ICH Q3D元素杂质指导原则
ICH Q D元素杂质指导原则
4. 元素分级
Table 4.1 元素分级汇总
分级
元素杂质
是否进行风险评价
Class 1
As、Pb、Cd、Hg
是
Class 2A Class 2B Class 3 Class 4
V、Mo、Se、Co
Ag、Au、Tl、Pd、Pt、Ir、 Os、Rh、Ru
5. 元素杂质的评价与控制
5.3 潜在元素杂质的鉴别
5.3.1 Class 1元素杂质 基于元素的内在毒性，进行安全性评价时应包含Class 1中 所有元素杂质。对该类杂质元素的任何可能的潜在来源应 进行评价，以明确其转移引入药品的可能性。
部分而刻意加入，否则无需进行安全性评价。对于吸入性 制剂和注射剂等，任何可引入该类元素的可能性均需进行 风险评价
4. 元素分级
Class 4
依据：已评价，但由于低毒性或者区域性法规尚未建立 PDE标准
元素： Al（铝）、B（硼）、Fe（铁）、Zn（锌）、K （钾）、Ca（钙）、Na（钠）、Mn（锰）、Mg（镁） 、W（钨）
2. 适用范围
2. 适用范围
适用
Q3D适用于新的成品药物制剂和采用已有质和多肽（从重组或非重组细胞培养表达系统产生）， 及其衍生物和组分产品（例如，共轭物等）包含在该指导原 则的范围。
此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的药物制剂也在这 一指导原则的范围内。
Table A.2.1. 元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）
元素
As Cd Hg Pb Co Mo Se V Ag Au Ir Os
级别
1 1 1 1 2A 2A 2A 2A 2B 2B 2B 2B
【全文】元素杂质指导原则-PPT
吸入性制剂 PDE, µg/day
1、0 1、4 1、4 1、4
69 340 2、9 13 25 6、0 22 64
3、 元素杂质的安全性评价
说明: 锇(Os)、铱(Rh)、钌(Ru)、铑(Ir)等杂质元素,因无充分的数 据进行安全性评价,无法建立任何一种给药途径的PDE标准 。但由于其性质与铂(Pt)极其相似,遂参考铂元素的PDE标 准。
Q3D中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而 得,公开数据主要来源包括:科学期刊、政府研究报告、适 用于药品的国际监管标准及指导原则、监管机构的研究评 估报告等。
通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药 途径的药物制剂日允许暴露量( Permitted Daily Exposure,PDE)标准并给予指导。
Rh(铑)、Ag(银)、Ru(钌) 说明:只有当这些元素刻意添加到原料生产过程时才需要评
价其潜在来源
4、 元素分级
Class 3
依据:口服毒性低,其他给药途径需考察 元素: Sb(锑)、Ba(钡)、Li(锂)、Cr(铬)、Cu(铜)、Sn(锡)、
Ni(镍) 说明:关于口服给药的制剂,除非该类元素作为原料的一部分
4、 元素分级
Class 2A
依据:具有较高的自然丰度 元素: V(钒)、Mo(钼)、Se(硒)、Co(钴) 说明:由于这些元素具有较高的自然丰度,需要对所有潜在来
源和给药途径进行评价
4、 元素分级
Class 2B
依据:刻意添加 元素:Au(金)、Tl(铊)、Pd(钯)、Pt(铂)、Ir(铱)、Os(锇)、
Table A、2、1、 元素杂质PDE标准(每日允许暴露量)
【中文版】Q3D(R2)元素杂质指导原则
人用药品注册技术要求国际协调会ICH协调指导原则元素杂质指导原则Q3D(R2)最终版2022年4月26日通过根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组提出，并提交给监管机构征求过意见。
在ICH进程第4阶段，最终草案推荐给ICH监管机构采用。
Q3D (R2)文件历史法律声明：本文件受到版权保护，除了ICH标志以外，可以持公共许可证使用、翻印、合并至其他著作中、改编、调整、翻译或传播，前提是文件中的ICH 版权在任何时候均被承认。
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因此，对于版权归属第三方的文件，必须征得版权所有人的翻印许可。
ICH协调指导原则元素杂质指导原则Q3D(R2)ICH协调指导原则目录1. 前言 (1)2. 范围 (1)3. 潜在元素杂质的安全性评估 (2)3.1 口服、注射和吸入给药途径的元素杂质的安全性评估原则 (2)3.2 其他给药途径 (3)3.3 元素杂质水平高于既定PDE值的论证 (3)3.4 注射剂 (4)4. 元素分类 (4)5. 元素杂质的风险评估和控制 (6)5.1 总则 (6)5.2 元素杂质的潜在来源 (6)5.3 潜在元素杂质的识别 (7)5.4 风险评估建议考虑的元素 (9)5.5 评估 (9)5.6 风险评估过程总结 (10)5.7 生物制品的特殊考虑 (11)6. 元素杂质的控制 (11)7. PDE值与浓度限度的相互转换 (12)8. 形态和其他考虑 (14)9. 分析方法 (14)10. 生命周期管理 (14)词汇表 (16)参考文献 (21)附录1：建立暴露限度的方法 (22)附录2：元素杂质的既定PDE值 (26)附录3：各元素的安全性评估 (28)附录4：举例 (84)附录5：皮肤和透皮给药途径的元素杂质的限度 (91)元素杂质指导原则Q3D（R2）1. 前言药品中的元素杂质有多种来源；它们可能是在合成中有意添加的催化剂的残留，也可能是实际存在的杂质（如：与生产设备或包装系统相互作用产生的杂质或药品各个组分中存在的杂质）。
ICH指导原则-Q3D_Final_Business_Plan-中文版
最终商业计划Q3D：杂质：元素杂质指南2009年7月17日指导委员会于2009年10月29日批准问题及耗费目前并没有统一的指南对药物制剂及辅料中的金属杂质作出合理的控制。
ICH Q3D指南将杂质分类为有机杂质、无机杂质及残留溶剂。
然而ICH指南中只对有机杂质及残留溶剂作了恰当限定，对无机杂质未作限定。
在ICH Q3C中仅有以下关于无机杂质的信息描述：“通常采用药典或其他恰当的方法对无机杂质进行常规检测及定量。
在药物研发过程中应对残留在新原料药中的催化剂进行评估。
应对新原料药质量标准中关于无机杂质的引入或去除进行必要的讨论。
可接受标准应基于药典标准中已知的安全性数据制定得出。
”从以下的限度指南中有明显的问题存在：“1. 现行药典中对于无机杂质的控制方法包括：重金属检验、炽灼残渣/硫酸盐灰分法及其他湿化学检验。
这些检验方法在某些情况下适用于无机杂质的检验，但是也存在一些缺陷，如不属于特征性检验、对现代化合成工艺过程中可能引入的低水平的残留金属催化剂及试剂难以检测到等。
在目前不具备基于风险因素的金属控制方法的情况下，其中，重金属检验往往被用于对潜在金属杂质的初筛。
2. 药典标准是参照旧版制定，而不必基于恰当的安全性数据。
采用药典常用方法，尤其是重金属检验，可检测出金属的数量并加以限制，但并未从最大毒性角度来对其中大部分金属进行考虑。
”目前，药典标准对无机杂质的控制仍存在其他的问题。
药典中对无机杂质的分析方法及标准见于通则或在辅料、原料药及药物制剂的特定章节中。
通则及辅料章节目前在PDG（药典讨论组）的讨论范畴内，但不包括原料药及药物制剂章节。
无机杂质中的某些章节在PDG 范畴内，不包括其他章节。
即使对于PDG中所考虑的通则，不同药典中的基本方法也并不是完全一致的，而使得统一的协调指南难以制定出来。
总的来说，与通常的分析方法及药物制剂、辅料中金属杂质的限度控制标准不一致，未对与病人安全最为相关的金属进行充分控制。
ICH Q3D：元素杂质指导原则
ICH Q3D 元素杂质指导原则国家药品监督管理局药品审评中心2020年11月28日1Q3DQ3D （R1）（有效版本）Q3D （R2）（征求意见稿）2014.11•2016.06 新上市 •2017.12 已上市欧美日等国家和地区新药和仿制药上市申请以及已上市药品均已实施Q3D•纠正Cd 吸入途径PDE 2μg/ml→3μg/ml•增加皮肤途径PDE•修订Au 各论•修订Ag 各论•纠正Ni 吸入途径PDE2019.03 2020.09•计划2021.07 Step 4来源：ICH 网站2017.6 中国加入ICH2020.1 NMPA发布适用11个ICH指导原则的公告（2020年第7号）2来源：NMPA网站1来源：ICH Q3D （R1）3. 安全性评估1. 引言2. 范围 4. 元素分类5. 风险评估和风险控制6. 元素杂质的控制7. PDE 值与浓度限度转换 8. 形态和其他考虑 9. 分析方法10.生命周期管理药品中元素杂质有多种来源三部分内容•评估元素杂质毒性数据•每种元素每日允许暴露量（PDE ）•运用基于风险的方法控制41. 引言来源：ICH Q3D （R1）元素杂质需要被控制在可接受限度范围内✓安全角度：没有超过PDE ，不必收紧限度✓质量角度：•影响药品其他质量属性，控制更低水平 •较高PDE 值元素，考虑其他限度采用ICH Q9风险管理原则来评估和控制药品中元素杂质思考题？适用范围•新药（New finished drug products）•仿制药（New drug products containing existing drug substance）•纯化蛋白和多肽及其衍生物、偶联物•化学合成多肽、寡核苷酸、寡糖不适用范围•植物药、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、过敏原提取物、细胞、全血、血细胞成份或血液衍生物•非体循环透析液（dialysatesolutions not intended forsystemic circulation）•药品中起治疗作用的元素（elements that are intentionally includedin the drug products fortherapeutic benefit）•基因、细胞和组织等先进治疗药品•临床研究阶段的药品52. 范围过渡期•颁布36个月内已上市药品暂不实施（Application of Q3D to existingproducts is not expected prior to 36months after publication of theguideline by ICH）来源：ICH Q3D（R1）6来源：ICH Q3D （R1）Modifying factors 剂量/用量 安全性评估风险评估和控制策略实测值或预测值公认安全性数据PDE可接受限度控制措施新元素新给药途径Modifying Factor: An individual factor determined by professional judgment of a toxicologist and applied to bioassay data to relate that data to human safety.(ICH Q3C) 校正因子由毒理学家确定，建立试验数据与安全性的关系Permitted Daily Exposure （PDE ）: The maximum acceptable intake of elemental impurity in pharmaceutical products per day 每日允许暴露量Permitted Concentrations ：可接受限度药品中元素可能氧化态人体暴露和安全性数据最相关动物研究相关给药途径5相关终点安全性数据的选择•公认安全性数据：如科学杂志、政府研究报告、国际标准、地区性研究报告等•选择顺序•可以选用来自食物、水、空气和职业暴露的数据•一般用最长时间动物研究建立PDE；若短期动物研究最相关，也可以采用•在吸入给药研究中优选可溶性盐的数据，而不是颗粒的数据；根据局部（呼吸系统）或全身毒性数据，建立吸入PDE•统一用24h+7day暴露量来计算PDE7来源：ICH Q3D（R1）有充分的安全性数据8来源：ICH Q3D （R1）• 毒理学参数：NOEL 、NOAEL 、LOEL 、LOAEL• 50kg• 不同物种系数人1、犬2、兔2.5、猴3、大鼠5、小鼠12、其他动物10• 个体差异系数10• 短期毒性研究系数持续一半生命周期及涵盖全部器官形成1持续时间较短10• 严重毒性系数与母体相关胎儿毒性1，无关胎儿毒性5 与母体相关致畸作用5，无关致畸作用10• 毒理学参数系数缺乏充分的安全性数据•根据口服生物利用度选择校正因子•用口服PDE 和校正因子推算注射/吸入途径PDE•缺乏口服生物利用度数据，校正因子以100计9来源：ICH Q3D （R1）口服生物利用度校正因子 ＜1% 100 1%~50% 10 50%~90%2≥90% 13. 安全性评估其他给药途径✓启动点：口服、注射、吸入PDE✓评估是否产生局部作用•产生局部作用：校正•不产生局部作用：不校正•注意选择与拟定给药途径相关的毒性终点✓对拟定给药途径的生物利用度进行评估并比较Class 1•As、Cd、Hg、Pb4. 元素分类Class 2✓Class 2A•Co、Ni、V✓Class 2B•Ag、Au、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Se、Tl Class 3•Ba、Cr、Cu、Li、Mo、Sb、Sn其他元素•Fe、B、W、Zn、K、Ca、Na、Zr、Mn、Mg •Al•W风险评估三步骤识别药品中已知和潜在元素杂质来源确定药品中元素杂质实测值或预测值，并与PDE比较总结和记录风险评估。
ICH-Q3D元素杂质指导原则
精选2021版课件
20
3. 元素杂质的安全性评价
3.4 注射用药品 注射用药物的PDE的应用不需要考虑药物体积。
精选2021版课件
21
4. 元素分级
精选2021版课件
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4. 元素分级
为使在安全性评价过程中更容易做出准确的判断，将Q3D 中涉及的元素进行了分类。
元素分级表
Class 1
2A
精选2021版课件
25
4. 元素分级
Class 2A
依据：具有较高的自然丰度 元素： V（钒）、Mo（钼）、Se（硒）、Co（钴） 说明：由于这些元素具有较高的自然丰度，需要对所有潜
在来源和给药途径进行评价
精选2021版课件
26
4. 元素分级
Class 2B
依据：刻意添加 元素：Au（金）、Tl（铊）、Pd（钯）、Pt（铂）、Ir（
部分而刻意加入，否则无需进行安全性评价。对于吸入性 制剂和注射剂等，任何可引入该类元素的可能性均需进行 风险评价
精选2021版课件
28
4. 元素分级
Class 4
依据：已评价，但由于低毒性或者区域性法规尚未建立 PDE标准
元素： Al（铝）、B（硼）、Fe（铁）、Zn（锌）、K （钾）、Ca（钙）、Na（钠）、Mn（锰）、Mg（镁） 、W（钨）
ICH Q3A指导原则将杂质分为有机杂质、无机杂质和残留 溶剂。
Q3A和Q3B主要针对有机杂质 Q3C主要针对残留溶剂。 Q3D对无机杂质中的金属提出分类要求。 经过专家工作组的若干次讨论，将题目“Q3D： Guideline for Metal Impurities”修订为“Q3D：Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指导原则的初稿。 截止2013年7月，现行版本为Step 2b。
《ICH Q3D(R1)：元素杂质指导原则》中文翻译公开征求意见稿
人用药品注册技术要求国际协调会ICH协调指导原则元素杂质指导原则Q3D(R1)最终版2019年3月22日通过1根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组提出，并提交给监管机构征求过意见。
在ICH进程第4阶段，最终草案推荐给ICH监管机构采用。
1Q3D (R1)文件历史代码历史日期Q3D(R1) ICH大会监管成员在第4阶段批准修订镉吸入途径PDE 2019年3月22日Q3D(R1) ICH大会成员在第2阶段批准修订镉吸入途径PDE并公开2018年5月18日征求意见Q3D 勘误：变更硒安全性评估项下的调整因子（由10变更为2，与第3.1节保持一致）；删除或修订两篇参考文献，与钡（删2014年12月16日除参考文献）和钒（修订参考文献）安全性评估项下保持一致。
Q3D 指导委员会在第4阶段批准并推荐ICH监管机构采用。
2014年11月12日Q3D 添加行号以方便利益相关方提供意见。
2013年9月30日Q3D 微小更正包括：删除附录5（第i和第13页）；删除多余的文字（第4页）；选项2变更为选项2a（第10页）；在毒性安全限度项下插入被省略的文字（第35页）；删除2013年7月26日重复多余的文字（第41页）；将正文中的“metals” 和表A.4.7 标题中的“metal”分别替换为“elementals”和“elements”（第73页）；删除表A.4.10的表头（第75页）。
Q3D 勘误：2013年6月14日•表4.1 钨和铝分别从2B类和3类元素杂质列表中删除。
•表A.2.1镍的分类由2类变为3类。
Q3D 指导委员会在第2b阶段批准并公开征求意见。
2013年6月6日Q3D 指导委员会在第2a阶段批准。
2013年6月6日1法律声明：本文件受到版权保护，除了ICH标志以外，可以持公共许可证使用、翻印、合并至其他著作中、改编、调整、翻译或传播，前提是文件中的ICH 版权在任何时候均被承认。
如果对文件进行改编、调整或翻译，必须采取合理措施来明确标明、区分或确认所作的变更或所依据的原始文件。
ICH-Q3D元素杂质指导原则知识讲解
2. 适用范围
不适用
Q3D不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、 DNA产品、致敏物、细胞、全血、血细胞成分、动物或植物 来源的粗产品、非体循环的透析液或含有以治疗为目的元素 的药品。
此外，也不适用于临床研究期间的药物制剂。
3. 元素杂质的安全性评价
3. 元素杂质的安全性评价
3.1 口服、肠外及吸入性给药途径制剂的杂质元素安全性 评价原则
Q3D中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而 得，公开数据主要来源包括：科学期刊、政府研究报告、 适用于药品的国际监管标准及指导原则、监管机构的研究 评估报告等。
通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药 途径的药物制剂日允许暴露量（ Permitted Daily Exposure，PDE）标准并给予指导。
2. 适用范围
2. 适用范围
适用
Q3D适用于新的成品药物制剂和采用已有原料药的新药制 剂。
主要包括： 蛋白质和多肽（从重组或非重组细胞培养表达系统产生）， 及其衍生物和组分产品（例如，共轭物等）包含在该指导原 则的范围。
此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的药物制剂也在这 一指导原则的范围内。
10 10 10 10 8.0 1300 1100 130 390 60 600 640
吸入性制剂 PDE, µg/day
1.0 1.4 1.4 1.4 69 340 2.9 13 25 6.0 22 64
3. 元素杂质的安全性评价
说明： 锇（Os）、铱（Rh）、钌（Ru）、铑（Ir）等杂质元素 ，因无充分的数据进行安全性评价，无法建立任何一种给 药途径的PDE标准。但由于其性质与铂（Pt）极其相似， 遂参考铂元素的PDE标准。
ICH指导原则-Q3D_Final_Concept_Paper-中文版
最终概念性指南Q3D：元素杂质指导原则2009年7月17日发布指导委员会于2009年10月29日采纳批准。
文件类别本指南建议建立一个适用于ICH地区的三方指导原则，以对药物制剂及辅料中的金属元素杂质作出定性及定量的限制。
已知问题现存ICH指南将杂质界定为有机杂质、无机杂质和残留溶剂。
Q3A及Q3B指南对有机杂质的界定作出了有效规定。
随后增加的Q3C对残留溶剂作出了界定。
目前所建议制定的Q3D指南将对此前在ICH 指南中属于无机杂质的金属杂质作出类似的界定。
制定对于金属杂质包括特殊金属杂质的控制的统一界定，将有助于避免工业化生产的不确定性及重复工作，以保证符合产品质量要求。
该标准在ICH地区可能有所差异。
一些法规机构关于金属催化剂及试剂的特殊限定的指南是由EMA提供，但是美国或日本却未提出类似的公共性指南。
一项ICH指南的提出需要各地区法规机构的付出与投入，并将有利于监管部门、药企及公众健康。
对于金属杂质的指南将着重供应链和风险评估，正如Q3C所要求的。
这样一个方法将会是公开透明的，也是药典的基本要求，这需要法规部门的大力支持与投入。
与现有的Q3C 指南一样，新的Q3D指南将侧重于对特殊金属杂质恰当的限定值，而不需要提供所使用的详细的分析方法。
为了支撑Q3D指南，应由药典规定统一的测定特殊金属杂质含量水平的分析方法。
特殊申请中，允许使用任何经过验证的方法。
鼓励其他有兴趣的组织参与到对金属杂质限度的研究讨论中，而不仅仅是由法规部门或药典对其作出规定。
最终，将基于安全性研究数据对金属杂质的限度制定出一个特定指南，该指南将同时满足测试的要求与法规文件要求。
待解决问题从公众健康角度出发，有必要确立控制有关金属杂质的安全性方法。
对于那些具明确毒性的金属杂质的控制尤其重要。
这些金属杂质可能来源于药物制剂、辅料、或药品的生产过程中，也可能来自催化剂、试剂、配体、重金属或其他残留的金属（如Pb、Hg、As、Cd）。
ICH QD元素杂质指导原则讲课文档
3. 元素杂质的安全性评价
3.2 其他给药途径
Q3D中元素杂质PDE标准只针对口服、注射及吸入性给药途径的 药物制剂。而对于除此之外的其他给药途径的药物制剂，很难
获得较为充分的研究数据来建立相应的PDE标准。因此，应恰 当理解Q3D中的PDE概念，以对其他给药途径的药物制剂进行 正确的评价，建立适 元素杂质的安全性评价
3.1 口服、肠外及吸入性给药途径制剂的杂质元素安全性评价原则
Q3D中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而得，公开 数据主要来源包括：科学期刊、政府研究报告、适用于药品的国际 监管标准及指导原则、监管机构的研究评估报告等。
通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药途径的药物
估时，则采用缺省因子以口服给药PDE标准为基础建立以上两种 给药途径的PDE标准 8. 吸入性药物制剂中，可溶性盐较悬浮微粒更适合评价杂质元素的毒
性。因此，吸入制剂采用可溶性盐对吸入性制剂及其衍生制剂进行
PDE标准研究
第13页，共82页。
元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）
元素
As Cd Hg Pb Co Mo Se V Ag Au Ir Os
加入，否则无需进行安全性评价。对于吸入性制剂和注射剂等，任 何可引入该类元素的可能性均需进行风险评价
第27页，共82页。
4. 元素分级
Class 4 依据：已评价，但由于低毒性或者区域性法规尚未建立PDE标准
元素： Al（铝）、B（硼）、Fe（铁）、Zn（锌）、K（钾） 、Ca（钙）、Na（钠）、Mn（锰）、Mg（镁）、W（钨）
第5页，共82页。
1. 背景介绍
Q3D限制元素杂质的处理过程主要包括：鉴别、分析、评价及 控制。
Q3D给定的安全数据会适当更新。当新的安全数据一经确认， 杂质允许日暴露量（PDE）有可能会变化。本指导原则会随 着新的安全数据的使用而更新，包括不同的元素杂质、或不 同的给药途径等。
ICH QD元素杂质指导原则(共82张PPT)
3. 元素杂质的安全性评价
6. 以长期动物研究数据为依据建立PDE。在某种情况下，短期动物 研究数据可用于个体元素杂质PDE标准建立最直接评价手段 7. 注射或吸入性给药数据缺失或/和数据可用，但不足以进行安全 评估时，则采用缺省因子以口服给药PDE标准为基础建立以上两 种给药途径的PDE标准 8. 吸入性药物制剂中，可溶性盐较悬浮微粒更适合评价杂质元 素的毒性。因此，吸入制剂采用可溶性盐对吸入性制剂及其衍 生制剂进行PDE标准研究
：
鉴别已知的元素杂质，并找出其引入药品的潜在源头。
：
确定特定元素杂质存在药物中的可能性。
：
以PDE标准比较实际测得值与预测值差距。
：
建立并实施控制手段限定药品中的元素杂质。
5. 元素杂质的评价与控制
考虑药物的生产过程，元素杂质的主要来源可分为以下几大类：
⑴ 残余元素杂质。主要来源于刻意加入参与生产反应或在原料药、试
4. 元素分级
：具有较高的自然丰度
： V（钒）、Mo（钼）、Se（硒）、Co（钴）
：由于这些元素具有较高的自然丰度，需要对所有潜在来源和给
药途径进行评价
4. 元素分级
：刻意添加
：Au（金）、Tl（铊）、Pd（钯）、Pt（铂）、Ir（铱）、
Os（锇）、Rh（铑）、Ag（银）、Ru（钌）
：只有当这些元素刻意添加到原料生产过程时才需要评价其潜
µg/day 元素杂质的评价与控制 最大允许浓度 (µg/g) 目标元素杂质最大允许浓度×药品实际最大每日摄入量（） ② 制药用水引入元素杂质的风险，可通过严格遵守药典（如：EP、JP及USP）对制药用水的质量要求来降低。
2. 适用范围
Q3D适用于 成品
和采用已有原料药的
ICH Q3D元素杂质指导原则
Class 2
该类杂质毒性的大小与药物制剂的给药途径有关。 该分类中某些元素，很少以杂质的形式出现在药品辅料中， 因此，除非该类元素是药品生产过程中刻意添加的，否则在 药品中不会出现该类杂质，也不会产生重大危险。 将该类元素进一步分级为Class 2A和Class 2B，以确定何时 有必要进行风险评价？何时该类杂质的作用可忽略不计？
3.1 口服、肠外及吸入性给药途径制剂的杂质元素安全性 评价原则
Q3D中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而 得，公开数据主要来源包括：科学期刊、政府研究报告、 适用于药品的国际监管标准及指导原则、监管机构的研究 评估报告等。 通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药 途径的药物制剂日允许暴露量（ Permitted Daily Exposure，PDE）标准并给予指导。 元素杂质PDE标准的建立方法见Appendix 1。
ICH Q3D：元素杂质指导原则
Guideline for Elemental Impurities
1
背景介绍 2 3 适用范围 元素杂质的安全性评价
内 容
4
5
元素分级
元素杂质的评价与控制
1. 背景介绍
1. 背景介绍
ICH指导委员会于2009年10月批准了Q3D：金属杂质课题。 这一新指导原则建议对于药品中的金属杂质进行定性和定量 限制提供全球性的政策。 ICH Q3A指导原则将杂质分为有机杂质、无机杂质和残留 溶剂。 Q3A和Q3B主要针对有机杂质 Q3C主要针对残留溶剂。 Q3D对无机杂质中的金属提出分类要求。 经过专家工作组的若干次讨论，将题目“Q3D： Guideline for Metal Impurities”修订为“Q3D：Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指导原则的初稿。 截止2013年7月，现行版本为Step 2b。
元素杂质指导原则
通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药 途径的药物制剂日允许暴露量（ Permitted Daily Exposure，PDE）标准并给予指导。
注射剂 PDE µg/day
15 6.0 4.0 5.0 5.0 180 85 12 35 130 10 10
吸入性制剂 PDE, µg/day
1.9 3.4 1.2 5.0 2.9 7.6 140 1.2 6.9 1.3 1.4 1.4
Table A.2.1.元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）（续）
ICH Q3A指导原则将杂质分为有机杂质、无机杂质和残留 溶剂。
Q3A和Q3B主要针对有机杂质 Q3C主要针对残留溶剂。 Q3D对无机杂质中的金属提出分类要求。 经过专家工作组的若干次讨论，将题目“Q3D： Guideline for Metal Impurities”修订为“Q3D：Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指导原则的初稿。 截止2013年7月，现行版本为Step 2b。
1. 背景介绍
药品中的元素杂质可能有多个来源：可以在合成中有意 添加，或可能作为污染物存在（例如，通过与生产设备的相 互作用பைடு நூலகம்或通过药品的组分存在），因此可在药品中被检测 到。由于元素杂质不能给病人提供任何治疗益处，所以药品 中元素杂质含量应该被控制在可接受的限度。
1. 背景介绍
Q3D主要由三部分构成： 潜在元素杂质的毒性评估，毒性元素允许日暴露量（PDE）
3. 元素杂质的安全性评价
ICHQ3D元素杂质指导原则
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3. 元素杂质的安全性评价
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
6. 以长期动物研究数据为依据建立PDE。在某种情况下， 短期动物研究数据可用于个体元素杂质PDE标准建立最直 接评价手段
7. 注射或吸入性给药数据缺失或/和数据可用，但不足以进 行安全评估时，则采用缺省因子以口服给药PDE标准为基 础建立以上两种给药途径的PDE标准
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2. 适用范围
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2. 适用范围
适用
Q3D适用于新的成品药物制剂和采用已有原料药的新药制剂 。
主要包括：
蛋白质和多肽（从重组或非重组细胞培养表达系统产生）， 及其衍生物和组分产品（例如，共轭物等）包含在该指导原 则的范围。
此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的药物制剂也在这 一指导原则的范围内。
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2. 适用范围
不适用
Q3D不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、 DNA产品、致敏物、细胞、全血、血细胞成分、动物或植物 来源的粗产品、非体循环的透析液或含有以治疗为目的元素 的药品。
此外，也不适用于临床研究期间的药物制剂。
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3. 元素杂质的安全性评价
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3. 元素杂质的安全性评价
的建立，及控制药品中元素杂质水平手段的发展。
该指导原则并非通过申请者对药品的处理能力使药品中杂 质达到或低于PDE水平的一种限制。而是通过建立PDE来保 障患者，包括儿童的公众健康。
在某些情况下，较低水平杂质的存在是必要的，尤其低于 毒性阈值时的杂质水平会对药物的性质产生重要影响（如杂质 的存在有可能对药物成分产生催化降解作用）。
ICH Q3D：元素杂质指导原则
ICH Q3元素杂质指导原则
Q3A和Q3B主要针对有机杂质 Q3C主要针对残留溶剂。 Q3D对无机杂质中的金属提出分类要求。 经过专家工作组的若干次讨论，将题目“Q3D： Guideline for Metal Impurities”修订为“Q3D：Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指导原则的初稿。 截止2013年7月，现行版本为Step 2b。
Table A.2.1. 元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）
元素
As Cd Hg Pb Co Mo Se V Ag Au Ir Os
级别
1 1 1 1 2A 2A 2A 2A 2B 2B 2B 2B
口服制剂 PDE µg/day
15 5.0 40 5.0 50 180 170 120 170 130 1000 1000
元素杂质PDE标准的建立方法见Appendix 1。
3. 元素杂质的安全性评价
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
1. 氧化状态的元素可能出现在药物制剂中 2. 有参考价值的人体暴露量及其安全性数据 3. 直接相关的动物试验研究 4. 给药途径 5. 相关端点和名称的选择（如：国际癌症研究机构分类、 动物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）
5. 元素杂质的评价与控制
5.2 元素杂质的潜在来源
考虑药物的生产过程，元素杂质的主要来源可分为以下几 大类： ⑴ 残余元素杂质。主要来源于刻意加入参与生产反应或在 原料药、试剂、起始原料或辅料生产处理过程中引入的元 素残留（如：金属催化剂）。 ⑵ 原料药、试剂、起始原料或辅料中已知的或可能存在的 元素杂质。 ⑶ 通过生产设备引入的已知的或可能存在的元素杂质 ⑷ 通过药物容器密封系统引入的元素杂质
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2. 适用范围
不适用
Q3D不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、 DNA产品、致敏物、细胞、全血、血细胞成分、动物或植物 来源的粗产品、非体循环的透析液或含有以治疗为目的元素 的药品。
此外，也不适用于临床研究期间的药物制剂。
3. 元素杂质的安全性评价
3. 元素杂质的安全性评价
1. 背景介绍
药品中的元素杂质可能有多个来源：可以在合成中有意 添加，或可能作为污染物存在（例如，通过与生产设备的相 互作用，或通过药品的组分存在），因此可在药品中被检测 到。由于元素杂质不能给病人提供任何治疗益处，所以药品 中元素杂质含量应该被控制在可接受的限度。
1. 背景介绍
Q3D主要由三部分构成： 潜在元素杂质的毒性评估，毒性元素价
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
6. 以长期动物研究数据为依据建立PDE。在某种情况下， 短期动物研究数据可用于个体元素杂质PDE标准建立最直 接评价手段 7. 注射或吸入性给药数据缺失或/和数据可用，但不足以 进行安全评估时，则采用缺省因子以口服给药PDE标准为 基础建立以上两种给药途径的PDE标准 8. 吸入性药物制剂中，可溶性盐较悬浮微粒更适合评价杂 质元素的毒性。因此，吸入制剂采用可溶性盐对吸入性制 剂及其衍生制剂进行PDE标准研究
注射剂 PDE µg/day
15 6.0 4.0 5.0 5.0 180 85 12 35 130 10 10
吸入性制剂 PDE, µg/day
1.9 3.4 1.2 5.0 2.9 7.6 140 1.2 6.9 1.3 1.4 1.4
Table A.2.1.元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）（续）
2. 适用范围
2. 适用范围
适用
Q3D适用于新的成品药物制剂和采用已有原料药的新药制 剂。
主要包括： 蛋白质和多肽（从重组或非重组细胞培养表达系统产生）， 及其衍生物和组分产品（例如，共轭物等）包含在该指导原 则的范围。
此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的药物制剂也在这 一指导原则的范围内。
ICH Q3A指导原则将杂质分为有机杂质、无机杂质和残留 溶剂。
Q3A和Q3B主要针对有机杂质 Q3C主要针对残留溶剂。 Q3D对无机杂质中的金属提出分类要求。 经过专家工作组的若干次讨论，将题目“Q3D： Guideline for Metal Impurities”修订为“Q3D：Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指导原则的初稿。 截止2013年7月，现行版本为Step 2b。
元素杂质PDE标准的建立方法见Appendix 1。
3. 元素杂质的安全性评价
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
1. 氧化状态的元素可能出现在药物制剂中 2. 有参考价值的人体暴露量及其安全性数据 3. 直接相关的动物试验研究 4. 给药途径 5. 相关端点和名称的选择（如：国际癌症研究机构分类、 动物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）
ICH Q3D：元素杂质指导原则
Guideline for Elemental Impurities
1 背景介绍
2 适用范围
内
容
3 元素杂质的安全性评价
4 元素分级
5 元素杂质的评价与控制
1. 背景介绍
1. 背景介绍
ICH指导委员会于2009年10月批准了Q3D：金属杂质课题。 这一新指导原则建议对于药品中的金属杂质进行定性和定量 限制提供全球性的政策。
Table A.2.1. 元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）
元素
As Cd Hg Pb Co Mo Se V Ag Au Ir Os
级别
1 1 1 1 2A 2A 2A 2A 2B 2B 2B 2B
口服制剂 PDE µg/day
15 5.0 40 5.0 50 180 170 120 170 130 1000 1000
的建立，及控制药品中元素杂质水平手段的发展。
该指导原则并非通过申请者对药品的处理能力使药品中杂 质达到或低于PDE水平的一种限制。而是通过建立PDE来保 障患者，包括儿童的公众健康。
在某些情况下，较低水平杂质的存在是必要的，尤其低于 毒性阈值时的杂质水平会对药物的性质产生重要影响（如杂 质的存在有可能对药物成分产生催化降解作用）。
10 10 10 10 8.0 1300 1100 130 390 60 600 640
吸入性制剂 PDE, µg/day
1.0 1.4 1.4 1.4 69 340 2.9 13 25 6.0 22 64
3. 元素杂质的安全性评价
说明： 锇（Os）、铱（Rh）、钌（Ru）、铑（Ir）等杂质元素 ，因无充分的数据进行安全性评价，无法建立任何一种给 药途径的PDE标准。但由于其性质与铂（Pt）极其相似， 遂参考铂元素的PDE标准。
1. 背景介绍
Q3D限制元素杂质的处理过程主要包括：鉴别、分析、评 价及控制。
Q3D给定的安全数据会适当更新。当新的安全数据一经确 认，杂质允许日暴露量（PDE）有可能会变化。本指导原 则会随着新的安全数据的使用而更新，包括不同的元素杂 质、或不同的给药途径等。
来自各方的安全数据均将考虑在内，作为Q3D安全性数据 的参考
元素
Pd Pt Rh Ru Tl Ba Cr Cu Li Ni Sb Sn
级别
2B 2B 2B 2B 2B 3 3 3 3 3 3 3
口服制剂 PDE µg/day
100 1000 1000 1000 8.0 13000 11000 1300 780 600 1200 6400
注射剂 PDE, µg/day
3.1 口服、肠外及吸入性给药途径制剂的杂质元素安全性 评价原则
Q3D中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而 得，公开数据主要来源包括：科学期刊、政府研究报告、 适用于药品的国际监管标准及指导原则、监管机构的研究 评估报告等。
通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药 途径的药物制剂日允许暴露量（ Permitted Daily Exposure，PDE）标准并给予指导。