盐酸戊乙奎醚对迷走神经兴奋性影响的研究

盐酸戊乙奎醚对迷走神经兴奋性影响的研究

迷走神经(vagus nerve)为混合性神经，是行程最长、分布范围最广的脑神经，含有四种纤维成分：①副交感纤维，②一般内脏感觉纤维，③一般躯体感觉纤维，④特殊内脏运动纤维。

人体在正常情况下，交感神经和副交感神经兴奋性处于平衡状态。迷走神经是混合性纤维，含有感觉、运动和副交感神经纤维，迷走神经支配呼吸、循环、消化系统的绝大部分器官。因此迷走神经兴奋性可引起循环、消化和呼吸功能的变化。

1 盐酸戊乙奎醚通过对迷走神经兴奋性影响在人体呼吸系统的表现

美国ASA于1980年~1997年收集麻醉相关投诉3 791例，呼吸损伤死亡：34%。伤害事件：89%呼吸系统引起。呼吸系统“伤害事件”是麻醉死亡和并发症的最主要因素[1]。研究表明盐酸戊乙奎醚通过以下几个方面防止呼吸系统伤害事件的发生。抑制呼吸道腺体的分泌：①有利于小儿及口腔手术患者手术的顺利进行;②减少围术期痰液刺激，减少迷走神经不良反射;③减少围术期吸痰、拨管操作刺激迷走神经可能产生的严重危险。缓解气道高反映状态、降低气道压。老年人、有呼吸系统疾病及危重患者，气道处于高反应状态，气道压力高，气道高反应性(AHR)的机制：①AHR与迷走神经张力增高有关。Nagase等发现M胆碱能通路在血小板活化因子(platelet activiating factor，PAF)相关的气道高反映中扮演着关键性的角色，而抗胆碱药能降低气道的高反应性[2]。②慢阻肺神经-受体失衡;M1、M3受体数目增加与功能亢进，M2受体数目减少与功能低下。解除肺血管痉挛，降低肺动脉压。改善微循环，减轻SIRS防止急性损伤。盐酸戊乙奎醚通过以上几个机制来防止呼吸系统伤害事件的发生，有文章总结在急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征时，肺微循环障碍的始动因素是体内大量乙酰胆碱释放，使肺微血管持续痉挛[3]。慢性阻塞性肺病(COPD)及哮喘时气道迷走神经张力增高，是由多种途径造成的。①COPD时气道存在着明显的炎性反应，炎性细胞可以释放多种炎性介质(如组胺、白三烯、PGD4、神经毒素等)，不断刺激传入神经末梢部位的受体，加强了胆碱能神经反射，使ACH释放增加。②M受体异常：气道胆碱能神经末梢突触前膜的M受体异常，而M受体的作用是对ACH释放起负反馈抑制[4]。③炎性介质能激活胆碱能神经节，使胆碱能神经节后纤维释放ACH增加。④NO(一氧化氮)水平下降，胆碱能神经反射加强可抑制NO的合成，加速其分解，使气道平滑肌内的NO含量下降，从而降低NO松驰气道作用。⑤COPD患者基础迷走神经张力特异性增加，导致ACH释放增多。

综上所述，多种因素均可导致COPD患者的迷走神经反射亢进，导致ACH分泌增加，从而引发气道平滑肌痉挛，气道粘液高分泌，最终导致气道通气受阻[5]。抗胆碱药能够阻断人体胆碱能(迷走)神经释放乙酰胆碱引起的支气管平滑肌痉挛和黏液分泌增多，被推荐作为中度以上COPD长期治疗的一线药物[6]。研究表明，盐酸戊乙奎醚对M2受体无明显作用，能较好的对抗胆碱能作用，解除微血管痉挛，减少腺体分泌。在COPD存在自主神经功能紊乱，M1、M3受体比例增高，M2比例降低，导致胆碱能神经功能亢进，支气管平滑肌痉挛，盐酸戊乙奎醚选择性抑制M1、M3受体，解除支气管平滑肌痉挛，降低气道阻力，增加呼吸流量，是COPD支气管扩张治疗的有效药物[7]。盐酸戊乙奎醚能显著降低内毒素性急性肺损伤(ALI)大鼠支气管肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子、细胞因子、白细胞介素IL-6和白细胞介素IL-l0水平。说明盐酸戊乙奎醚能抑制内毒素诱导ALI的肺部炎性反应。

2 盐酸戊乙奎醚通过对迷走神经兴奋性影响在人体循环系统的表现

盐酸戊乙奎醚对M1、M3受体具有高选择性，而对M2受体无明显作用或作用较弱，有效地避免了心率增快的发生，它通过作用于中枢M1受体和调控其他递质的释放并通过中枢反馈使心率双向调节在安全限度内，在充分扩容的基础上，盐酸戊乙奎醚可解除小血管痉挛，扩张血管，降低外周阻力及改善微循环

[8]。有文章表明迷走神经兴奋对心脏活动的作用为负性变时作用、负性变力作用、负性变传导作用，通过这三种负性作用，影响心脏的泵血功能造成血压下降[2]。研究表明拮抗体外循环再灌流期间的迷走神经活动是心肌保护的重要措施[9]。贾东兴总结盐酸戊乙奎醚对人体循环系统的作用是通过直接效应器作用、保留M2的负反馈作用平衡交感及副交感神经，增强循环系统的稳定性，保持循环的稳定是盐酸戊乙奎醚通过影响迷走神经的兴奋性来实现的，这也是关键所在。此外研究发现盐酸戊乙奎醚对休克治疗的作用，现已证明：各种休克时交感-肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺(CA)大量释放，血中CA含量比正常高几十倍，甚至上百倍。休克失代偿期，交感-肾上腺髓质系统更加兴奋，CA释放量进一步增大，加之缺血、缺氧酸中毒，使微血管对CA反应性下降。休克难治期，缺氧、酸中毒的加重，血管对CA的反应性显著下降，虽然去甲肾上腺素浓度越来越高，但血管收缩反应却越来越不明显[10]。抗胆碱药对微循环的独特影响：①能对抗许多细胞因子和体液因子对微循环的影响，从而解除血管痉挛，增加组织血供;②改善血液流变学状况，减少微循环血栓形成，疏通微循环;③防止内毒素造成的微循环渗漏现象，减少体液丢失;④保护细胞作用(提高细胞的耐毒素能力，减轻钙负荷过重，抑制脂质过氧化，调节免疫。)[11]。盐酸戊乙奎醚能选择性作用于M1、M3亚型，对于M2、M4亚型无明显作用或作用较弱。二者可解除小血管痉挛，降低循环外周阻力和心脏负荷，改善微循环和心脏功能，增加有效循环血量和组织灌注作用;能提高细胞对缺血、缺氧的耐受性，稳定溶酶体和线粒体等亚细胞膜结构，减少溶酶体酶的释放，抑制花生四烯酸代谢产物的产生和休克因子的形成，减少毛细血管壁的通透性[12]，对休克有治疗作用。

3 盐酸戊乙奎醚通过迷走神经兴奋性影响人体消化系统的表现

消化道中有较多的胆碱能受体，M1受体主要分布于胃黏膜，M3受体主要分布于平滑肌腺体，Gas 是研究最早、最多的胃肠激素。它主要由胃窦及小肠黏膜的G细胞分泌，另外人胰岛的D细胞也分泌。在中枢神经系统、延髓的迷走神经背核也含有Gas。胃泌素、胃动素对胃肠运动及功能起着重要作用，他们的分泌受迷走神经兴奋性的影响，全身麻醉状态下交感神经被抑制较明显，迷走神经兴奋性相对较高，胃泌素、胃动素血浆内的含量要发生变化，影响胃肠蠕动及功能，临床表现为恶心、呕吐等胃肠道症状，其中M1受体在胃酸分泌中起重要作用。盐酸戊乙奎醚阻断M1受体后，可明显的抑制胃酸分泌。同时，它还能解除胃和十二指肠的平滑肌痉挛，改善黏膜微循环，促进溃疡面的愈合，减轻由胃肠平滑肌痉挛导致的胃肠绞痛、胆绞痛、肾绞痛等[13]。陈淑杰等研究发现[14]，盐酸戊乙奎醚能抑制由氯贝胆碱引起的麻醉及清醒家兔小肠痉挛性收缩，这与质子泵抑制剂和组胺拮抗剂单纯的抑制胃酸分泌而不能改善微循环有明显的优越性。综上所述，盐酸戊乙奎醚通过对迷走神经兴奋性的影响，在许多病理情况下，对维持人体呼吸、消化、循环系统功能稳定方面都起到有益的作用。