巨噬细胞极化与肿瘤
肿瘤相关成纤维细胞 巨噬细胞极化
肿瘤相关成纤维细胞巨噬细胞极化随着医学研究的不断深入，人们对肿瘤的认识也越来越深刻。
作为一种复杂的疾病，肿瘤的发生和发展涉及到许多细胞和因素的相互作用。
其中，成纤维细胞和巨噬细胞的极化现象备受关注，因为它们在肿瘤微环境中扮演着重要的角色。
本文将探讨肿瘤相关成纤维细胞和巨噬细胞极化的相关机制和意义。
一、成纤维细胞1. 肿瘤相关成纤维细胞的概念成纤维细胞是一种具有分泌纤维蛋白、胶原蛋白和其他细胞外基质分子能力的细胞，广泛存在于各种组织中。
在肿瘤的微环境中，成纤维细胞不仅可以促进肿瘤细胞的增殖和侵袭，还能够调节免疫应答和药物抵抗。
2. 肿瘤相关成纤维细胞的来源和识别肿瘤相关成纤维细胞通常来自于局部组织中的活化或转化的成纤维细胞、间质细胞和骨髓间充质干细胞。
它们被识别为CD90、α平滑肌肌动蛋白和胶原蛋白I等标志物阳性细胞，和具有趋化性和趋化因子的等特殊功能。
3. 肿瘤相关成纤维细胞的功能和机制肿瘤相关成纤维细胞通过分泌细胞因子、细胞外基质分子和表观遗传学调控等多种途径影响肿瘤细胞和肿瘤免疫应答。
它们在肿瘤的发生、发展和治疗过程中起到了重要的调节作用。
二、巨噬细胞1. 肿瘤相关巨噬细胞的概念巨噬细胞是一种重要的免疫细胞，在肿瘤微环境中扮演着重要的双重作用。
与成纤维细胞相比，巨噬细胞的极化现象对肿瘤的病理生理过程有着更加显著的影响。
2. 肿瘤相关巨噬细胞的来源和识别肿瘤相关巨噬细胞可以来自于局部组织中的巨噬细胞前体细胞、外周血单核细胞、骨髓细胞和肿瘤细胞本身。
它们通常被识别为CD68、CD163和CD206等标志物阳性细胞，以及具有吞噬、分泌和抗原呈递等特殊功能。
3. 肿瘤相关巨噬细胞的功能和机制肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中可以通过不同的极化状态（M1型和M2型）对肿瘤细胞、肿瘤微环境和免疫应答产生显著的影响。
它们参与了肿瘤的发生、发展和治疗，并成为了肿瘤免疫治疗的重要靶点。
三、成纤维细胞和巨噬细胞的相互作用1. 成纤维细胞和巨噬细胞在肿瘤微环境中的相互作用肿瘤相关成纤维细胞和巨噬细胞之间存在着复杂的相互作用。
【正式版】肿瘤与巨噬细胞的关系PPT
创伤愈合、血管生成
TAM与肿瘤免疫抑制有关
基质金属蛋白酶、纤溶酶、
uPA尿激酶及其受体等的表达，破坏基底膜， TAM与肿瘤侵袭、转移有关
分泌细胞因子 IL-1，IL-6，
IL-10、IL-IR拮抗剂
降解细胞外基质，从而促进肿瘤细胞向周围正 分泌细胞因子 IL-1，IL-6，
IL-10、IL-IR拮抗剂
IL-10、IL-IR拮抗剂
肿瘤抑制作用
高
低
TAM与肿瘤生长有关
• 研究表明TAM可表达多种刺激肿瘤细胞增殖和 存活的细胞因子,包括EGF上皮生长因子, PDGF血小板源性生长因子, TGF-β1,上EGFR 皮生长因子受体 ,bFGF碱性成纤维细胞生长因 子
TAM与肿瘤侵袭、转移有关
来源于正常组织的巨噬细胞能够裂解肿瘤细胞、递呈肿瘤相关抗原给T细胞、刺激T细胞和NK细胞的抗肿瘤功能，而在肿瘤环境中的
生长因子、细胞因子、补体成分、溶菌酶、蛋白酶、凝血因子和前列腺素等功能。
细胞的抗肿瘤功能，而在肿瘤环境中的TAM缺 M1型和M2型巨噬细胞的不同特征
TAM可以通过上调表达蛋白水解酶(如组织蛋白酶B)、MMPs 基质金属蛋白酶、纤溶酶、uPA尿激酶及其受体等的表达，破坏基底膜，
少这些活性，导致机体不能产生有效的抗肿瘤 降解细胞外基质，从而促进肿瘤细胞向周围正常组织侵袭。
TAM可以通过上调表达蛋白水解酶(如组织蛋白酶B)、MMPs 基质金属蛋白酶、纤溶酶、uPA尿激酶及其受体等的表达，破坏基底膜， 降解细胞外基质，从而促进肿瘤细胞向周围正常组织侵袭。
递呈肿瘤相关抗原给T细胞、刺激T细胞和NK 功能作用：巨噬细胞参与组织重建、炎症和免疫,它们具有广泛的功能,包括吞噬作用、抗原提呈、防御微生物的细胞毒作用,以及分泌
巨噬细胞极化与疾病
巨噬细胞极化与疾病巨噬细胞是一种重要的免疫细胞，在机体的免疫应答中扮演着不可或缺的角色。
它们能够识别和摧毁病原体，清除细胞碎片和异物，还能够调节和炎症反应、修复和再生组织。
巨噬细胞的这些多功能性质使得它们在疾病的预防和治疗中具有重要的作用。
巨噬细胞的活动状态是极化的。
一般来说，巨噬细胞可以分为M1型和M2型两种状态。
M1型巨噬细胞主要参与抗微生物和抗肿瘤的免疫反应，具有强大的抗病原体能力。
它们会释放多种促炎因子，包括白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α等，能够激活炎症反应，杀死细菌和病毒，加快伤口愈合。
M2型巨噬细胞则主要参与抗炎、修复和再生等过程，能够释放多种抗炎因子和增生因子，促进组织的修复和再生。
M1型和M2型巨噬细胞的平衡和协调对机体的免疫反应和组织修复至关重要。
巨噬细胞极化失衡与多种疾病的发生和发展密切相关。
在某些情况下，M1型巨噬细胞的活化会过度，导致过度的炎症反应和组织损伤，参与炎症性疾病的发生，如风湿性关节炎、炎症性肠病等。
而在其他情况下，M2型巨噬细胞的活化不足或失调，可能导致机体抵抗微生物感染和肿瘤的能力下降，还可能影响组织修复和再生，参与非感染性疾病的发展，如心血管疾病、糖尿病等。
巨噬细胞极化失衡还与肿瘤的免疫逃逸和耐药性息息相关。
在肿瘤微环境中，受到多种刺激因子的影响，巨噬细胞可能会被极化为一种“修饰型”巨噬细胞，失去了对肿瘤的杀伤能力，甚至会释放促肿瘤因子，助长肿瘤的生长和蔓延。
研究如何调控巨噬细胞的极化状态，恢复其正常功能，对于癌症的治疗具有重要意义。
针对巨噬细胞极化失衡所引起的疾病，许多研究者开始探索一些新的治疗方法。
一些药物和生物制剂被发现可以通过调节巨噬细胞的极化状态，对抗脑中风、糖尿病、心血管疾病等疾病。
一些炎症性疾病患者可以通过使用抗炎药物来抑制M1型巨噬细胞的活化，减轻炎症反应，缓解症状。
一些关于免疫疗法的研究也表明，通过激活M1型巨噬细胞的抗肿瘤作用，可以有效地抑制肿瘤的生长和扩散。
巨噬细胞极化及其在免疫治疗中的应用
巨噬细胞极化及其在免疫治疗中的应用巨噬细胞是一类重要的免疫细胞，它们具有吞噬、杀菌和识别病原体等功能，是我们身体中抵抗外界侵袭的第一道防线。
巨噬细胞的功能状态是非常关键的，在免疫治疗中也有着广泛的应用。
本文将着重探讨巨噬细胞的极化现象及其在免疫治疗中的应用。
一、巨噬细胞极化的概念与分类巨噬细胞极化指的是通过不同的信号分子或环境刺激，使得巨噬细胞有不同的分化状态和功能表现。
根据极化的方式和表现，巨噬细胞可以被分为两种状态：M1型和M2型。
M1型巨噬细胞具有杀菌、分泌炎症因子和诱导T细胞相应的能力，所以被称为“炎症型”；而M2型巨噬细胞具有抗炎、修复损伤和诱导免疫耐受的特性，因此被称为“修复型”。
二、巨噬细胞极化与肿瘤治疗对于肿瘤而言，免疫治疗是一个热门的研究领域。
通过调节机体免疫状态，来提高肿瘤治疗的有效性和预后。
巨噬细胞是一种重要的免疫细胞，通过巨噬细胞极化来调节免疫细胞对肿瘤的响应，成为了肿瘤治疗的一种新策略。
近年来，许多研究表明，M1型巨噬细胞对于肿瘤的控制和消除非常重要。
M1型巨噬细胞能够产生强力的炎症因子，引发肿瘤细胞凋亡和免疫细胞的吞噬，同时也能够刺激T细胞的免疫应答，抑制肿瘤生长和扩散。
因此，通过极化机体中的巨噬细胞为M1型，能够增强机体免疫状态，对于治疗肿瘤具有重要的意义。
三、巨噬细胞极化以及疾病治疗除了应用于肿瘤治疗以外，巨噬细胞极化也可以用于其他一些疾病的治疗。
例如，对于炎症性疾病而言，M1型巨噬细胞的产生可以强化炎症反应，加速炎症的解决过程；而对于自身免疫病而言，M2型巨噬细胞的产生能够抑制免疫反应，减轻病情的严重性。
另外，在严重感染的情况下，机体中的巨噬细胞往往处于M2型的状态，抑制免疫反应。
因此，促进巨噬细胞极化为M1型，能够增强免疫反应，提高机体抗病能力，成为治疗严重感染的新途径。
四、巨噬细胞极化的方式巨噬细胞极化的方式有很多种。
最常见的方法是通过特殊的细胞因子来诱导，例如干扰素γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子（TNF）等炎症因子，能够促进巨噬细胞向M1型极化；而泛素样蛋白和IL-4等因子则可以诱导M2型巨噬细胞的产生。
巨噬细胞极化与肿瘤的发展
科学技术创新２０１９．２０巨噬细胞极化与肿瘤的发展Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄｉｔｓｒｏｌｅｉｎｔｕｍｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ史曼（西安医学院基础医学部，陕西西安710021）巨噬细胞是免疫系统中非常重要的细胞群体，由来源于骨髓的单核细胞系分化而来，在炎症反应和宿主防御中发挥着重要作用。
对于建立起完整的固有免疫应答，以及参与生物体的稳态的维持，包括纤维化，脂质代谢，和组织重塑等方面，对具有至关重要的作用［１］。
巨噬细胞在先天免疫应答中扮演一个相当重要的角色，其通过模式识别受体（ｐａｔｔｅｒｎｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＲＲ）可非特异的识别外来的病原菌（ｐａｔｈｏｇｅｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎ，ＰＡＭＰ）或组织损伤（ｄａｍａｇｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎ，ＤＡＭＰ）。
巨噬细胞的作用包括吞噬，抗原提呈和分泌细胞因子等功能。
其中最主要的作用是吞噬作用，来自血管的单核细胞迁移到组织中，它们遇到并吞噬微生物。
在吞噬过程之后巨噬细胞增加多种炎性介质的产生和分泌，增加炎症反应，如肿瘤坏死因子－α（ＴＮＦ－α）和白细胞介素１β（ＩＬ－１β）。
另一方面，在某些情况下，巨噬细胞参与组织重塑，分泌抗炎物质，如白细胞介素－１０（ＩＬ－１０）和转化生长因子β（ＴＧＦ－β），这将控制炎症反应，有助于胶原蛋白的产生和组织重塑。
１巨噬细胞的极化巨噬细胞具有高度的可塑性和异质性，在不同的炎症微环境下来改变其表型以参与相应的炎症反应。
根据已被激活的受体的表型和他们所在的微环境，这些巨噬细胞可以极化为经典活化型（Ｃｌａｓｓｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，Ｍ１型）巨噬细胞和替代活化型（Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｙａｃｔｉｖａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，Ｍ２型）巨噬细胞［２］。
Ｍ１型巨噬细胞是巨噬细胞在ＴＮＦ－α、脂多糖（ＬＰＳ）和γ干扰素（ＩＦＮ－γ）等因子作用下，分化为具有宿主防御功能的细胞。
巨噬细胞M1M2极化的信号通路研究进展
巨噬细胞M1M2极化的信号通路研究进展一、本文概述巨噬细胞，作为免疫系统的关键组成部分，通过其M1和M2两种极化状态，在调节免疫反应和维持组织稳态中发挥着至关重要的作用。
近年来，对巨噬细胞M1M2极化信号通路的研究日益深入，这不仅有助于我们理解巨噬细胞在疾病发生发展中的作用，也为开发新型免疫治疗策略提供了理论依据。
本文旨在综述巨噬细胞M1M2极化的信号通路研究进展，重点关注相关的信号分子、调控机制和信号通路间的交互作用，以期为后续研究提供全面的参考和启示。
二、M1极化的信号通路巨噬细胞M1极化，也称为经典活化，主要受到微生物产物如脂多糖（LPS）和干扰素γ（IFN-γ）的诱导。
这一过程涉及一系列复杂的信号转导级联反应，最终导致M1表型的形成。
在M1极化过程中，核因子κB（NF-κB）和信号转导与转录激活因子1（STAT1）是两个关键的转录因子。
LPS通过与Toll样受体4（TLR4）结合，激活NF-κB信号通路。
这一通路的激活导致NF-κB从细胞质转移到细胞核，进而启动一系列与M1极化相关的基因表达，包括炎症细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）和趋化因子。
同时，干扰素γ（IFN-γ）通过与IFN-γ受体结合，激活STAT1信号通路。
激活的STAT1进入细胞核，与干扰素刺激基因（ISGs）的启动子结合，促进这些基因的表达，进一步推动M1极化过程。
除了NF-κB和STAT1信号通路外，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路也在M1极化过程中发挥重要作用。
MAPK家族包括细胞外信号调节激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38 MAPK等成员。
这些激酶在LPS和IFN-γ的刺激下被激活，进一步调控下游基因的表达，从而参与M1极化的调控。
M1极化的信号通路涉及多个关键转录因子和信号转导通路的交互作用。
这些通路共同调控M1极化过程中的基因表达，使巨噬细胞能够迅速应对感染等外来刺激，发挥免疫防御功能。
巨噬细胞极化与疾病
巨噬细胞极化与疾病巨噬细胞是一类重要的免疫细胞，它们在机体中发挥着重要的免疫调节作用。
巨噬细胞的极化状态对于机体的免疫应答和疾病的发生发展具有重要的影响。
巨噬细胞的极化状态不仅在炎症性疾病中发挥作用，还在肿瘤、自身免疫性疾病和代谢性疾病等多种疾病中起着重要的调节作用。
本文将从巨噬细胞的极化状态及其在疾病中的作用进行探讨。
一、巨噬细胞的极化状态巨噬细胞是一种起源于骨髓的免疫细胞，主要分布在组织和器官中，其功能是清除体内陈旧、死亡或者异常的细胞，以及吞噬和清除外界侵入的病原微生物。
巨噬细胞的极化状态是指在不同的环境刺激下，巨噬细胞会表现出不同的表型和功能。
通常可以将巨噬细胞的极化状态划分为两种类型：M1型和M2型。
M1型巨噬细胞主要受到细菌、病毒、细胞因子等促炎因子的作用，表现出促炎反应、细胞杀伤、抗原提呈和免疫调节等功能。
M1型巨噬细胞的主要特征包括产生大量的炎症因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6等）、具有高度的微生物杀伤能力、促进Th1型免疫应答等。
M1型巨噬细胞在细菌感染和炎症性疾病中发挥重要作用，可以有效清除体内的病原微生物，促进局部炎症反应的发生和发展。
二、巨噬细胞极化与炎症性疾病巨噬细胞的极化状态对于炎症性疾病具有重要的影响。
在炎症性疾病中，巨噬细胞通常受到炎症因子的作用，表现出M1型巨噬细胞的特征，促进炎症反应的发生和发展。
炎症反应是机体对抗外界侵入的病原微生物或者损伤的一种保护性反应，但是过度的炎症反应会导致组织损伤和器官功能障碍，甚至引发多种炎症性疾病的发生。
巨噬细胞作为炎症反应的关键调节细胞，在炎症性疾病的发生和发展中发挥着重要的作用。
在炎症性疾病的治疗中，可以通过调节巨噬细胞的极化状态来影响炎症反应的发生和发展。
通过抑制M1型巨噬细胞的活化和促炎因子的产生，可以有效抑制炎症反应的发生，减轻疾病的症状和病程。
目前，一些研究已经证实，针对巨噬细胞的极化状态进行干预可以有效治疗炎症性疾病，这为新的炎症性疾病治疗方法的开发提供了新的思路和途径。
肿瘤细胞焦亡对巨噬细胞极化的影响
肿瘤细胞焦亡对巨噬细胞极化的影响1. 背景介绍肿瘤细胞焦亡是一种特殊的细胞逝去方式，其过程中产生大量炎性因子和细胞内信号分子释放，这些分子对免疫系统的认识和应答起着重要的作用。
巨噬细胞是免疫系统中的重要成分，其功能与数量的异常表现与多种炎症和肿瘤的发生和发展密切相关。
研究肿瘤细胞焦亡对巨噬细胞极化的影响对于理解肿瘤微环境内免疫反应的调控机制具有重要意义。
2. 肿瘤细胞焦亡对巨噬细胞极化的潜在影响机制在肿瘤细胞焦亡过程中，炎性因子和细胞内信号分子的释放能够引起巨噬细胞的极化。
已有研究表明，焦亡肿瘤细胞释放的细胞内信号分子能够激活巨噬细胞内一系列炎性信号通路，促进巨噬细胞向M1型巨噬细胞的极化。
这种初步的观察结果表明，焦亡肿瘤细胞可以促进巨噬细胞向具有抗肿瘤作用的免疫潜能型态M1型巨噬细胞的极化，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
3. 肿瘤细胞焦亡对巨噬细胞极化的实验验证为了验证肿瘤细胞焦亡对巨噬细胞极化的影响，研究人员进行了一系列的体外和体内实验。
在体外实验中，研究人员首先诱导肿瘤细胞焦亡，并收集焦亡肿瘤细胞培养上清液，然后用该上清液处理巨噬细胞。
结果显示，焦亡肿瘤细胞上清液处理后的巨噬细胞表现出明显的M1型巨噬细胞极化特征，包括增强的炎性因子产生和抗肿瘤效应。
在体内实验中，研究人员通过注射焦亡肿瘤细胞上清液或者直接注射焦亡肿瘤细胞到小鼠体内，观察肿瘤内巨噬细胞的极化程度以及对肿瘤生长的影响。
实验结果显示，焦亡肿瘤细胞对小鼠体内的肿瘤巨噬细胞极化具有显著的促进作用，并能够抑制肿瘤的生长和转移。
4. 潜在的临床应用上述研究结果揭示了肿瘤细胞焦亡对巨噬细胞极化的影响机制，并为其临床应用带来了希望。
可以利用焦亡肿瘤细胞上清液或者其他焦亡细胞产物进行巨噬细胞的极化，从而增强免疫治疗在肿瘤治疗中的效果。
针对肿瘤细胞焦亡过程中产生的炎性因子和细胞内信号分子，可以开发相关的药物或者疫苗，用于促进巨噬细胞的极化和抗肿瘤效应，提供新的肿瘤治疗策略。
肿瘤相关巨噬细胞极化
肿瘤相关巨噬细胞极化
肿瘤相关巨噬细胞极化是一种重要的免疫现象，它在肿瘤的发展过程中起着至关重要的作用。
巨噬细胞是免疫系统中的重要成分，它们具有清除病原体、调节免疫应答和促进组织修复等重要功能。
然而，在肿瘤的微环境中，巨噬细胞的功能会发生改变，从而影响肿瘤的生长和转移。
正常情况下，巨噬细胞可以分为两种极化状态：M1型和M2型。
M1型巨噬细胞具有杀伤肿瘤细胞、产生炎症因子和抗肿瘤免疫应答等特点。
而M2型巨噬细胞则具有促进肿瘤生长、抑制免疫应答和促进血管生成等特点。
肿瘤相关巨噬细胞极化的过程受到多种因素的调控，包括肿瘤细胞释放的细胞因子、生长因子和化学物质等。
这些因素会影响巨噬细胞的信号转导途径，进而改变巨噬细胞的功能和极化状态。
在肿瘤微环境中，M2型巨噬细胞的数量明显增加，而M1型巨噬细胞的数量则减少。
这种巨噬细胞极化失衡会导致肿瘤生长的促进和免疫抑制，从而为肿瘤的发展提供了有利条件。
研究表明，调控肿瘤相关巨噬细胞极化可能成为肿瘤治疗的新策略。
一些研究已经发现，通过干预巨噬细胞的极化状态，可以抑制肿瘤的生长和转移。
例如，一些药物可以抑制M2型巨噬细胞的极化，从而增强巨噬细胞的抗肿瘤功能。
此外，一些免疫疗法也可以激活
M1型巨噬细胞，增强肿瘤的免疫杀伤效应。
肿瘤相关巨噬细胞极化在肿瘤的发展过程中起着重要的作用。
了解巨噬细胞的极化状态和相应的调控机制，有助于开发新的肿瘤治疗策略。
通过干预巨噬细胞的极化状态，可以抑制肿瘤的生长和转移，从而提高肿瘤治疗的效果。
巨噬细胞极化与疾病
巨噬细胞极化与疾病巨噬细胞是一类重要的免疫细胞，它们在机体内起着至关重要的作用。
巨噬细胞可以识别并摧毁病原体，清除死亡的细胞和细胞碎片，以及调控炎症反应。
在不同的环境下，巨噬细胞可以呈现出不同的极化状态，包括M1极化和M2极化。
不同类型的极化状态会对疾病的发展产生深远的影响。
M1极化的巨噬细胞主要参与对抗病原体和细胞损伤的过程，它们具有强大的杀菌和抗病毒能力。
激活M1极化状态的信号通常是由炎症因子如干扰素γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）所诱导的。
M1极化的巨噬细胞产生大量的促炎因子，如白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和一系列的趋化因子，这些因子可以吸引其他免疫细胞进入炎症部位，发挥炎症反应。
M1极化的巨噬细胞在细菌感染、肿瘤和自体免疫性疾病中发挥重要作用。
巨噬细胞的极化状态在疾病的发生和发展中扮演着重要的角色。
在肿瘤微环境中，M2极化的巨噬细胞会释放促进肿瘤生长和转移的因子，从而加速肿瘤的进展。
而转化M2极化的巨噬细胞为M1极化状态，则有望成为治疗肿瘤的新策略。
在慢性炎症性疾病如类风湿关节炎和炎症性肠病中，M1极化的巨噬细胞在炎症反应的过程中起着重要作用。
调控巨噬细胞的极化状态成为了治疗这些疾病的一个重要方向。
最近的一些研究发现，通过治疗可以改变肠道巨噬细胞的极化状态，从而有效调节炎症性肠病的炎症反应。
也有一些研究表明，通过调控巨噬细胞的极化状态，可以有效减缓肾脏病变的进展，这为治疗肾脏疾病提供了新的思路。
巨噬细胞的极化状态对疾病的发展具有重要的影响。
通过调控巨噬细胞的极化状态，有望开发出新的治疗策略，为疾病的治疗带来新的希望。
目前对巨噬细胞的极化状态的调控机制和应用还存在许多未知的领域，需要进一步的研究和探索。
希望未来能够有更多的研究成果能够为人类的健康带来福音。
巨噬细胞极化机制
巨噬细胞极化机制
巨噬细胞极化是指成熟巨噬细胞在特定微环境刺激下，产生不同功能表型的过程。
这种极化主要可以分为两种类型：M1型和M2型。
M1型巨噬细胞。
这种巨噬细胞主要由脂多糖、干扰素和肿瘤坏死因子等诱导，具有抗原提呈、分泌促炎性细胞因子和毒性介质功能，从而达到杀灭细菌、病原体和肿瘤细胞的目的，但时常也会导致炎症反应过度，造成组织细胞损伤。
M2型巨噬细胞。
这种巨噬细胞主要由白细胞介素和或IL-13激活，其功能与M1相反，具有抗炎和增加组织修复的功能。
巨噬细胞极化的机制是刺激信号通过膜受体启动胞内信号转导通路，通过激活转录因子启动不同基因表达以实现表型特征。
巨噬细胞极化受多种信号分子调控，目前比较明确具有调节巨噬细胞极化作用的转录因子包括：核因子-κB、转录激活蛋白1、信号转导子和转录激动子、细胞因子信号。
肿瘤与巨噬细胞的关系
04
CATALOGUE
肿瘤与巨噬细胞的相互作用对治疗的影响
针对巨噬细胞的肿瘤治疗方法
巨噬细胞靶向药物
通过药物抑制巨噬细胞的活性或 调节其功能，降低其对肿瘤的促 进效应，从而抑制肿瘤生长。
巨噬细胞免疫疗法
利用巨噬细胞作为载体，将肿瘤 抗原或免疫调节分子导入体内， 激发机体免疫反应，提高抗肿瘤 效果。
肿瘤与巨噬细胞的 关系
目 录
• 肿瘤与巨噬细胞概述 • 巨噬细胞在肿瘤发展中的作用 • 肿瘤对巨噬细胞的影响 • 肿瘤与巨噬细胞的相互作用对治疗的影响 • 总结与展望
01
CATALOGUE
肿瘤与巨噬细胞概述
肿瘤的形成与特性
01
肿瘤是由异常细胞不断增殖形成的肿块，可能影响 人体的正常功能。
02
肿瘤细胞具有无限增殖、多潜能分化、局部浸润和 远处转移等特性。
巨噬细胞在肿瘤细胞扩散和转移过程中也起到关键作用。肿瘤细胞通过诱导巨噬细胞分泌基 质金属蛋白酶（MMPs）等降解酶，破坏细胞外基质和基底膜，为肿瘤细胞的浸润和转移创 造条件。
同时，巨噬细胞还能促进肿瘤细胞与内皮细胞的黏附和穿越血管内皮，帮助肿瘤细胞在远处 形成转移灶。
综上所述，巨噬细胞在肿瘤发展过程中具有复杂的作用，既有抑制肿瘤发展的作用，也能促 进肿瘤的发展和扩散。因此，深入研究巨噬细胞与肿瘤的关系，有望为肿瘤治疗提供新的靶 点和策略。
肿瘤与巨噬细胞相互作用的概述
1
肿瘤细胞可以刺激巨噬细胞聚集到肿瘤组织中， 形成肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。
2
TAM在肿瘤的发展、侵袭和转移过程中发挥重要 作用，可以促进肿瘤血管生成、细胞外基质降解 等。
3
巨噬细胞可以通过分泌细胞因子、生长因子等生 物活性物质，影响肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡 和迁移等过程。
阻断肺腺癌细胞A2aR抑制肿瘤相关巨噬细胞迁移及极化
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肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中作用的研究进展
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中作用的研究进展肿瘤相关巨噬细胞（TAM）主要来源于血液中的单核细胞，在肿瘤中浸润，是构成肿瘤微环境（TME）的重要免疫细胞，参与调控肿瘤的多种复杂免疫反应，其数量与患者的预后密切相关[1],所以靶向作用TAM很有可能成为治疗肿瘤的新策略。
1 TAM的来源与募集TAM有两个主要来源，大部分TAM来源于外周血单核细胞（MDMS）,这些细胞作为未成熟的单核细胞前体从骨髓中释放出来，在血液中循环，并迁移到不同的组织中分化[2];还有很少一部分TAM来源于卵黄囊，并在特定组织定植的巨噬细胞（TRM）,不同来源的TAM在功能和作用上的差别尚未明确[3]。
肿瘤细胞和基质细胞可以分泌多种细胞因子和趋化因子，这些因子可将巨噬细胞募集到肿瘤细胞周围。
巨噬细胞具有高度异质性，当其被招募迁移至肿瘤间充质中后，可以通过改变自身的表型，来适应它们所处的微环境。
现已明确起募集作用的主要因子有CC・趋化因子配体-2（CC1-2）、CC1-3、CC14CC1-5、CC1・7、Ce1-8、CC1-9、CC13、CC1-14、CC1-18、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白细胞介素4（∣1-4）、I1/O、I1-13、脂多糖、干扰素Y（IFN-γ）、转录生长因子B（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子。
（TNF-α）、血小板源生长因子（PDGF）等。
Hamnton［4］的研究说明，起募集作用的M-CSF,又称集落刺激因子1（CSF-1）,是将巨噬细胞募集并极化成TAM的主要因子。
李颜君等［5］认为，M-CSF 与其受体（M-CSFR）结合，继而启动RAS、MAPK.PI3K、SATA、JAK等信号通路，发挥募集巨噬细胞的作用。
已有研究证实，在多种肿瘤模型中使用针对M-CSF的阻断剂单克隆抗体（MAb）阻断M-CSF/M-CSFR向TAM的信号传递时，TAM 数量显著减少［6］。
巨噬细胞极化与疾病
巨噬细胞极化与疾病巨噬细胞是一种具有极其重要生物学功能的免疫细胞。
它们在机体内起着清除病原微生物、促进组织修复与再生等作用。
近年来，巨噬细胞的极化状态在免疫与疾病中的促进作用引起了广泛的关注。
巨噬细胞的极化状态直接影响了免疫反应的程度和性质，并且在许多疾病的发病和发展中扮演着重要的角色。
本文将围绕巨噬细胞的极化状态与疾病之间的关系展开探讨。
巨噬细胞的极化状态通常分为M1型和M2型两种状态。
M1型巨噬细胞具有较强的杀菌和抗病毒能力，同时还能够产生大量的促炎因子，从而促进炎症反应的发生。
而M2型巨噬细胞则主要参与抗炎、修复和再生等功能，同时还能够抑制炎症反应的发生。
在健康状态下，M1型和M2型巨噬细胞的相对平衡是维持机体免疫稳定的重要因素。
在某些疾病状态下，巨噬细胞的极化状态可能出现失衡，从而导致疾病的发生和发展。
巨噬细胞的极化状态与炎性疾病密切相关。
在许多炎性疾病中，M1型巨噬细胞的过度激活和炎症因子的过度产生，促进了炎症反应的持续发展，从而加重了疾病的病情。
在类风湿关节炎和炎症性肠病等疾病中，M1型巨噬细胞的过度活化和炎症反应的持续发展是疾病的重要促进因素。
而抑制M1型巨噬细胞的活化或者促进M2型巨噬细胞的极化可能成为治疗炎性疾病的重要策略。
巨噬细胞的极化状态与肿瘤的发生和发展密切相关。
M1型巨噬细胞具有抗肿瘤作用，它们能够通过直接杀伤肿瘤细胞和激活自身免疫反应来抑制肿瘤的发展。
而M2型巨噬细胞则具有促进肿瘤生长和转移的作用，它们能够产生多种生长因子和血管生成因子，为肿瘤提供所需的营养和氧气。
改变巨噬细胞的极化状态可能成为治疗肿瘤的一个重要途径。
通过抑制M2型巨噬细胞的活化或者促进M1型巨噬细胞的极化，可能有助于抑制肿瘤的生长和转移。
巨噬细胞的极化状态在免疫与疾病中起着非常重要的作用。
通过调节巨噬细胞的极化状态，可能有助于治疗多种疾病。
研究巨噬细胞的极化状态与疾病之间的关系，有助于深入了解疾病的发病机制，并为新的治疗策略的开发提供理论依据。
基于巨噬细胞极化的肿瘤治疗
综㊀㊀述㊀基金项目:国家自然科学基金项目(面上项目㊁重点项目㊁重大项目)(Ｎｏ.８２００２９７１)作者简介:顾佳丹ꎬ女ꎬ硕士生ꎬ研究方向:药理ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｇｕｊｉａｄａｎ＠１６３.ｃｏｍ通信作者:戴蓓英ꎬ女ꎬ博士ꎬ特聘副研究员ꎬ硕士生导师ꎬ研究方向:肿瘤药理学ꎬTel:198****9146ꎬE －ｍａｉｌ:１６２０１８４５０３＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ基于巨噬细胞极化的肿瘤治疗顾佳丹ꎬ戴蓓英(中国药科大学新药安全评价与研究中心ꎬ江苏南京２１１１９８)摘要:巨噬细胞的高度可塑性能够影响肿瘤进展和治疗耐药ꎬ目前针对肿瘤相关巨噬细胞(ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓꎬＴＡＭｓ)开发出了多种治疗手段ꎬ包括对其进行再极化等ꎮ利用化合物阻断巨噬细胞向Ｍ２型极化或促进其向Ｍ１型极化ꎬ利用纳米粒子靶向巨噬细胞递送刺激因子等都是常用的重编程手段ꎮ靶向ＴＡＭｓ有望成为一种潜在的抗肿瘤治疗手段ꎮ本文主要聚焦于通过对ＴＡＭｓ进行重编程以使其重新获得抗肿瘤能力的免疫疗法ꎮ关键词:肿瘤相关巨噬细胞ꎻ极化ꎻ纳米粒子中图分类号:Ｒ７３０.５１㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２３)１１－０９０９－００７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２３.１１.０１１Ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｉｅｓｂａｓｅｄｏｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓᶄｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎＧＵＪｉａｄａｎꎬＤＡＩＢｅｉｙｉｎｇ(ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＮｅｗＤｒｕｇＳａｆｅｔｙＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｈｅｈｉｇｈｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｃａｎｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ.Ｖａｒｉｏｕｓｔｈｅｒａ￣ｐｅｕｔｉｃａｐｐｒｏａｃｈｅｓｈａｖｅｂｅｅｎｄｅｖｅｌｏｐｅｄｆｏｒｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ(ＴＡＭｓ)ꎬｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｅｉｒｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ.ＴｈｅｕｓｅｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄｓｔｏｂｌｏｃｋｔｈｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｔｏＭ２ｔｙｐｅｏｒｔｏｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｉｒｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｔｏＭ１ｔｙｐｅꎬａｎｄｔｈｅｕｓｅｏｆｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｔｏｔａｒｇｅｔｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｔｏｄｅｌｉｖｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓａｒｅａｌｌｃｏｍｍｏｎｌｙｕｓｅｄｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｍｅｔｈｏｄｓ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＴＡＭｓｉｓｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｂｅａｐｏｔｅｎｔｉａｌａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙ.ＴｈｉｓｐａｐｅｒｍａｉｎｌｙｆｏｃｕｓｅｄｏｎｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｂｙｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇＴＡＭｓｔｏｒｅｇａｉｎａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒａｂｉｌｉｔｙ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:Ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓꎻＰｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎꎻＮａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ㊀㊀巨噬细胞从骨髓中的祖细胞而来ꎬ随后进入外周血在内环境稳态㊁炎症反应及肿瘤免疫中发挥作用[１]ꎮ巨噬细胞具有高度可塑性ꎬ能够依据不同微环境的刺激在不同表型之间转换ꎬ这种转换被称为 极化 [２]ꎮ肿瘤微环境中的巨噬细胞又称为肿瘤相关巨噬细胞(ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓꎬＴＡＭｓ)ꎬ与肿瘤的发生发展有着密切的关系ꎬ能够影响肿瘤的进展及治疗的耐药ꎬ因此有望成为抗癌药物的新靶点[３]ꎮ目前基于ＴＡＭｓ的各类亚型和功能出现了四类ＴＡＭｓ相关的免疫疗法ꎬ包括直接清除ＴＡＭｓꎬ限制ＴＡＭｓ的募集与肿瘤定位ꎬ对ＴＡＭｓ进行再极化或重编程以及利用巨噬细胞靶向肿瘤给药[４]ꎮ本文主要聚焦于通过对ＴＡＭｓ进行重编程以使其重新获得抗肿瘤能力的免疫疗法ꎮ１㊀巨噬细胞的极化目前巨噬细胞被主要分为两种具有不同功能的亚型ꎬ包括经典激活的Ｍ１型(ｃｌａｓｓｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅꎬＣＡＭｓ)ꎬ又称炎症型ꎬ以及替代性激活的Ｍ２型(ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｙａｃｔｉｖａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅꎬＡＡＭｓ)ꎬ又称抗炎型[５]ꎮ人外周血单核细胞用粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅ－ｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒꎬＧＭ－ＣＳＦ)刺激时会向Ｍ１型极化ꎬ而与巨噬细胞集落刺激因子(ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒꎬＭ－ＣＳＦ)则会向Ｍ２型极化[６]ꎮＭ１型巨噬细胞是正常免疫反应的主要表型ꎬ通常由γ干扰素(ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－γꎬＩＦＮ－γ)或脂多糖(ｌｉ￣ｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅꎬＬＰＳ)激活[７]ꎬ参与针对不同病原体的Ｉ型辅助性Ｔ细胞(Ｔｈｅｌｐｅｒｔｙｐｅ１ｃｅｌｌｓꎬＴｈ１)的免疫反应ꎬ并产生能够杀伤癌细胞和微生物的促炎细胞因子[６ꎬ８]ꎬ如ＴＮＦ－α(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ－α)㊁ＩＬ－１β(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１β)及低水平的ＩＬ－１０[５ꎬ９]ꎮ而Ｍ１型巨噬细胞产生的活性氧成分(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)虽然能够参与病原体的清除[５]ꎬ但也会导致ＤＮＡ损伤[１０]ꎮ由于促炎反应会损伤ＤＮＡꎬ因此Ｍ２型巨噬细胞介导的抗炎反应就十分重要ꎮＭ２型巨噬细胞通常由ＩＬ－４㊁ＩＬ－１３㊁ＩＬ－１０激活ꎬ能够诱导免疫抑制㊁肿瘤形成ꎬ并参与寄生虫的清除及伤口修复[１１]ꎮＭ２型巨噬细胞根据功能可分为３个亚型:①有助于组织修复及伤口愈合的Ｍ２ａ和Ｍ２ｃ型ꎻ②有助于抗炎和免疫调节的Ｍ２ｂ型ꎻ③有助于血管生成和肿瘤进展的Ｍ２ｄ型[１２－１３]ꎮＭ２ａ型主要由肥大细胞分泌的ＩＬ－４㊁ＩＬ－１３以及Ｔｈ２细胞和嗜碱性粒细胞诱导[１２]ꎬＭ２ｃ型由ＴＧＦ－β(ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－β)㊁ＩＬ－１０和糖皮质激素诱导[１４]ꎬＭ２ｂ型由ＬＰＳ或ＩＬ－１Ｒ配体与免疫复合物的相互左右诱导[１５]ꎬＭ２ｄ型则由肿瘤相关因子诱导产生ꎬ同时也是肿瘤微环境(ｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉ￣ｒｏｎｍｅｎｔꎬＴＭＥ)中ＴＡＭｓ的主要组成部分[１６]ꎮ机制上来说ꎬＳＴＡＴ１和ＳＴＡＴ３/ＳＴＡＴ６激活通路间的平衡决定了巨噬细胞的极化和功能[１７]ꎮＮＦ－κＢ和ＳＴＡＴ１的表达增加促进了巨噬细胞向Ｍ１型极化ꎬＳＴＡＴ３和ＳＴＡＴ６介导了巨噬细胞向Ｍ２型极化[１８]ꎬ此外ꎬ过氧化物酶体增殖物激活受体(ｐｅｒｏｘｉ￣ｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓꎬＰＰＡＲ)如ＰＰＡＲγ和ＰＰＡＲδ同样参与了Ｍ２型巨噬细胞的激活与氧化代谢[１２]ꎮ转录因子ＫＬＦ４协同ＳＴＡＴ６ꎬ通过阻断ＮＦ－κＢ共激活因子促进Ｍ２型相关基因如ＡＲＧ－１㊁ＭＲＣ１㊁ＦＩＺＺ１㊁ＰＰＡＲγ的表达ꎬ抑制Ｍ１型相关基因如ＴＮＦα㊁ＣＯＸ－２㊁ＣＣＬ５㊁ｉＮＯＳ的表达ꎮ与ＫＬＦ４同家族的ＫＬＦ２则通过抑制ＮＦ－κＢ/ＨＩＦ－１α的激活调控巨噬细胞活化[１９]ꎮＩＬ－４一方面通过诱导ｃ－Ｍｙｃ激活Ｍ２型巨噬细胞[１８]ꎬ另一方面通过诱导Ｍ２型极化的Ｊｍｊｄ３－ＩＲＦ４轴抑制ＩＲＦ５介导的Ｍ１型极化ꎮ此外ꎬＩＬ－１０能通过诱导ｃ－Ｍａｆ㊁ＳＴＡＴ３和ｐ５０ＮＦ－κＢ同源二聚体活性促进Ｍ２型极化[１７]ꎮ２㊀肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤微环境ＴＭＥ由免疫细胞㊁基质细胞及非细胞成分构成ꎬ免疫细胞包括Ｔ细胞㊁Ｂ细胞㊁ＴＡＭｓ等ꎬ基质细胞包括肿瘤干细胞㊁肿瘤相关成纤维细胞及肿瘤相关脂肪细胞等[２０]ꎬ非细胞成分包括细胞外基质(ｅｘ￣ｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘꎬＥＣＭ)蛋白㊁生长因子㊁细胞因子及代谢物[２１]ꎮＴＭＥ的稳态和演变离不开所有细胞密切的细胞间串扰[３]ꎬ其构成成分也会随着癌症种类的不同而变化[２２]ꎮＴＡＭｓ构成了ＴＭＥ中一群具有可塑性和异质性的细胞ꎬ在某些实体瘤中占比可达５０％[３]ꎬ并且在抑制免疫反应㊁促进组织重塑㊁癌症转移和耐药方面发挥着重要作用[２３]ꎮ最新研究表明ꎬＴＡＭｓ与正常巨噬细胞类似ꎬ具有中间激活态ꎬ能够适应复杂的ＴＭＥ[２４]ꎬ并且在ＴＭＥ中表型和功能各不相同的ＴＡＭｓ亚型都表达Ｍ１和Ｍ２的标记物[２５]ꎮ然而只有在肿瘤发生非常早期的阶段会产生促炎因子ꎬ促进Ｍ１型ＴＡＭｓ的募集和极化ꎬＭ１型ＴＡＭｓ则通过产生细胞毒性因子㊁吞噬并摧毁肿瘤细胞以及释放促炎因子发挥抗癌效果[２６]ꎮ随着Ｍ１型ＴＡＭｓ长期存在导致的慢性炎症ꎬ癌细胞会将ＴＡＭｓ重编程为Ｍ２型[２７]ꎬＭ２型ＴＡＭｓ通过分泌生长因子㊁促血管生成因子㊁免疫抑制因子以及重塑蛋白水解酶发挥促肿瘤作用[２８]ꎮ因此基于ＴＡＭｓ的各类亚型和功能出现了４类ＴＡＭｓ相关的免疫疗法ꎬ包括直接清除ＴＡＭｓꎬ限制ＴＡＭｓ的募集与肿瘤定位ꎬ对ＴＡＭｓ进行再极化或重编程以及利用巨噬细胞靶向肿瘤给药[４]ꎮ３㊀重编程ＴＡＭｓ治疗癌症的研究进展有研究证明巨噬细胞是化疗和免疫治疗所必需的[２９]ꎬ并且考虑到ＴＡＭｓ的可塑性及不同亚型的功能ꎬ利用环境刺激促癌的Ｍ２型ＴＡＭｓ重编程为抗癌的Ｍ１型ＴＡＭｓ是一种可能的肿瘤治疗策略[４]ꎮ目前重编程ＴＡＭｓ的方法多种多样ꎬ包括抑制ＴＡＭｓ极化相关基因调控极化ꎬ利用化合物等直接诱导ＴＡＭｓ再极化ꎬ通过纳米颗粒递送系统诱导极化以及利用机械高强度聚焦超声等技术诱导ＴＡＭｓ极化ꎮ３.１㊀直接抑制ＴＡＭｓ极化相关基因调控极化㊀通过基因调控ＴＡＭｓ主要分为两条途径ꎬ一是重新激活ＳＴＡＴ１通路ꎬ使ＴＡＭｓ向Ｍ１型极化ꎬ二是抑制ＳＴＡＴ３/ＳＴＡＴ６信号通路ꎬ抑制ＴＡＭｓ向Ｍ２型极化ꎮ目前两条通路相关的基因均有文献报道ꎮＲＩＰ１是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ꎬ在部分癌症中能够促进癌细胞死亡[３０]ꎬ但巨噬细胞中的ＲＩＰ１信号会导致胰腺导管癌抵抗免疫治疗ꎮ抑制巨噬细胞的ＲＩＰ１能够激活ＳＴＡＴ１信号通路ꎬ使ＴＡＭｓ重编程为ＭＨＣＩＩｈｉＴＮＦα＋ＩＦＮγ＋的肿瘤杀伤型ꎬ从而导致细胞毒性Ｔ细胞激活和辅助性Ｔ细胞向混合Ｔｈ１/Ｔｈ１７表型分化ꎮ因此ꎬ巨噬细胞ＲＩＰ１可能作为控制肿瘤免疫的检查点激酶发挥作用[３１]ꎮＡＴＰ作为在实体瘤中高表达的物质可能与肿瘤增殖和免疫细胞通讯有关[３２]ꎬ细胞外ＡＴＰ的功能主要由Ｐ２Ｘ７介导ꎬ该受体广泛表达于大多数肿瘤细胞和免疫细胞如ＴＡＭｓ上[３３]ꎮＴＡＭｓ上的Ｐ２Ｘ７能通过激活ＳＴＡＴ６/ＩＲＦ４轴促进肺肿瘤细胞增殖㊁血管生成和Ｔ细胞免疫抑制ꎬ从而促进ＴＡＭＳ的Ｍ２极化ꎮ抑制或敲除Ｐ２Ｘ７可抑制ＴＡＭｓ向Ｍ２型极化ꎬ并显著抑制体内肺癌的进展ꎮ此外抑制Ｐ２Ｘ７克服了肺癌对免疫治疗和化疗的耐药性ꎬ是一种潜在的治疗复发及难治性肺癌的手段[３４]ꎮＴＧＲ５(又称ＧＰＢＡＲ１)是细胞膜Ｇ蛋白偶联的胆汁酸受体ꎬ表达与单核细胞和巨噬细胞上ꎬ在调节炎症反应中发挥重要作用[３５]ꎮＴＧＲ５通过激活ｃＡＭＰ－ＳＴＡＴ３/ＳＴＡＴ６信号ꎬ是ＴＡＭｓ向Ｍ２型极化所必需的ꎮＴＧＲ５缺失能够恢复ＴＡＭｓ导致的ＣＤ８＋Ｔ细胞的抑制ꎬ从而恢复非小细胞肺癌(ｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬＮＳＣＬＣ)的抗肿瘤免疫反应ꎮＴＧＲ５是ＮＳＣＬＣ针对ＴＡＭｓ的抗肿瘤免疫治疗的一个有潜力的药物靶点ꎬ可能使免疫检查点阻断疗法无效的患者受益[３６]ꎮＥＲＫ５是丝裂原激活蛋白激酶(ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＭＡＰＫｓ)家族的一员ꎬ能够将胞外信号转化为各种细胞反应[３７]ꎮＳＴＡＴ３磷酸化依赖于ＥＲＫ５ꎬＥＲＫ５缺失导致骨髓来源巨噬细胞(ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ－ｄｅｒｉｖｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅꎬＢＭＤＭｓ)表达低水平的Ｍ２型相关基因ꎬ并减少ＴＧＦ－β及ＩＬ－１０的产生ꎬ从而阻止免疫抑制微环境的形成ꎮ因此ꎬ通过阻断ＥＲＫ５重编程ＴＡＭｓ将成为一种潜在的治疗手段[３８]ꎮ此外ꎬ也有文献报道部分临床用药如卡巴他赛㊁卡非佐米等能够重编程ＴＡＭｓꎬ这就意味着这些药物具有与免疫疗法联用从而发挥更好的抗肿瘤效果的潜力ꎮ卡巴他赛是治疗前列腺癌的二线用药ꎬ通过稳定微管中的微管蛋白以抑制细胞分裂来发挥细胞毒性[３９]ꎮ但在三阴性乳腺癌(ｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒꎬＴＮＢＣ)中ꎬ卡巴他赛并非直接发挥细胞毒性作用ꎬ而是诱导巨噬细胞向Ｍ１型极化ꎬ从而通过ＴＬＲ/ＮＦ－κＢ通路的激活和促炎细胞因子的表达从而发挥抗肿瘤作用[４０]ꎮ此外ꎬ紫杉醇已被证明是一种ＴＬＲ４配体ꎬ它直接与髓样分化蛋白２(ｍｙｅｌｏｉｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ－２ꎬＭＤ－２)结合ꎬ并激活下游信号传导[４１]ꎮ因此除了卡巴他赛外其他的紫杉醇衍生物也可能具有重编程ＴＡＭｓ的能力ꎮ卡非佐米作为不可逆的蛋白酶体抑制剂ꎬ能够破坏细胞蛋白质的稳定[４２]ꎬ常用于复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗ꎮ高通量筛选发现卡非佐米还能在Ｍ２型巨噬细胞中诱导未折叠蛋白反应(ｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅꎬＵＰＲ)ꎬ激活ＩＲＥ１ａ来募集ＴＲＡＦ２ꎬ并激活ＮＦ－κＢ转录Ｍ１型巨噬细胞相关基因ꎬ从而诱导Ｍ２型巨噬细胞表达Ｍ１型巨噬细胞因子ꎬ发挥吞噬肿瘤细胞以及将抗原递呈给Ｔ细胞的功能ꎮ此外ꎬ卡菲佐米与ＰＤ－１抗体有协同作用ꎬ可能成为ＰＤ－１抑制剂联合治疗的优秀药物[４３]ꎮ３.２㊀利用纳米材料重编程ＴＡＭｓ㊀相较于传统药物递送系统ꎬ纳米递送技术利用细胞特异性靶向定位㊁分子转运到特定细胞器等手段克服了诸多局限ꎬ包括生物体分布和细胞内运输等[４４]ꎬ纳米粒子还能够提高封装内容物的溶解度和稳定性ꎬ促进跨膜运输并延长循环时间以提高安全性和有效性[４５]ꎮ随着技术进步ꎬ纳米粒子的受控合成利用复杂架构的合并㊁生物响应部分以及靶向剂提高递送能力[４６]ꎮ目前纳米粒子根据材料主要分为３类ꎬ包括脂质体纳米粒子㊁聚合物纳米粒子及无机材料纳米粒子[４４]ꎬ利用这３类材料对ＴＡＭｓ重编程均有文献报道ꎮ脂质纳米粒子(ｌｉｐｉｄ－ｂａｓｅｄＮＰｓꎬＬＮＰｓ)通常由４个部分组成ꎬ与带负电的遗传物质结合并有助于核内逃逸的阳离子或可电离脂质ꎬ形成粒子结构的磷脂ꎬ有助于稳定和膜融合的胆固醇以及改善稳定性和循环的聚乙二醇化的脂质ꎮＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ(ＭＣ３ＬＮＰｓ)是一种高效的ｓｉＲＮＡ运输载体ꎬ将能够同时编码ＣＣＬ２和ＣＣＬ５的双特异性单结构域抗体ＢｉｓＣＣＬ２/５ｉ的ｍＲＮＡ包裹其中ꎬ可以形成一种肝归巢生物材料ꎬ诱导ＴＡＭｓ向Ｍ１型极化ꎬ并减少肿瘤微环境中的免疫抑制ꎮ此外ꎬ该脂质纳米粒子与ＰＤ－Ｌ１联合使用ꎬ能够延长原发性肝癌及结直肠癌和胰腺癌肝转移模型的小鼠生存期[４７]ꎮ甘露糖磺酸酯脂质体(Ｍａｎ－ＰＥＧ－Ｌｉｐｏ)也被开发运用到了ＴＡＭｓ的靶向递送中ꎬ在其中包裹绿原酸(ｃｈｌｏｒｏｇｅｎｉｃａｃｉｄꎬＣＨＡ)的脂质体具有较好的粒径和稳定性ꎬ并能有效改善ＣＨＡ在体内快速清除和肿瘤蓄积较少的情况ꎮ甘露糖受体介导的ＴＡＭｓ靶向作用能够使该脂质体优先蓄积在肿瘤中ꎬ释放出的ＣＨＡ能够使Ｍ２型ＴＡＭｓ重编程为Ｍ１型ꎬ从而抑制胶质瘤的生长[４８]ꎮ此外ꎬＬＮＰｓ还能够包裹Ｃ６－神经酰胺(ＬｉｐＣ６)ꎬ注射ＬｉｐＣ６一方面能够抑制肿瘤细胞的增殖和ＡＫＴ的磷酸化ꎬ增加肿瘤细胞的凋亡ꎬ另一方面能够诱导ＴＡＭｓ极化为Ｍ１型ꎬ减少免疫抑制ꎬ增加ＣＤ８＋Ｔ细胞的活性ꎬ从而减缓肝癌生长[４９]ꎮ尽管ＬＮＰｓ能够靶向递送并提高了内容物的稳定性ꎬ但其也存在载药量低㊁肝脏和脾脏高摄取等不足[５０]ꎮ相较于ＬＮＰｓꎬ聚合物纳米粒子具有更多变的结构与特性ꎬ也就产生了可变的药物递送能力ꎬ治疗药物可以封装在纳米粒子核心内㊁包埋在聚合物基质中㊁化学结合到聚合物上或结合到纳米粒子表面ꎬ因此聚合物纳米粒子能够承载多种类型的药物ꎬ是理想的递送载体[５１]ꎮＰＬＧＡ(Ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｃａｃｉｄ)是常用的一种聚合物纳米粒子载体ꎮ可以在其中包裹Ｔｏｌｌ样受体７/８(ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ７/８ꎬＴＬＲ７/８)激动剂瑞喹莫德(Ｒ８４８)ꎬ再将ＰＬＧＡ－Ｒ８４８通过静电吸附到大肠杆菌ＭＧ１６５５上ꎬ可以实现肿瘤靶向ꎬ并将ＴＡＭｓ重编程为Ｍ１型[５２]ꎮＰＬＧＡ还能包裹小分子黄芩苷和蛋白黑色素瘤抗原Ｈｇｐ肽片段ꎬＰＬＧＡ表面还可以缀合Ｍ２ｐｅｐ和α－ｐｅｐꎬ使其对Ｍ２型巨噬细胞有更高的亲和力ꎬＰＬＧＡ纳米粒子外部还能够再包裹一层聚多巴胺(ｐｏｌｙｄｏｐａｍｉｎｅꎬｐＤ)ꎬ使单链ＤＮＡ片段ＣｐＧ－ＯＤＮ能够吸附在ｐＤ上ꎮＭ２型ＴＡＭｓ能有效地摄取纳米复合体ꎬ酸性溶酶体环境导致ｐＤ从纳米粒子表面解体ꎬ释放ＣｐＧ将ＴＡＭｓ重编程为Ｍ１型ꎬ纳米粒子内部的黄芩苷则具有免疫调节和选择性细胞毒性的双重功能ꎮ该纳米复合体实现了高亲和力靶向递送系统以及较好的免疫调节㊁肿瘤杀伤功能ꎬ再次证明了聚合物纳米粒子有较好的应用前景[５３]ꎮ除了ＰＬＧＡꎬ功能化两亲性多肽(ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃｐｅｐｔｉｄｅꎬＰＣＰ)也能够聚合形成纳米粒子ꎬ与ＰＤ１㊁ＰＤ－Ｌ１组成纳米粒子骨架ꎬ并在其中包裹阿霉素(ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎꎬＤＯＸ)和Ｒ８４８ꎬ就可形成多药前药ꎮＰＣＰ中包含成纤维细胞激活蛋白－α(ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ－αꎬＦＡＰ－α)反应底物片段ꎬ在到达肿瘤部位时骨架结构能够解离释放出内容物ꎬ使ＤＯＸ和Ｒ８４８触发免疫原性细胞死亡(ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｃｅｌｌｄｅａｔｈꎬＩＣＤ)ꎬ并对ＴＡＭｓ进行重新编程ꎬ从而实现抗肿瘤免疫[５４]ꎮ聚合物纳米粒子的骨架可修饰性及内容物的多样性使其在癌症医学㊁基因治疗和诊断中发挥重要作用ꎬ但也存在粒子聚集和毒性的风险[５５]ꎮ无机物纳米粒子在ＴＡＭｓ重编程方面也有所应用ꎮ层状双氢氧化物作为常用的纳米材料本身具有上调促炎细胞因子和共刺激分子的能力[５６]ꎬ在携带了ｍｉＲ１５５后表现出ＴＡＭｓ特异性递送能力ꎬ并能降低肿瘤组织中ＴＡＭｓ和髓系来源的抑制细胞(ｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓꎬＭＤＳＣｓ)的比例ꎬ提高ＣＤ４＋和ＣＤ８＋Ｔ细胞的浸润率和活性[５７]ꎮ无机物纳米粒子还能够与聚合物纳米粒子结合使用ꎮＰＬＧＡ纳米粒子作为骨架包裹Ｆｅ３Ｏ４纳米粒子和ＴＬＲ７激动剂咪喹莫特(Ｒ８３７)ꎬ随后表面涂覆经ＬＰＳ处理的巨噬细胞膜来靶向ＴＡＭｓꎬＦｅ３Ｏ４纳米粒子通过铁离子激活ＩＲＦ５信号通路ꎬＲ８３７通过活性氧诱导的ＮＦ－κＢ信号通路协同极化ＴＡＭｓ为Ｍ１型ꎬ以增强免疫治疗[５８]ꎮ３.３㊀其他手段重编程ＴＡＭｓ㊀目前大多数方法都是从极化信号通路的角度重编程ＴＡＭｓꎬ但也能从巨噬细胞能量代谢的角度入手ꎮＭ１型巨噬细胞利用糖酵解满足快速的能量代谢需求ꎬＭ２型巨噬细胞则更倾向于利用脂肪酸氧化ꎬ而ＴＭＥ中恰好富含脂肪酸[５９]ꎮ研究表明ꎬ富含不饱和脂肪酸的环境会影响骨髓细胞的成熟ꎬ不论是阻断脂滴的合成还是降解脂滴都能够抑制髓系细胞的成熟㊁线粒体呼吸及免疫抑制功能[６０]ꎮ除了化学方法ꎬ机械手段也可能影响巨噬细胞的极化ꎮ高强度聚焦超声(ｈｉｇｈｉｎｔｅｎｓｉｔｙｆｏｃｕｓｅｄｕｌ￣ｔｒａｓｏｕｎｄꎬＨＩＦＵ)消融疗法通过ＨＩＦＵ将焦点组织温度提高到６０ħ以上从而使组织消融ꎬ一方面由高温引起的组织坏死造成ꎬ另一方面由水和超声波相互作用导致内部空化引起[６１]ꎮ但传统ＨＩＦＵ(Ｔ－ＨＩＦＵ)不适用于较大的肿瘤ꎬ由此出现了利用高压爆破产生声空化的新型治疗手段 机械性高强度聚焦超声(ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｈｉｇｈ－ｉｎｔｅｎｓｉｔｙｆｏｃｕｓｅｄｕｌｔｒａ￣ｓｏｕｎｄꎬＭ－ＨＩＦＵ)ꎮＭ－ＨＩＦＵ治疗后增加了ＴＭＥ中树突状细胞的积累ꎬＴ细胞的浸润ꎬ还能将ＴＡＭｓ重编程为Ｍ１型ꎬ并增加了ＰＤ－Ｌ１的表达ꎮ研究表明与单一治疗手段相比ꎬＭ－ＨＩＦＵ与抗ＰＤ－Ｌ１单抗联用能够增强全身抗肿瘤疗效ꎬ并有助于减少晚期复发和转移[６２]ꎮ４㊀总结ＴＡＭｓ是ＴＭＥ的重要组成部分ꎬ在肿瘤发生发展中起重要作用ꎬＴＡＭｓ能够通过多种途径创造免疫抑制微环境ꎬ包括触发Ｔ细胞免疫检查点的阻断ꎬ因此靶向ＴＡＭｓ不失为一种改善抗肿瘤免疫治疗的新方法[２８]ꎮ目前针对ＴＡＭｓ及其功能介质为直接靶点已经开发出多种治疗策略ꎬ包括耗竭ＴＡＭｓꎬ阻断单核细胞/巨噬细胞的募集ꎬ对ＴＡＭｓ重编程以及利用ＴＡＭｓ靶向肿瘤递送药物ꎮ尽管大多数治疗策略都处于临床前研究阶段ꎬ但也有部分耗竭ＴＡＭｓ的拮抗剂已进入实体瘤的临床测试ꎬ而与免疫检查点阻断联合治疗用有望改进现有的免疫疗法ꎮ然而ＴＡＭｓ的靶向治疗仍有许多问题需要解决ꎬ例如靶向ＴＡＭｓ针对的信号通路在体内是否存在机制上的重叠或协同ꎬ将巨噬细胞复极化为促炎状态有怎样的长期后果ꎬ哪些巨噬细胞转录因子对促进肿瘤免疫抑制和免疫激活至关重要以及靶向靶向ＴＡＭｓ可能会在ＴＭＥ中引发怎样的连锁反应等等ꎮ但不可否认ꎬ靶向ＴＡＭｓ不仅可以抑制肿瘤发生发展的 种子 ꎬ还可以改造肿瘤生长的 土壤 ꎬ构建抑癌微环境ꎬ从而将促进肿瘤进展的敌人变成抑制肿瘤发展的朋友ꎮＴＡＭｓ靶向策略本身以及其与其他疗法协同使用都有益于癌症的治疗[４]ꎮ参考文献:[１]㊀ＥＰＥＬＭＡＮＳꎬＬＡＶＩＮＥＫＪꎬＲＡＮＤＯＬＰＨＧＪ.Ｏｒｉｇｉｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｔｉｓｓｕｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０１４ꎬ４１(１):２１－３５.[２]ＤＥＮＡＲＤＯＤＧꎬＲＵＦＦＥＬＬＢ.Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓａｓｒｅｇｕｌａｔｏｒｓｏｆｔｕｍｏｕｒｉｍｍｕｎｉｔｙａｎｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＩｍ￣ｍｕｎｏｌꎬ２０１９ꎬ１９(６):３６９－３８２.[３]ＶＩＴＡＬＥＩꎬＭＡＮＩＣＧꎬＣＯＵＳＳＥＮＳＬＭꎬｅｔａｌ.ＭａｃｒｏｐｈａｇｅｓａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｔｈｅＴｕｍｏｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ[Ｊ].ＣｅｌｌＭｅｔａｂꎬ２０１９ꎬ３０(１):３６－５０.[４]ＬＩＸꎬＬＩＵＲꎬＳＵＸꎬｅｔａｌ.Ｈａｒｎｅｓｓｉｎｇｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓａｓａｉｄｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒꎬ２０１９ꎬ１８(１):１７７.[５]ＳＨＡＰＯＵＲＩ－ＭＯＧＨＡＤＤＡＭＡꎬＭＯＨＡＭＭＡＤＩＡＮＳꎬＶＡＺＩＮＩＨꎬｅｔａｌ.Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｌａｓｔｉｃｉｔｙꎬｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎꎬａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｈｅａｌｔｈａｎｄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１８ꎬ２３３(９):６４２５－６４４０.[６]ＴＡＲＩＱＵＥＡＡꎬＬＯＧＡＮＪꎬＴＨＯＭＡＳＥꎬｅｔａｌ.Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃꎬｆｕｎｃｔｉｏｎａｌꎬａｎｄｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｃｌａｓｓｉｃａｌａｎｄａｌｔｅｒｎａ￣ｔｉｖｅｌｙａｃｔｉｖａｔｅｄｈｕｍａｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ[Ｊ].ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌꎬ２０１５ꎬ５３(５):６７６－６８８.[７]ＧＯＲＤＯＮＳꎬＭＡＲＴＩＮＥＺＦＯ.Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ:ｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０１０ꎬ３２(５):５９３－６０４.[８]ＳＯＹＳＡＬＳＤꎬＴＺＡＮＫＯＶＡꎬＭＵＥＮＳＴＳＥ.ＲｏｌｅｏｆｔｈｅＴｕｍｏｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｎＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏ￣ｇｙꎬ２０１５ꎬ８２(３－４):１４２－１５２.[９]ＭＥＤＺＨＩＴＯＶＲꎬＳＣＨＮＥＩＤＥＲＤＳꎬＳＯＡＲＥＳＭＰ.Ｄｉｓｅａｓｅｔｏｌｅｒａｎｃｅａｓａｄｅｆｅｎｓｅｓｔｒａｔｅｇｙ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１２ꎬ３３５(６０７１):９３６－９４１.[１０]ＣＡＭＥＲＯＮＡＭꎬＣＡＳＴＯＬＤＩＡꎬＳＡＮＩＮＤＥꎬｅｔａｌ.Ｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｏｒｙｍａｃｒｏｐｈａｇｅｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅｏｎＮＡＤ＋ｓａｌｖａｇｅｉｓａｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｏｆｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ－ｍｅｄｉａｔｅｄＤＮＡｄａｍａｇｅ[Ｊ].ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９ꎬ２０(４):４２０－４３２. [１１]ＥＳＳＡＮＤＯＨＫꎬＬＩＹꎬＨＵＯＪꎬｅｔａｌ.ＭｉＲＮＡ－ＭｅｄｉａｔｅｄＭａｃｒｏｐｈａｇｅＰｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄｉｔｓＰｏｔｅｎｔｉａｌＲｏｌｅｉｎｔｈｅＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＲｅｓｐｏｎｓｅ[Ｊ].Ｓｈｏｃｋꎬ２０１６ꎬ４６(２):１２２－１３１.[１２]ＡＲＯＲＡＳꎬＤＥＶＫꎬＡＧＡＲＷＡＬＢꎬｅｔａｌ.Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ:Ｔｈｅｉｒｒｏｌｅꎬａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙꎬ２０１８ꎬ２２３(４－５):３８３－３９６. [１３]ＯＲＥＣＣＨＩＯＮＩＭꎬＧＨＯＳＨＥＨＹꎬＰＲＡＭＯＤＡＢꎬｅｔａｌ.ＭａｃｒｏｐｈａｇｅＰｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ:ＤｉｆｆｅｒｅｎｔＧｅｎｅＳｉｇｎａｔｕｒｅｓｉｎＭ１(ＬＰＳ＋)ｖｓ.ＣｌａｓｓｉｃａｌｌｙａｎｄＭ２(ＬＰＳ－)ｖｓ.ＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｙＡｃｔｉｖａｔｅｄＭａｃｒｏｐｈａｇｅｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９(１０):１０８４.[１４]ＺＩＺＺＯＧꎬＨＩＬＬＩＡＲＤＢＡꎬＭＯＮＥＳＴＩＥＲＭꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｉｃｉｅｎｔＣｌｅａｒａｎｃｅｏｆＥａｒｌｙＡｐｏｐｔｏｔｉｃＣｅｌｌｓｂｙＨｕｍａｎＭａｃｒｏｐｈａｇｅｓＲｅｑｕｉｒｅｓＭ２ｃＰｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄＭｅｒＴＫＩｎ￣ｄｕｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１２ꎬ１８９(７):３５０８－３５２０. [１５]ＡＮＤＥＲＳＯＮＣＦꎬＭＯＳＳＥＲＤＭ.Ａｎｏｖｅｌｐｈｅｎｏｔｙｐｅｆｏｒａｎａｃｔｉｖａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｔｈｅｔｙｐｅ２ａｃｔｉｖａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅ[Ｊ].ＪＬｅｕｋｏｃＢｉｏｌꎬ２００２ꎬ７２(１):１０１－１０６.[１６]ＷＡＮＧＨＷꎬＪＯＹＣＥＪＡ.Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｂｙＩＬ－４:ｐｒｉｍｉｎｇｆｏｒｐｒｏｔｕｍｏｒａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＣｙｃｌｅꎬ２０１０ꎬ９(２４):４８２４－４８３５. [１７]ＳＩＣＡＡꎬＭＡＮＴＯＶＡＮＩＡ.Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｌａｓｔｉｃｉｔｙａｎｄｐｏ￣ｌａｒｉｚａｔｉｏｎ:ｉｎｖｉｖｏｖｅｒｉｔａｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１２ꎬ１２２(３):７８７－７９５.[１８]ＰＥＬＬＯＯＭꎬＤＥＰＩＺＺＯＬＭꎬＭＩＲＯＬＯＭꎬｅｔａｌ.Ｒｏｌｅｏｆｃ－ＭＹＣｉｎａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓａｎｄｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｂｉｏｌｏｇｙ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１２ꎬ１１９(２):４１１－４２１.[１９]ＭＡＨＡＢＥＬＥＳＨＷＡＲＧＨꎬＫＡＷＡＮＡＭＩＤꎬＳＨＡＲＭＡＮꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｍｙｅｌｏｉｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＫＬＦ２ｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｈｏｓｔｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｐｏｌｙｍｉｃｒｏｂｉａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄｅｎｄｏｔｏｘｉｃｓｈｏｃｋ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０１１ꎬ３４(５):７１５－７２８.[２０]ＢＥＪＡＲＡＮＯＬꎬＪＯＲＤＡＯＭＪＣꎬＪＯＹＣＥＪＡ.ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＴａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｔｈｅＴｕｍｏｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＤｉｓ￣ｃｏｖꎬ２０２１ꎬ１１(４):９３３－９５９.[２１]ＬＩＮＹＨꎬＷＵＭＨꎬＹＥＨＣＴꎬｅｔａｌ.ＬｏｎｇＮｏｎ－ＣｏｄｉｎｇＲＮＡｓａｓＭｅｄｉａｔｏｒｓｏｆＴｕｍｏｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｎｄＬｉｖｅｒＣａｎｃｅｒＣｅｌｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１８ꎬ１９(１２):３７４２.[２２]ＭＯＨＡＰＡＴＲＡＳꎬＰＩＯＰＰＩＮＩＣꎬＯＺＰＯＬＡＴＢꎬｅｔａｌ.Ｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇＲＮＡｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｉｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒꎬ２０２１ꎬ２０(１):２４.[２３]ＳＯＬＩＮＡＳＧꎬＧＥＲＭＡＮＯＧꎬＭＡＮＴＯＶＡＮＩＡꎬｅｔａｌ.Ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ(ＴＡＭ)ａｓｍａｊｏｒｐｌａｙｅｒｓｏｆｔｈｅｃａｎｃｅｒ－ｒｅｌａｔｅｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＬｅｕｋｏｃＢｉｏｌꎬ２００９ꎬ８６(５):１０６５－１０７３.[２４]ＣＡＳＳＥＴＴＡＬꎬＰＯＬＬＡＲＤＪＷ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ:ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｐｐｒｏａｃｈｅｓｉｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖꎬ２０１８ꎬ１７(１２):８８７－９０４.[２５]ＣＨＥＶＲＩＥＲＳꎬＬＥＶＩＮＥＪＨꎬＺＡＮＯＴＥＬＬＩＶＲＴꎬｅｔａｌ.ＡｎＩｍｍｕｎｅＡｔｌａｓｏｆＣｌｅａｒＣｅｌｌＲｅｎａｌＣｅｌｌＣａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１７ꎬ１６９(４):７３６－７４９.[２６]ＣＲＵＳＺＳＭꎬＢＡＬＫＷＩＬＬＦＲ.Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｃａｎｃｅｒ:ａｄｖａｎｃｅｓａｎｄｎｅｗａｇｅｎｔｓ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１５ꎬ１２(１０):５８４－５９６.[２７]ＣＡＮＬＩＯꎬＮＩＣＯＬＡＳＡＭꎬＧＵＰＴＡＪꎬｅｔａｌ.ＭｙｅｌｏｉｄＣｅｌｌ－ＤｅｒｉｖｅｄＲｅａｃｔｉｖｅＯｘｙｇｅｎＳｐｅｃｉｅｓＩｎｄｕｃｅＥｐｉｔｈｅｌｉａｌＭｕｔａ￣ｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌꎬ２０１７ꎬ３２(６):８６９－８８３.[２８]ＭＡＮＴＯＶＡＮＩＡꎬＭＡＲＣＨＥＳＩＦꎬＭＡＬＥＳＣＩＡꎬｅｔａｌ.Ｔｕｍｏｕｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓａｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｔａｒｇｅｔｓｉｎｏｎｃｏｌｏｇｙ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１７ꎬ１４(７):３９９－４１６. [２９]ＧＵＬＮꎬＢＡＢＥＳＬꎬＳＩＥＧＭＵＮＤＫꎬｅｔａｌ.Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｅ￣ｌｉｍｉｎａｔｅｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓａｆｔｅｒｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１４ꎬ１２４(２):８１２－８２３. [３０]ＷＥＧＮＥＲＫＷꎬＳＡＬＥＨＤꎬＤＥＧＴＥＲＥＶＡ.ＣｏｍｐｌｅｘＰａｔｈｏｌｏｇｉｃＲｏｌｅｓｏｆＲＩＰＫ１ａｎｄＲＩＰＫ３:ＭｏｖｉｎｇＢｅｙｏｎｄＮｅｃ￣ｒｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌＳｃｉꎬ２０１７ꎬ３８(３):２０２－２２５. [３１]ＷＡＮＧＷꎬＭＡＲＩＮＩＳＪＭꎬＢＥＡＬＡＭꎬｅｔａｌ.ＲＩＰ１ＫｉｎａｓｅＤｒｉｖｅｓＭａｃｒｏｐｈａｇｅ－ＭｅｄｉａｔｅｄＡｄａｐｔｉｖｅＩｍｍｕｎｅＴｏｌｅｒａｎｃｅｉｎＰａｎｃｒｅａｔｉｃＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌꎬ２０１８ꎬ３４(５):７５７－７７４. [３２]ＤＩＶＩＲＧＩＬＩＯＦꎬＳＡＲＴＩＡＣꎬＦＡＬＺＯＮＩＳꎬｅｔａｌ.ＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＡＴＰａｎｄＰ２ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｉｎｔｈｅｔｕｍｏｕｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉ￣ｒｏｎｍｅｎｔ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２０１８ꎬ１８(１０):６０１－６１８. [３３]ＳＡＶＩＯＬＥＢꎬＤＥＡＮＤＲＡＤＥＭＥＬＬＯＰꎬＤＡＳＩＬＶＡＣＧꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＰ２Ｘ７ＲｅｃｅｐｔｏｒｉｎＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＤｉｓｅａｓｅｓ:ＡｎｇｅｌｏｒＤｅｍｏｎ?[Ｊ].ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１８ꎬ(９):５２. [３４]ＱＩＮＪꎬＺＨＡＮＧＸꎬＴＡＮＢꎬｅｔａｌ.ＢｌｏｃｋｉｎｇＰ２Ｘ７－ＭｅｄｉａｔｅｄＭａｃｒｏｐｈａｇｅＰｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎＯｖｅｒｃｏｍｅｓＴｒｅａｔｍｅｎｔＲｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓꎬ２０２０ꎬ８(１１):１４２６－１４３９.[３５]ＫＡＷＡＭＡＴＡＹꎬＦＵＪＩＩＲꎬＨＯＳＯＹＡＭꎬｅｔａｌ.ＡＧｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｔｏｂｉｌｅａｃｉｄｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００３ꎬ２７８(１１):９４３５－９４４０.[３６]ＺＨＡＯＬꎬＺＨＡＮＧＨꎬＬＩＵＸꎬｅｔａｌ.ＴＧＲ５ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙａｃｔｉ￣ｖａｔｅｓａｎｔｉｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙｉｎｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｖｉａｒｅｓｔｒａｉｎｉｎｇＭ２ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍＳｉｎＢꎬ２０２２ꎬ１２(２):７８７－８００.[３７]ＳＩＭＯＥＳＡＥꎬＲＯＤＲＩＧＵＥＳＣＭꎬＢＯＲＲＡＬＨＯＰＭ.ＴｈｅＭＥＫ５/ＥＲＫ５ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｃａｎｃｅｒ:ａｐｒｏｍｉｓｉｎｇｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖＴｏｄａｙꎬ２０１６ꎬ２１(１０):１６５４－１６６３.[３８]ＧＩＵＲＩＳＡＴＯＥꎬＸＵＱꎬＬＯＮＡＲＤＩＳꎬｅｔａｌ.ＭｙｅｌｏｉｄＥＲＫ５ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈｂｙｂｌｏｃｋｉｎｇｐｒｏｔｕｍｏｒｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｖｉａＳＴＡＴ３ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１８ꎬ１１５(１２):Ｅ２８０１－Ｅ２８１０. [３９]ＴＳＡＯＣＫꎬＣＵＴＴＩＮＧＥꎬＭＡＲＴＩＮＪꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｃａｂａｚｉ￣ｔａｘｅｌｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｓ￣ｔａｔｅｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＴｈｅｒＡｄｖＵｒｏｌꎬ２０１４ꎬ６(３):９７－１０４.[４０]ＣＡＯＸꎬＬＩＢꎬＣＨＥＮＪꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｏｆｃａｂａｚｉｔａｘｅｌｏｎｍａｃ￣ｒｏｐｈａｇｅｓｉｍｐｒｏｖｅｓＣＤ４７－ｔａｒｇｅｔｅｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒＣａｎｃｅｒꎬ２０２１ꎬ９(３):ｅ００２０２２.[４１]ＺＩＭＭＥＲＳＭꎬＬＩＵＪꎬＣＬＡＹＴＯＮＪＬꎬｅｔａｌ.ＰａｃｌｉｔａｘｅｌｂｉｎｄｉｎｇｔｏｈｕｍａｎａｎｄｍｕｒｉｎｅＭＤ－２[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００８ꎬ２８３(４１):２７９１６－２７９２６.[４２]ＫＵＨＮＤＪꎬＣＨＥＮＱꎬＶＯＯＲＨＥＥＳＰＭꎬｅｔａｌ.Ｐｏｔｅｎｔａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂꎬａｎｏｖｅｌꎬｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｔｈｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｐａｔｈｗａｙꎬａｇａｉｎｓｔｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｍｏｄｅｌｓｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００７ꎬ１１０(９):３２８１－３２９０.[４３]ＺＨＯＵＱꎬＬＩＡＮＧＪꎬＹＡＮＧＴꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂｍｏｄｕｌａｔｅｓｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｔｏｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＥＭＢＯＭｏｌＭｅｄꎬ２０２２ꎬ１４(１):ｅ１４５０２.[４４]ＭＩＴＣＨＥＬＬＭＪꎬＢＩＬＬＩＮＧＳＬＥＹＭＭꎬＨＡＬＥＹＲＭꎬｅｔａｌ.Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇｐｒｅｃｉｓｉｏｎｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖꎬ２０２１ꎬ２０(２):１０１－１２４. 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[４５]ＪＯＨＮＣＳꎬＳＹＰＥＫＥＩꎬＣＡＲＬＥＺＯＮＷＡꎬｅｔａｌ.ＢｌｏｃｋａｄｅｏｆｔｈｅＧＬＴ－１ＴｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｉｎｔｈｅＣｅｎｔｒａｌＮｕｃｌｅｕｓｏｆｔｈｅＡｍｙｇｄａｌａＩｎｄｕｃｅｓｂｏｔｈＡｎｘｉｅｔｙａｎｄＤｅｐｒｅｓｓｉｖｅ－ＬｉｋｅＳｙｍｐｔｏｍｓ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１５ꎬ４０(７):１７００－１７０８.[４６]蔡娲.卒中后抑郁症的电针临床效应及基于Ｓｈｈ－Ｇｌｉ１信号通路的机制研究[Ｄ].上海:上海中医药大学ꎬ２０１９.[４７]张小印ꎬ周鑫ꎬ殷晴ꎬ等.Ｓ１００Ａ９通过增加小鼠星形胶质细胞的谷氨酸分泌促进神经元损伤[Ｊ].神经解剖学杂志ꎬ２０２３ꎬ３９(２):２０１－２０８.[４８]ＲＯＴＨＳＴＥＩＮＪＤꎬＰＡＴＥＬＳꎬＲＥＧＡＮＭＲꎬｅｔａｌ.Ｂｅｔａ－ｌａｃｔａｍａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓｏｆｆｅｒｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｂｙｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｇｌｕ￣ｔａｍａｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００５ꎬ４３３(７０２１):７３－７７.[４９]ＣＨＵＫꎬＬＥＥＳＴꎬＳＩＮＮＤＩꎬｅｔａｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｉｎｄｕｃ￣ｔｉｏｎｏｆｉｓｃｈｅｍｉｃｔｏｌｅｒａｎｃｅｂｙｇｌｕｔａｍａｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ－１(ＥＡＡＴ２)ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２００７ꎬ３８(１):１７７－１８２.[５０]吴顶锋.柴胡加龙骨牡蛎汤治疗脑卒中后抑郁的临床研究[Ｊ].陕西中医ꎬ２０１６ꎬ３７(３):２６１－２６３.(收稿日期:２０２３－０９－０７)(上接第９１４页)[５０]ＦＥＮＴＯＮＯＳꎬＯＬＡＦＳＯＮＫＮꎬＰＩＬＬＡＩＰＳꎬｅｔａｌ.ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓｆｏｒＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＡｄｖＭａ￣ｔｅｒꎬ２０１８ꎬ３０(２９):ｅ１７０５３２８.[５１]ＡＦＳＨＡＲＺＡＤＥＨＭꎬＨＡＳＨＥＭＩＭꎬＭＯＫＨＴＡＲＺＡＤＥＨＡꎬｅｔａｌ.Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｃｏ－ｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｂａｓｅｄｏｎｐｏｌｙｍｅｒｉｃｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＡｒｔｉｆＣｅｌｌｓＮａｎｏｍｅｄＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌꎬ２０１８ꎬ４６(６):１０９５－１１１０. 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海藻糖巨噬细胞m2极化
海藻糖巨噬细胞m2极化
海藻糖巨噬细胞m2极化是指巨噬细胞在受到海藻糖刺激后，发生形态和功能上的改变，呈现出m2极化状态的现象。
在肿瘤环境中，浸润巨噬细胞（也称为肿瘤相关巨噬细胞）通常会受到环境因素的影响而呈现出m2极化状态，这种状态会抑制杀死肿瘤的免疫细胞的细胞毒性功能，从而削弱抗肿瘤免疫力，继而有助于肿瘤的免疫抑制生态位形成。
巨噬细胞m2极化过程涉及酪氨酸磷酸化以及信号转导子和转录激活子6（Stat6）的激活， Stat6 能够介导m2巨噬细胞特异性基因的转录激活，对巨噬细胞m2极化起到了积极的作用。
此外，已发表的研究表明， Stat6 的基因缺失或药理抑制作用可显着抑制肿瘤生长，并促进巨噬细胞的抗肿瘤免疫应答。
海藻糖巨噬细胞m2极化是肿瘤免疫治疗领域的一个重要研究方向，深入了解其机制有助于开发新的抗肿瘤免疫疗法。
巨噬细胞极化 流式
巨噬细胞极化流式摘要：1.巨噬细胞极化的概念和重要性2.流式细胞术在巨噬细胞极化研究中的应用3.巨噬细胞极化的调控机制4.巨噬细胞极化与肿瘤免疫治疗的关系5.结论正文：一、巨噬细胞极化的概念和重要性巨噬细胞（Macrophage）是一种重要的免疫细胞，能够参与免疫反应、清除病原体和维护组织稳态等生理过程。
根据巨噬细胞在激活状态下的表现，可以将其分为两种主要表型：M1 型和M2 型。
M1 型巨噬细胞具有促炎作用，可以杀死细菌和肿瘤细胞；而M2 型巨噬细胞具有抗炎作用，可以促进组织修复和再生。
巨噬细胞极化指的是在特定条件下，巨噬细胞从一种表型转变为另一种表型的过程。
巨噬细胞极化对于免疫应答的调控至关重要，因此研究巨噬细胞极化及其调控机制在免疫相关疾病治疗中具有重要意义。
二、流式细胞术在巨噬细胞极化研究中的应用流式细胞术（Flow Cytometry）是一种可以对单个细胞进行快速、定量和分选的分析方法，已经被广泛应用于巨噬细胞极化研究中。
通过流式细胞术，研究者可以对巨噬细胞进行表面标志物和细胞内信号分子的检测，从而揭示巨噬细胞的极化状态和极化程度。
此外，流式细胞术还可以用于检测巨噬细胞在激活过程中的表型转变，以及不同极化状态下巨噬细胞的功能差异。
这些信息有助于研究者深入了解巨噬细胞极化的调控机制和功能特征。
三、巨噬细胞极化的调控机制巨噬细胞极化的调控机制涉及多个方面，包括细胞因子、信号通路和表观遗传调控等。
细胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-4 和IL-13 等可以影响巨噬细胞的极化方向。
信号通路如STAT、NF-κB 和PI3K 等在巨噬细胞极化过程中发挥关键作用。
表观遗传调控如DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA 等也可以影响巨噬细胞的极化状态。
研究这些调控机制有助于揭示巨噬细胞极化的分子基础，并为治疗相关疾病提供新的策略。
四、巨噬细胞极化与肿瘤免疫治疗的关系肿瘤免疫治疗（Cancer Immunotherapy）是一种通过激活患者自身免疫系统来攻击肿瘤细胞的治疗方法。
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巨噬细胞极化与肿瘤
本综述由解螺旋学员Amy Lee负责整理（2017年12月）
巨噬细胞是固有免疫系统中的重要细胞群体，在处理机体产生的危险信号和外源性病原体等方面发挥重要作用。
巨噬细胞的主要作用包括吞噬，提成抗原和分泌细胞因子等功能。
在复杂的细胞微环境中，巨噬细胞对外界的刺激产生迅速的反应。
根据所受刺激因素比如细胞因子的不同，巨噬细胞极化为2种状态，经典活化（Classically activated macrophages,M1 型）和选择性活化（Alternatively activated macrophages, M2 型）巨噬细胞1。
M1型巨噬细胞是巨噬细胞在TNFα,IFNγ和LPS等因子作用下，分化为具有宿主防御功能的细胞。
M1型巨噬细胞的表面标志为CD197，分泌炎性细胞因子TNFα，IL-1，IL-12，IL-23和炎性介质NO(一氧化氮)，ROS（活性氧）等2。
它们主要发挥对微生物的免疫反应，过量的M1型巨噬细胞会导致正常组织的炎症损伤。
M2型巨噬细胞是在IL-4，IL-13，IL-10，TGFβ作用下，分化的一类能降低炎症反应，发挥组织修复作用的巨噬细胞群体。
其表面标志为CD206，CD301等，分泌抗炎细胞因子TGFβ, VEGF和EGF等。
M2型巨噬细胞参与抗炎反应，纤维变性和促进创伤修复等反应2。
巨噬细胞极化与肿瘤
巨噬细胞的极化与肿瘤存在相关性。
肿瘤相关巨噬细胞（Tumour associated macrophages）是浸润在肿瘤组织周围的巨噬细胞，它们由外周单核细胞分化而来，在肿瘤微环境影响下，分泌多种细胞因子，对肿瘤的发生，转移和侵袭有重要作用3。
TAM 也分为M1 和M2 型巨噬细胞，其中M1型巨噬细胞发挥抗肿瘤，M2型巨噬细胞有促肿瘤作用3。
肿瘤组织中的TAM大量向M2型巨噬细胞转化，从而促进肿瘤发生，侵袭和转移。
TAM 中M1和M2型巨噬细胞的比例与肿瘤的预后存在相关性，M2型TAM 的大量分化对预后不利，提示巨噬细胞的分化对肿瘤的临床治疗有重要指导意义。
M1型TAM 与肿瘤
M1型TAM 具有抗肿瘤作用，它识别肿瘤细胞并通过直接杀伤机制和抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）杀死肿瘤细胞。
直接杀伤机制是M1型TAM 通过识别肿瘤细胞并释放出NO(一氧化氮)，ROS（活性氧）等肿瘤杀伤因子直接杀死肿瘤细胞4。
抗体依赖的细胞毒作用是在肿瘤表面抗体的介导下将肿瘤杀伤的过程。
M2型巨噬细胞分泌MMPs,组织丝氨酸蛋白酶等破坏内皮细胞基底层，促进肿瘤细胞的侵袭。
M2型TAM 与肿瘤
M2型TAM 有促进肿瘤生长的功能。
一方面，肿瘤细胞分泌IL-10，IL-6和IL-17等细胞因子促进巨噬细胞向M2型分化；另一方面，M2型TAM 也分泌IL-4，TGF-b和M-CSF等细胞因子促进肿瘤细胞的生长，参与肿瘤的浸润，转移和血管新生5。
由M2型TAM 分泌的细胞因子等进入肿瘤微环境中，刺激肿瘤细胞的生长和增殖。
M2型TAM 分泌的IL-10 抑制了NK细胞核细胞毒性T细胞的激活，从而抑制其他免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
M2型TAM 阻断NO 生成途径，减少NO的合成和释放，从而抑制了巨噬细胞的杀瘤作用6。
M2型TAM 参与肿瘤的新血管生成并发挥重要作用。
由M2型TAM 分泌的细胞因子比如IL-17，VEGF和PDGF等促进肿瘤新生血管的生成。
它们还释放MMP-2，MMP-9等基质金属蛋白酶降解细胞外基质，从而刺激血管内皮迁移，诱导血管新生。
M2型巨噬细胞释放多种血管活性物质血管通透因子（VPF），前列腺素E(PGE)等增加血管通透性7。
巨噬细胞是肿瘤免疫的重要参与者，巨噬细胞的极化是肿瘤治疗研究的热点之一。
靶向M1和M2型TAM 的分化可能成为治疗肿瘤的有效手段。
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