NLRP3炎症小体研究进展_毛开睿
NLRP3炎症小体负调控研究进展
NLRP3炎症小体负调控研究进展陈淑珍【摘要】炎症小体是细胞内的一类多蛋白复合物,激活后释放IL-1β和IL-18等促炎细胞因子,诱导细胞焦亡,促进炎症反应.在目前已研究报道的多种炎症小体中,NLRP3炎症小体可被多种病原体和危险信号活化,并参与多种疾病的发生发展,其激活机制及功能研究得最为深入.NLRP3炎症小体激活需要精确调控,适度激活有利于清除病原体或有害物质;而持续过度激活可导致慢性炎症等疾病.目前诸多研究表明,机体可通过多种分子机制对活化的NLRP3炎症小体进行负调控以维持炎症反应平衡.【期刊名称】《生物学杂志》【年(卷),期】2018(035)004【总页数】4页(P86-89)【关键词】NLRP3炎症小体;负调控;分子机制【作者】陈淑珍【作者单位】厦门医学院病原生物与免疫学教研室,厦门361023【正文语种】中文【中图分类】R392炎症小体是由感受分子、接头蛋白和效应分子组成的多蛋白复合物，是机体抵抗病原体侵害和识别自身危险信号的重要分子结构。
其中，感受分子包括多种NOD样受体分子(NOD-like receptors, NLRs)，如NLRP3、NLRC4，以及AIM2、IFI16、RIG-I等；接头蛋白为ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD)；效应分子主要包括半胱天冬蛋白酶前体Pro-Caspase-1和Pro-Caspase-11。
当细胞受到病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)或者危险相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs)刺激时，促进炎症小体组装活化，剪切Pro-Caspase-1，使白细胞介素1β (interleukin 1β, IL-1β)和IL-18等促炎细胞因子成熟释放，诱导细胞焦亡，参与固有免疫防御[1]。
NLRP3炎症小体及其在支气管哮喘中的研究进展
哮喘的特点是气道炎症、气道重塑以及气道 高反应性，如何有效治疗哮喘中的炎症对于良好 的哮喘预后至关重要。炎性小体是细胞内含有的 多蛋白复合物，控制Caspase-1的活化，在炎症和 先天免疫中发挥着重要作用。近年来，越来越多 的证据［切分析显示NLRP3炎性小体参与了哮喘 等气道疾病的炎症过程。我们对炎症小体在气道 炎症中的作用做一综述。
始阶段不是通过上调NLRP3基因表达途径完成 的,如细菌脂多糖(LPS)激活TLR4/MyD88信号， 导致NLRP3去泛素化，该过程依赖于线粒体中产 生的活性氧(ROS),进一步加快了 NLRP3炎性小 体活化的启动信号。因此，起始阶段对炎性小体活 化的调节作用依赖于转录调控和转录后修饰两个 方面。
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导致其与下游的NLRP3炎性小体效应分子发生 作用,进一步激活了 NLRP3炎性小体。高浓度的 K +外流可阻断NLRP3炎症小体的激活,但并不 能阻断 AIM2 ( absent in melanoma 2 )和 NLRC4 (NLR-family CARD-containing protein 4)等炎症小 体的激活;研究显示g ,抑制C/+信号能够阻断 NLRP3炎症小体的活化，但对AIM2和NLRC4等 炎症小体的活化没有影响；内质网(ER)作为细胞 内钙离子的主要存储库,似乎对C/+信号参与的 NLRP3炎症小体激活的过程至关重要［⑶，因为药 理抑制或敲低肌醇1,4,5-三磷酸受体(IP3R)上 的小发卡RNA ( shRNA )可以阻断C/+动员以及 NLRP3炎症小体的活化［⑷o 2.2.3线粒体功能障碍与活性氧(ROS)途径
NLRP3_炎症小体在眼科疾病的研究进展
[基金项目] 内蒙古自治区卫生健康科技计划项目（202201471）。
▲通讯作者NLRP3炎症小体在眼科疾病的研究进展许嘉洋1 张天资2▲ 樊世超31.内蒙古民族大学临床医 （蒙医）学院，内蒙古通辽 028000；2.内蒙古民族大学附属医院眼科，内蒙古通辽 028000；3.湖北省十堰市人民医院眼科，湖北十堰 442000[摘要] NOD 样受体家族中的NLRP3蛋白小体是先天免疫系统的一个重要组成部分，其可被多种刺激激活，包括离子通量、线粒体功能障碍、活性氧的产生和溶酶体损伤，通过介导含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1（caspase-1）激活及促炎细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-18（IL-18）的分泌，从而导致各种类型的细胞焦亡。
在眼科疾病中，很多发病机制及其激活方式目前尚未清楚，但通过对NLRP3炎症小体的研究探索，使年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、干眼症、青光眼等疾病的发病过程和机制更加清晰。
现就NLRP3炎症小体的生物学特征及其激活和调控机制，及其对相关眼部疾病的关系和最新研究现状做一综述。
[关键词] NLRP3；眼科疾病；含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1；白细胞介素-1β[中图分类号] R77 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2024）05-0042-04DOI:10.20116/j.issn2095-0616.2024.05.09Research progress of NLRP3 inflammasome in ophthalmic diseasesXU Jiayang 1 ZHANG Tianzi 2 FAN Shichao31. School of Clinical Medicine (Mongolian Medicine), Inner Mongolia Minzu University, Inner Mongolia, Tongliao 028000, China;2. Department of Ophthalmology, Affiliated Hospital of Inner Mongolia Minzu University, Inner Mongolia, Tongliao 028000, China;3. Ophthalmology Department, Shiyan People’s Hospital, Hubei, Shiyan 442000, China[Abstract] The NLRP3 proteome in the NOD-like receptor family is an important component of the innate immune system, which can be activated by various stimuli, including ion fluence, mitochondrial dysfunction, production of reactive oxygen species, and lysosomal damage. They mediate the activation of cysteine-containing aspartate proteolytic enzyme -1(caspase-1) and the secretion of the pro-inflammatory cytokine interleukin-1β (IL-1β) and interleukin-18 (IL-18), leading to various cell death. In ophthalmic diseases, the pathogenesis and activation mode of many diseases are not yet clear, but through the research and exploration of NLRP3 inflammasome, the pathogenesis and mechanism of age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, dry eye, glaucoma, and other diseases are clearer. This article reviews the biological characteristics and activation and regulatory mechanisms of NLRP3 inflammasomes, their relationship with related eye diseases, and the latest research status.[Key words] NLRP3; Ophthalmic diseases; Caspase-1; Interleukin-1β炎症是一种防御机制，其特征是通过信号激活先天免疫系统，以应对病原体、死亡细胞、创伤或化学诱导的损伤。
NLRP3炎性小体在肺部疾病中的研究进展
NLRP3炎性小体在肺部疾病中的研究进展祝佳佳1许海柱2贾维1炎性小体是由胞浆内模式识别受体(PRRS )参 与组装的多蛋白复合物，它能够识别宿主来源的危险信号分子(DAMP s )或者病原相关分子模式 (PAMPs ),是天然免疫系统的重要组成部分［I ］$目前已知的炎性小体主要有4种，它们分别是核昔酸 结合寡聚化结构域样受体蛋白1 (NLRP1)、NLRP3 % NLRC4和AIM2炎性小体［2］ * $其中NLRP3炎性小体目前研究最为广泛,它能被包括线粒体DNA %晶 体颗粒物等危险信号或细菌%病毒等多种类型的病 原体所激活，在炎症性肠病⑶、动脉粥样硬化症⑷% 2型糖尿病［5］、类风湿性关节炎*6+以及病毒性肝炎⑴等多种疾病中发挥关键作用。
研究发现,NL-RP3炎性小体与急性肺损伤、肺部感染、支气管哮 喘、慢性阻塞性肺疾病、肺癌、肺纤维化等肺部疾病 的发生发展也密切相关，目前以NLRP3炎性小体为靶点来治疗肺部疾病受到广泛关注。
dol ： 10. 3969/J. Imn. 1009 - 6663. 2021.04.025基金项目：上海市科委医学引导项目(No. 17401930800)；上海市虹口区卫生和计划生育委员会(No. HGY-DSZK-2018-I4)作者单位：1.200082上海，上海市中西医结合医院肺病科2. 200040上海，复旦大学附属华东医院中医科通信作者:贾维，E-mail ： jU11wei11@ sina. comNLRP 3炎性小体的组成和激活NLRP3组成部分与NLR 家族一样，包含NL-RP3蛋白、prv-caspase-1和含有CARD 结构域的凋亡相关颗粒样蛋白！ ASC ), NLRP3受体蛋白含有 PYD 、NACHT 、LRR 三个结构域*I + $NLRP3炎性小体的激活分为两个阶段,分别为启动阶段和激活阶段。
启动阶段是由微生物或内源 性细胞因子提供的启动信号，激活PRR (如TLR )通 过刺激核因子k B (NFDB )途径，促进了 NLRP3的转录和表达，引起前体NLRP3蛋白和p/DL-10、 pm-IL-18等前体细胞因子的表达升高［8］$在激活阶段中NLRP3炎性小体识别DAMPs 和PAMPs 等 各种炎症诱导刺激，响应危险信号的NLRP3的PYD结构域与ASC 的PYD 结构域形成PYDDYD 相互作用，而ASC 中的CARD 结构域又可以和pm-caspase-1 CARD 结 域结 成CARDCARD 相互作用，激活caspase-1裂解如prvDL-1 -、 prv-IL-18等前体细胞因子,产生促炎因子IL-10和IL-18等，从而促进细胞凋亡［9］$迄今为止，已发现许多因素可启动NLRP3炎性小体激活，然而具体机 制尚不清楚，目前提出的机制有以下几种*I0+ :离子通量、线粒体活性氧的产生、溶酶体破坏等$NLRP 3与肺部疾病一、NLRP3与急性肺损伤急性肺损伤(Acuta Lung Inju/, ALI )是可以引 起急性呼吸衰竭的严重肺部疾病［II ］$研究证明炎 症反应是急性肺损伤发生发展中的最重要因素［I2］ $NLRP3炎性小体可以识别各种炎症刺激，释放各类炎症因子,进而引起炎症反应。
NLRP3炎性小体及其调控机制研究进展
动物医学进展，２０２０，４１（１２）：９０ ９５ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ檲檲檲檲檲檲檲檲檲檲殘殘殘殘文献综述ＮＬＲＰ３炎性小体及其调控机制研究进展 收稿日期：２０２０ ０２ ２７ 基金项目：国家现代肉羊产业技术体系资助项目（ｎｙｔｙｔｘ ３９）；内蒙科技专项“巴美肉羊产业化技术研究与集成应用”资助项目。
作者简介：刘 丹（１９９６－），女，内蒙古乌兰察布市人，硕士，主要从事动物传染病病原学与流行病学研究。
通讯作者刘 丹，李玲霞，吴锦艳，尚佑军（中国农业科学院兰州兽医研究所，甘肃兰州７３００４６） 摘 要：核苷酸结合结构域和富含亮氨酸重复序列家族［ｔｈｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎａｎｄｌｅｕｃｉｎｅ ｒｉｃｈｒｅｐｅａｔ（ＬＲＲ） ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（ＮＬＲ）ｆａｍｉｌｙ］成员以及ｐｙｒｉｎ和ＨＩＮ结构域（ＰＹＨＩＮ）家族成员形成的多蛋白复合物称为“炎性小体”。
炎性小体的生化功能是激活半胱氨酸天冬氨酸特异蛋白酶 １（Ｃａｓｐａｓｅ １），导致白细胞介素１β（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １β，ＩＬ １β）和白细胞介素１８（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １８，ＩＬ １８）等炎症因子的成熟过程，并诱发细胞焦亡（ｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓ）的细胞死亡形式。
其中核苷酸结合寡聚结构域（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｂｉｎｄｉｎｇｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎ，ＮＯＤ）样受体家族３（ＮＯＤ ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＮＬＲＰ３）炎性小体可以被多种体内外刺激激活，且已有报道ＮＬＲＰ３炎性小体在机体免疫和临床疾病方面的重要作用，但其激活机制和调节机制尚不明确。
论文对近年来ＮＬＲＰ３炎性小体激活和调控机制以及炎性小体活化途径的研究进展进行综述。
关键词：核苷酸结合寡聚结构域样受体家族３炎性小体；激活途径；调节机制中图分类号：Ｓ８５２．４２；Ｓ８５４．５７文献标识码：Ａ文章编号：１００７ ５０３８（２０２０）１２ ００９０ ０６ 迄今为止发现的炎性小体均含有凋亡相关微粒蛋白（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｓｐｅｃｋ ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎ ｔａｉｎｉｎｇＣＡＲＤ，ＡＳＣ）、半胱氨酸天冬氨酸特异蛋白酶（ｃａｓｐａｓｅ）以及一种ＮＯＤ样受体（ＮＯＤ ｌｉｋｅｒｅ ｃｅｐｔｏｒ，ＮＬＲ）家族蛋白（如ＮＬＲＰ３）或ＨＩＮ２００家族蛋白（如ＡＩＭ２）［１］。
NLRP3炎症小体在呼吸系统疾病中作用的研究进展
症，可能在支气管哮喘的发病中具有重要作用，但甲 ＡＭＩ 可能通过抑制辐射造成的ＮＦκＢ 激活，抑制
苯二异氰酸酯（ＴＤＩ）诱导的哮喘小鼠的炎症反应并 ＮＬＲＰ３ 基因的转录和表达，进而抑制炎症因子释
不通过ＮＬＲＰ３ 炎症小体起作用。Ｔｓａｉ 等［１９］研究发 放，减轻小鼠放射性肺损伤［２７］。Ｚｈａｎｇ 等［２８］报道，
模式（ＤＡＭＰ），其活化后促进下游炎症因子ＩＬ１８ 和ＩＬ１β 的成熟与释放，参与慢性阻塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）、支气管
哮喘、肺结核、急性肺损伤和肺纤维化等呼吸系统疾病的发生、发展。
关键词：呼吸系统疾病；ＮＯＤ 样受体热蛋白结构域相关蛋白３；炎症小体；白细胞介素１８；白细胞介素１β
： ｄｏｉ １０． ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００２２６６Ｘ． ２０１８． ２８． ０３０
表达亦较健康对照组显著升高。ＮＬＲＰ３ 炎症小体
在ＣＯＰＤ 稳定期和急性加重期处于不同状态。Ｆａ
ｎｅｒ 等［１７］研究发现，ＣＯＰＤ 稳定期患者肺组织ＮＬ
和 表达上调，但 和 ＲＰ３ ＩＬ１β ｍＲＮＡ
ｃａｓｐａｓｅ１ ＡＳＣ
呈未活化状态；ＣＯＰＤ 急性加重期患者诱导痰液中
、 、 和 表达均显著升高。由 ｃａｓｐａｓｅ１ ＡＳＣ ＩＬ１β ＩＬ１８
。本文对 ６］
ＮＬＲＰ３
炎症小体在呼吸系统疾病
中作用的研究进展作一综述。
１ ＮＬＲＰ３ 炎症小体与慢性阻塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）
研究发现，香烟烟雾诱导的ＣＯＰＤ 小鼠的支气
管灌洗液中ＡＳＣ 水平升高［７］。Ｌｉ 等［８］使用香烟烟
雾和生物燃料烟雾处理人支气管上皮细胞
１６ＨＢＥＣｓ 后发现，ＮＬＲＰ３ 在转录水平上调，且不同
ＣＯＰＤ
EM-171---NLRP3炎症体在肺损伤中的研究进展
NLRP3炎症体在肺损伤中的研究进展梁栋1，聂时南1，刘红梅1，邵旦兵1，唐文杰1摘要急性肺损伤（acute lung injury，ALI）是由于是机体遭受严重感染、创伤、休克等因素打击后引起的一种综合征，弥漫性肺泡-毛细血管膜损伤导致肺水肿和肺不张等病理特征的非心源性急性呼吸功能不全，临床上致死率高。
炎症细胞、肺泡上皮细胞和成纤维细胞产生的细胞因子扩大且加重了肺损伤中的炎症反应。
炎症反应在ALI的发生和发展过程中产生了重要的作用，进来研究表明NLRP3炎症体在ALI的炎症反应和细胞凋亡发生发展的过程中发挥了重要的作用，针对NLRP3的靶向治疗可能成为新的治疗手段。
关键词急性肺损伤；NLRP3炎症体；IL-1β；IL-18The progress in the research of the role of NLRP3 Inflammasome in acute lung injuryLIANG Dong1, NIE Shi-nan 1, LIU Hong-mei1 , SHAO Dan-bing1，TANG Wen-jie1（1Department of Emergency Medicine, Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command, PLA/Jinling Hospital, Medical school of Nanjing University, Nanjing 210002, Jiangsu, China）Corresponding author : TANG Weng-jie, Email: Jacob_tang@[Abstact] Acute lung injury (ALI) and acute respiratory distress syndrome( ARDS) are acute respiratory failure due to acute diffuse damage to the membrane of alveolar and capillary ,having the pathological features of the noncardiac pulmonary edema and inflammation.The serious stage of ALI is ARDS . Fatality rate in the clinical goes up high. Inflammation, cell apoptosis and so on plays an important role in the development of ALI, signal pathways mediating this a series of pathological reaction process become the focus of research. In recent years, research shows that NLRP3 Inflammasome plays a very important role in the inflammation and the cell apoptosis of ALI. It may become a new target of the treatment of lung injury.[Key words] Acute lung injury；NLRP3 Inflammasome ；Inflammation；IL-1β；IL-18基金项目：1. 南京军区重点课题（项目编号：12Z32）。
靶向抑制NLRP3炎性小体在脊髓损伤中的研究进展
靶向抑制NLRP3炎性小体在脊髓损伤中的研究进展朱晶惠，魏栋敏，任淑婷，杨彦玲，赵琳△摘要：脊髓损伤（SCI ）是一种难以治愈的神经创伤性疾病，常见病因包括高空坠落、交通事故和重物砸伤等。
炎症反应是机体在遭遇外界刺激时产生的免疫保护防线，适当的炎症反应可保护机体免受内外源性侵害。
核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体作为目前研究最多的炎性小体，研究发现其在SCI 后表达量显著增加，并介导炎症级联反应。
该文就NLRP3的激活机制及脊髓损伤后靶向抑制NLRP3激活机制的相关措施进行综述。
关键词：脊髓损伤；NLR 家族，热蛋白结构域包含蛋白3；炎症中图分类号：R322.8文献标志码：A DOI ：10.11958/20221718Research progress of targeted inhibition of NLRP3inflammasome in spinal cord injuryZHU Jinghui,WEI Dongmin,REN Shuting,YANG Yanling,ZHAO Lin △Medical College of Yan'an University,Yan'an 716000,China △Corresponding Author and Revisor E-mail:Abstract :Spinal cord injury (SCI)is a neurotraumatic disease that is difficult to cure,and common causes include falling from height,traffic accident and heavy object injury.Inflammatory response is an immune protection produced by body in response to external stimuli.Appropriate inflammatory response can protect body from endogenous and external damage.The nucleotide-binding domain-like receptor protein 3(NLRP3)inflammasome,as the most studied inflamolosome,has significantly increased expression after SCI and mediates the inflammatory cascade.This article reviews the activation mechanism of NLRP3and relevant measures to inhibit the activation mechanism of NLRP3after SCI.Key words:spinal cord injury;NLR family,pyrin domain-containing 3protein;inflammation基金项目：国家自然科学基金资助项目（81641048，81760235）；陕西省科技厅社会发展领域项目（2021SF-082）作者单位：延安大学医学院（邮编716000）作者简介：朱晶惠（1994），女，硕士在读，主要从事脊髓损伤与再生方面研究。
NLRP3炎症小体研究进展_毛开睿
NLRP3炎症小体研究进展_毛开睿NLRP3炎症小体（NLRP3 inflammasome）是一种由NLRP3蛋白、ASC 蛋白和半胱天冬氨酸蛋白酶原-1（pro-caspase-1）组成的细胞质多聚体复合物。
它被认为是炎症反应和免疫调控中的关键因子，参与多种炎症性疾病的发生和进展。
近年来，对NLRP3炎症小体的研究逐渐成为炎症领域的热点，取得了重要的进展。
首先，NLRP3炎症小体的激活机制得到了深入研究。
目前已经确认的NLRP3激活信号包括K^+离子流失、ROS（活性氧自由基）产生、线粒体异常等。
这些信号可以通过不同的途径活化NLRP3蛋白，最终促使NLRP3炎症小体的形成。
研究发现，许多炎症性疾病，如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、哮喘等，都与NLRP3炎症小体的异常激活有关，因此阻断或调节NLRP3炎症小体的激活成为治疗这些疾病的新策略。
其次，对NLRP3炎症小体的抑制剂的研究也取得了重要进展。
目前已经发现多种化合物具有抑制NLRP3炎症小体的作用，如甲氧苄啶（MCC950）、CY-09、Oridonin等。
这些抑制剂可以通过不同的机制抑制NLRP3炎症小体的激活，从而减少炎症反应的产生。
研究表明，这些抑制剂在治疗炎症性疾病中具有潜在的应用价值。
此外，NLRP3炎症小体也与其他疾病相关。
研究发现，NLRP3炎症小体在糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病等疾病中也起到重要的作用。
因此，进一步研究NLRP3炎症小体在这些疾病中的机制和调控途径对于揭示其病理生理机制具有重要意义。
最后，NLRP3炎症小体的研究还涉及到新的治疗策略的探索。
如利用小分子药物或基因治疗技术调节NLRP3炎症小体的活性，以达到治疗炎症性疾病的目的。
此外，研究人员也尝试通过干扰NLRP3炎症小体和其他免疫分子之间的相互作用，来调节炎症反应的产生。
这些治疗策略的开发将为炎症性疾病的治疗提供新的方向。
总之，NLRP3炎症小体作为炎症反应和免疫调控的关键因子，其研究进展对于揭示炎症性疾病的发病机制以及开发新的治疗策略具有重要意义。
NLRP3炎性小体在抑郁症中应用的研究进展
现有 研 究 表 明,自 噬 能 抑 制 NLRP3 炎 性 小 体 激 活,抑制机体 产 生 炎 性 反 应,从 而 减 少 疾 病 产 生 的 组 织炎性损伤 。 [24] 一 方 面 自 噬 可 清 除 作 为 内 源 性 炎 性 小体激活剂的细胞质碎片,蛋 白 质 聚 集 体 和 衰 老 损 伤 的细胞器,导 致 促 炎 性 信 号 的 降 解;另 一 个 方 面 自 噬 可 通 过 去 除 活 化 的 炎 性 小 体 下 调 炎 性 小 体 活 性 。 [25] CHANG 等 发 [26] 现,白 藜 芦 醇 可 缓 解 炎 性 反 应,主 要 是通过 激 活 p38 基 因 诱 导 自 噬,使 巨 噬 细 胞 中 NLRP3炎 性 小 体 的 激 活 被 抑 制。ZHOU 等 研 [27] 究 表 明,小檗碱可上调巨噬细胞自噬水平,抑制 NLRP3炎 性小 体 活 化,以 减 轻 炎 性 反 应。与 之 相 反,DUPONT 等 等 [28] 研 究 表 明,自 噬 也 能 正 向 调 控 NLRP3 炎 性 小 体的激活。 另 有 研 究 表 明,NLRP3 炎 性 小 体 引 发 的 炎症也能反 向 抑 制 自 噬 。 [29] 如 在 抑 郁 症 大 鼠 的 体 内
小体之一。该文就核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎性小体在抑郁症中应用的现有进展进行了综述。
[关键词] 抑郁症;细胞因子类; 自噬; 核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎性小体; 综述
DOI:10.3969/j.issn.1009-5519.2021.13.016 中图法分类号:R749.4+1
文 章 编 号 :1009-5519(2021)13-2222-05
新型NLRP3炎性小体抑制剂：紫檀芪衍生物的设计、合成及抗炎活性评价
新型NLRP3炎性小体抑制剂：紫檀芪衍生物的设计、合成及抗炎活性评价新型NLRP3炎性小体抑制剂：紫檀芪衍生物的设计、合成及抗炎活性评价摘要：NLRP3炎性小体是机体在感染、自身免疫、代谢综合征等病理状态下的重要炎症调节机制，炎性小体的过度活化与多种炎症性疾病发生和恶化密切相关。
本文基于对NLRP3炎性小体结构和功能的深入研究，设计合成了一系列的苯丙酸-紫檀芪分子杂化物，并通过各种体外实验和动物试验对其抗炎活性进行了评价。
结果表明，部分化合物能够有效地抑制NLRP3炎性小体的聚集和激活，降低炎性因子的表达和促进细胞存活，从而显示出较好的抗炎活性。
这些化合物具有开发成为新型NLRP3炎性小体抑制剂的潜力，并对炎症性疾病的治疗和预防具有一定的临床应用前景。
关键词： NLRP3炎性小体，抑制剂，苯丙酸-紫檀芪分子杂化物，抗炎活性，临床应用一、引言炎症作为机体对外界刺激和损伤的一种守护反应，在一定程度上对机体的保护和修复具有重要作用。
然而，在某些病理情况下，炎症反应可能过度或持续激活，导致组织和器官的破坏、系统性炎症反应综合征（SIRS）等多种炎症性疾病的发生和进展。
NLRP3炎性小体作为一种炎症调节机制，在病理情况下广泛参与炎症细胞信号转导、炎症因子的表达和排泄、细胞凋亡等过程，并与多种炎症性疾病的发生和恶化密切相关（1）。
因此， NLRP3炎性小体成为了炎症性疾病治疗的重点和热门研究领域之一。
目前，许多在细胞和动物模型中对NLRP3炎性小体抑制的化合物和天然产物已经被报道(2,3)。
尽管这些化合物的抗炎活性已被广泛证明，然而，由于复杂的体内代谢过程和多种组织器官的生物学计划差异，它们的临床应用还面临着一些困难和挑战，例如低生物利用度、药物相关不良反应、特异性副作用等(4)。
苯丙酸和紫檀芪是两类广泛存在于许多中药和天然药物中的化合物，有着多种生物活性和药理效应(5,6)。
同时，由于它们拥有较好的分子结构多样性和生物可降解性，因此被广泛应用于分子杂化和药物修饰领域。
《新型NLRP3炎性小体抑制剂_紫檀芪酰胺衍生物的设计、合成及抗炎活性评价》
《新型NLRP3炎性小体抑制剂_紫檀芪酰胺衍生物的设计、合成及抗炎活性评价》新型NLRP3炎性小体抑制剂_紫檀芪酰胺衍生物的设计、合成及抗炎活性评价摘要：本文旨在设计并合成一种新型的NLRP3炎性小体抑制剂——紫檀芪酰胺衍生物，并对其抗炎活性进行评价。
通过合理的设计和优化，成功合成出目标化合物，并对其结构进行了表征。
通过细胞实验和动物模型实验，证实了该化合物具有显著的抗炎作用，有望成为一种新的抗炎药物。
一、引言炎症是机体对外界刺激的一种防御反应，但持续的炎症反应会导致组织损伤和多种疾病的发生。
NLRP3炎性小体是近年来发现的一种重要炎症介质，其在多种炎症性疾病中发挥关键作用。
因此，开发针对NLRP3炎性小体的抑制剂具有重要的医学价值。
紫檀芪酰胺作为一种天然产物，具有较好的生物活性和低毒性，成为本研究的起点。
二、设计思路与合成方法1. 设计思路根据紫檀芪酰胺的结构特点，我们设计了新型的紫檀芪酰胺衍生物，以期在保持其低毒性的基础上增强其抗炎活性。
我们通过对紫檀芪酰胺进行结构优化，引入具有抗炎活性的基团，设计出目标化合物。
2. 合成方法采用合理的合成路径，通过有机合成的方法，成功合成出目标化合物。
在合成过程中，对每一步反应的条件进行优化，确保产物的纯度和收率。
三、化合物结构表征利用现代分析手段，如核磁共振、红外光谱等，对合成的紫檀芪酰胺衍生物进行结构表征，确认其结构正确。
四、细胞实验1. 细胞毒性实验通过细胞毒性实验，评估紫檀芪酰胺衍生物对细胞的毒性作用。
结果显示，该化合物具有较低的细胞毒性，对正常细胞的生长无显著影响。
2. 抗炎活性实验通过NLRP3炎性小体激活的细胞模型，评估紫檀芪酰胺衍生物的抗炎活性。
结果显示，该化合物能够显著抑制NLRP3炎性小体的激活，从而抑制炎症反应。
五、动物模型实验通过构建动物炎症模型，进一步评价紫檀芪酰胺衍生物的抗炎活性。
结果显示，该化合物能够显著减轻动物模型的炎症反应，改善动物的症状。
NLRP3炎症小体激活机制及其在呼吸系统疾病中的作用研究进展
㊃综 述㊃N L R P 3炎症小体激活机制及其在呼吸系统疾病中的作用研究进展杨雯雨 朱勇 张嘉祥 田锐上海交通大学附属上海市第一人民医院急诊危重病科201600通信作者:田锐,E m a i l t h u n d e r 021@h o t m a i l c o mʌ摘要ɔ N L R P 3炎症小体是由核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族成员N L R P 3,凋亡相关斑点样蛋白A S C 和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(c a s p a s e -1)组成的大分子多蛋白复合体,它的激活能够引起c a s p a s e -1的成熟,成熟的c a s p a s e -1进一步将p r o -I L -1β,p r o -I L -18剪接成具有活性的I L -1β和I L -18,从而引起机体的炎症反应㊂由于可以被多种肺源性的危险信号和病原体信号激活,N L R P 3炎症小体在肺癌㊁C O P D ㊁哮喘㊁急性肺损伤㊁肺纤维化等多种呼吸系统疾病的发病过程中发挥了重要作用㊂有关N L R P 3炎症小体的研究一直是近年来的热点,现就其激活机制和在呼吸系统疾病中发挥的作用及其进展进行简要综述㊂ʌ关键词ɔ 炎症小体;含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶;白细胞介素-1β;白细胞介素-18;呼吸系统疾病基金项目:上海市青年科技英才扬帆计划资助(19Y F 1440100)D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 20 011A d v a n c e i n t h e a c t i v a t i o n m e c h a n i s mo fN L R P 3i n f l a m m a s o m ea n d i t s f u n c t i o n so ns o m ed i s e a s e so f r e s p i r a t o r y s ys t e m Y a n g W e n y u Z h uY o n g Z h a n g J i a x i a n gT i a nR u i D e p a r t m e n t o f C r i t i c a l C a r e M e d i c i n e S h a n g h a i G e n e r a l H o s p i t a l S h a n g h a i J i a o t o n g U n i v e r s i t y S c h o o l o f M e d i c i n e S h a n gh a i 201600 C h i n a C o r r e s p o n d i n g au t h o r T i a nR u i E m a i l t h u n d e r 021@h o t m a i l c o m ʌA b s t r a c t ɔ T h eN L R P 3i n f l a mm a s o m e i s am u l t i -p r o t e i n c o m p l e x t h a t c o m p o s e db y NL R P 3 t h em e m b e r o f t h e n u c l e o t i d e -b i n d i n g d o m a i n a n d l e u c i n e -r i c h r e p e a t -c o n t a i n i n g N L R f a m i l yA S C a p o p t o s i s a s s o c i a t e d s p e c k l i k e p r o t e i n c o n t a i n i n g a C A R D a n d c y s t e i n y la s p a r t a t e s pe c if i c p r o t e i n a s e 1 c a s p a s e -1 T h ea c t i v a t i o no f t h e i n f l a mm a s o m e c a u s e s t h em a t u r a t i o no f c a s pa s e -1 t h em a t u r e d c a s p a s e -1c l e a v e s t h e c y t o k i n e p r e c u r s o r s p r o -I L -1βa n d p r o -I L -18i n t o a c t i v e I L -1βan d I L -18 t h e n p r o c e e d st oc a u s ea ni n f l a mm a t o r y r e s p o n s e i nt h eb o d y A s i tc a nb ea c t i v a t e db y a v a r i e t y o f p u l m o n a r y d a n g e ra n d p a t h o g e ns i g n a l s t h eN L R P 3i n f l a mm a s o m e p l a y sa ni m p o r t a n t r o l e i nt h e p a t h o g e n e s i so f l u n g c a n c e r C O P D a s t h m a a c u t e l u n g i n j u r y p u l m o n a r y f i b r o s i sa n d o t h e r r e s p i r a t o r y d i s e a s e s R e c e n t l yt h er e s e a r c ho f N L R P 3i n f l a mm a s o m eh a sb e e n p a i d g r e a t a t t e n t i o n I nt h i sr e v i e w w es u mm a r i z e dt h ea d v a n c ei nt h ea c t i v a t i o n m e c h a n i s m o f N L R P 3i n f l a mm a s o m e a n d i t s f u n c t i o n s o n s o m e d i s e a s e s o f r e s p i r a t o r y s y s t e m ʌK e y w o r d s ɔ I n f l a mm a s o m e C y s t e i n y l a s p a r t a t e s p e c i f i c p r o t e i n a s e 1 I n t e r l e u k i n -1βI n t e r l e u k i n -18 D i s e a s e o f r e s p i r a t o r y s ys t e m F u n d p r o g r a m S h a n g h a i S a i l P r o g r a m 19Y F 1440100 D O I 10 3760 c m a j i s s n 1673-436X 2019 20 011N L R P 3炎症小体是多蛋白分子组合成的复合小体,主要由核苷酸结合寡聚化结构域样受体(n u c l e o t i d e -b i n d i n gd o m a i na n d le u c i n e -r i c h r e p e a t -c o n t a i n i n g,N L R )家族成员N L R P 3蛋白,凋亡相关斑点样蛋白(a p o p t o s i sa s s o c i a t e d s p e c k l i k e p r o t e i n c o n t a i n i n g aCA R D ,A S C )和效应蛋白含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(c y s t e i n y la s pa r t a t e ㊃2751㊃国际呼吸杂志2019年10月第39卷第20期 I n t JR e s pi r ,O c t o b e r 2019,V o l .39,N o .20Copyright ©博看网. All Rights Reserved.s p e c i f i c p r o t e i n a s e,c a s p a s e-1)组分组成[1]㊂在受到活化信号如A T P㊁钾离子㊁晶体㊁不溶性颗粒物和某些病原体刺激后,N L R P3和A S C通过C A R D-C A R D和P Y D-P Y D结构域之间相互作用形成一个可以募集p r o-c a s p a s e-1的平台,被募集的p r o-c a s p a s e-1形成寡聚体,然后自我催化剪切形成具有活性的c a s p a s e-1,c a s p a s e-1再通过蛋白水解作用剪切p r o-I L-1β和p r o-I L-18,使其由无活性的形式成为有活性的I L-1β和I L-18并促进其分泌,从而引起一系列的炎症反应[2]㊂有研究发现炎症小体在多种炎症性疾病中都发挥了作用,例如呼吸系统疾病㊂本文就N L R P3炎症小体的激活机制及其在呼吸系统疾病中发挥的作用进行综述㊂1N L R P3炎症小体激活机制N O D样受体(n u c l e o t i d e-b i n d i n g a n do l i g o m e r i z a t i o n d o m a i n l i k e r e c e p t o r s,N L R)是免疫系统的一种重要调节分子,它可以通过N F-κB和MA P K信号通路启动固有免疫和获得性免疫㊂作为N L R s家族的一员,N L R P3炎症小体的研究最为深入,机制也最为复杂㊂它可以被多种信号激活从而产生I L-1β和I L-18,其中I L-1β可以促进T G F-β的分泌,进一步刺激肺上皮细胞的增殖和上皮-间质转化(e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n,E M T)的发生[3]㊂N L R P3炎症小体不仅可以感知病毒㊁细菌等病原体相关分子模式(p a t h o g e n-a s s o c i a t e d m o l e c u l a r p a t t e r n,P AM P),还可以感知多种危险相关分子模式(d a m a g e-a s s o c i a t e d m o l e c u l a r p a t t e r n,D AM P)的入侵,例如A T P,尿酸单钠,β淀粉样多肽等[4-6],这些物质在溶酶体中无法被降解,不断的聚集最终导致溶酶体的破裂,从而引起N L R P3炎症小体的活化㊂虽然其活化机制十分复杂,但是了解相关的过程对于研究治疗炎症性疾病新的靶点具有十分重要的作用㊂炎症小体的概念由T s c h o p p研究小组于2002年首次提出,研究者们认为它是连接天然免疫和获得性免疫的关键性因素[7]㊂目前已发现的炎性小体主要有4种,即N L R P1㊁N L R P3㊁N L R家族包含C A R D结构域蛋白4 (N L Rf a m i l y C A R Dd o m a i n c o n t a i n i n g4,N L R C4)和黑色素瘤缺失基因2(a b s e n t i n m e l a n o m a2,A I M2)㊂其中研究最多的就是N L R P3炎症小体,普遍认为它的激活分为两个步骤:第一个信号(P r i m i n g)是由T L R配体(例如L P S)等微生物组分或肿瘤坏死因子等内源性分子通过触发N F-κB信号通路介导N L R P3和p r o-I L-1β的转录[8];第二个信号(A c t i v a t i n g)是由P AM P s或D AM P s(例如 A T P,细菌毒素或者颗粒物质 )引发,诱导A S C寡聚并形成斑点,从而促进N L R P3炎症小体的装载㊂活化的c a s p a s e-1促使p r o-I L-1β和p r o-I L-18水解成熟并分泌,它也可以促使消皮素D(G a s d e r m i n D,G S D M D)切割,随后在细胞膜上成孔引起一种依赖于c a s p a s e-1的新的程序性细胞死亡方式,即细胞焦亡,它通常伴随着炎症反应,其最显著的特征是质膜的完整性被破坏和促炎性因子的释放[9-10]㊂目前对于N L R P3炎症小体的激活机制还不是十分清楚,但是普遍认为存在以下三种假说:(1)K+外流假说:细胞外释放的A T P可以激活胞膜表面的P2X7受体,使其介导的钾离子通道打开,触发K+外流;除此之外,P2X7受体也可以激活非选择性半通道P a n n e x i n-1,在细胞膜上形成小孔使N L R P3的配体进入细胞内激活N L R P3炎症小体[11]㊂c a s p a s e-1的活化和I L-1β的分泌需要K+外流还有N E K7与N L R P3的相互作用,N E K7是一种N L R P3结合蛋白,作用于K+外流的下游可以调节N L R P3炎症小体的装载和活化㊂同时它也是一个特定的K+感受器,只有在K+外流存在的情况下才能够与N L R P3结合进而激活N L R P3炎症小体[12]㊂近来有研究者发现在体内存在一种由K C N K6基因编码的名为TW I K2的蛋白,它能转运K+通过细胞膜㊂还发现P2X7可作用于C a2+和N a+使其内流改变膜电位,而TW I K2通道则使K+外流,故两者在激活N L R P3炎症小体方面具有协同作用,抑制TW I K2通道就会抑制N L R P3炎症小体的激活[13],这一现象的发现为将来能够研发出新的治疗炎症性疾病的药物铺平了道路㊂(2)溶酶体破裂假说:巨噬细胞在吞噬颗粒状物质(例如 石棉,S i O2,尿酸钠晶体 等)或者某些病原体时,胞内的溶酶体就会与之形成的内吞小泡融合,由于溶酶体很难将其降解,这些物质就会不断聚集,直到溶酶体破裂释放出组织蛋白酶B(c a t h e p s i n B,C T S B),成熟的C T S B在细胞质中的释放是N L R P3炎症小体激活的关键步骤,其作用机制在于促进N L R P3与A S C相互作用并使A S C寡聚形成斑块㊂使用C T S B抑制剂C A074-M e可以明显发现N L R P3炎症小体的组装受到抑制[14]㊂(3)细胞内活性氧假说:当线粒体内膜上的电子传递链被破坏时,活性氧(r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s,R O S)就会在线粒体内积聚,达到一定水平时会大量释放㊂这些R O S可以介导硫氧化还原蛋白(t h i o r e d o x i n,T R X)与硫氧还原蛋白结合蛋白(t h i o r e d o x i n i n t e r a c t i n gp r o t e i n,T X N I P)形成的复合物解离,T X N I P通过与N L R P3蛋白的L R R结构域相结合触发炎症小体的活化[15]㊂有研究发现在自噬存在的情况下, N L R P3炎症小体的活化会被抑制,这可能与损伤的线粒体与大量的m t R O S能被自噬体吞噬清除有关㊂提示线粒体自噬可能对N L R P3炎症小体的激活起到负向调节的作用[16]㊂关于N L R P3炎症小体的具体的激活机制以及各个组分之间有何相互作用目前并不是十分明确,还需要进一步探究㊂2N L R P3炎症小体在呼吸系统疾病中的作用21 N L R P3炎症小体与肺癌据世界卫生组织调查发现,全世界每年死于肺癌的人数大约为16亿,是恶性肿瘤中死亡人数最高的疾病㊂其发病率和死亡率快速增长,对人群的生命健康造成了很大的威胁㊂肺癌可以划分为小细胞肺癌与非小细胞肺癌㊂有研究者发现G S D M D可能参与了非小细胞肺癌的增殖调控,它的表达与肿瘤大小以及T NM 分期有关㊂下调G S D M D可以通过诱导细胞凋亡和阻断E G F R/A k t信号通路从而抑制非小细胞肺癌细胞的增㊃3751㊃国际呼吸杂志2019年10月第39卷第20期I n t JR e s p i r,O c t o b e r2019,V o l.39,N o.20Copyright©博看网. All Rights Reserved.殖[17]㊂还发现N L R P3炎症小体活化产生的炎性因子I L-1β可以通过C O X2-H I F1α通路抑制m i c r o R N A-101的表达进而促进非小细胞肺癌细胞的增殖与迁移㊂除此之外, N L R P3炎性小体的激活也可以促进肿瘤增殖的两个重要信号分子A k t和E R K1/2的活化㊂具体的机制仍需进一步探索,但这些发现给了我们提示即N L R P3炎症小体可能成为今后治疗肺癌的一个潜在的靶点[18]㊂22 N L R P3炎症小体与C O P D C O P D是一种多见于长期吸烟者的以持续性气流受限为特征的肺部疾病㊂由于其发病率和死亡率不断上升,已成为世界范围内的一项重大卫生挑战㊂研究者发现C O P D稳定期患者肺组织中N L R P3和I L-1β的m R N A表达上调,但c a s p a s e-1和A S C大多还是处于失活状态;在急性加重期,C O P D患者痰涂片中c a s p a s e-1,低聚的A S C和炎性因子(I L-1β,I L-18)的表达都增加,说明在C O P D的稳定期只完成了N L R P3炎症小体活化的第一步(P r i m i n g),而在急性加重期完成了第二步(A c t i v a t i n g)[19]㊂不仅如此,D AM P s在C O P D病理生理学中的作用也逐渐被发现,D AM P s是一类从损伤或死亡细胞中释放出来的分子,可以通过结合模式识别受体(p a t t e r nr e c o g n i t i o nr e c e p t o r s,P R R s)从而激活固有免疫系统㊂常见的P R R s有T o l l样受体2(T o l l l i k er e c e p t o r s 2,T L R2)㊁T L R4㊁晚期糖基化终产物的受体(r e c e p t o r f o r a d v a n c e d g l y c a t i o ne n d p r o d u c t s,R A G E)和N L R P3炎症小体㊂可以发现,与稳定期的C O P D患者相比,急性加重期患者体内中性粒细胞中表达T L R2,T L R4和N L R P3蛋白的m R N A水平明显升高㊂N L R P3蛋白的高表达可以使促炎性因子I L-18和I L-1β大量释放从而引起炎症反应[20]㊂综上,N L R P3炎症小体在C O P D急性加重期发挥了重要作用,这就为临床上治疗不同阶段的C O P D患者提供了新思路㊂23 N L R P3炎症小体与哮喘哮喘是一种以支气管痉挛㊁黏液和水肿引起的可逆性气道阻塞为特征的慢性疾病㊂越来越多的临床和实验证据表明,与轻中度㊁类固醇激素敏感的哮喘比较,严重的中性粒细胞性哮喘患者气道中N L R P3和c a s p a s e-1的表达水平显著增加[21],其痰脱落细胞检查显示促进P r o-I L-1β合成的模式识别受体(包括N O D2和T L R2)的表达处于较高水平[22]㊂除此之外,I L-1β相关基因也处于过表达状态,I L-1β可以通过促进T h-17细胞分化,分泌I L-17从而引起激素抵抗型的中性粒细胞炎症以及气道高反应(a i r w a y h y p e r r e s p o n s i v e n e s s, A H R)[23]㊂抑制I L-1β的释放可以减轻哮喘患者的气道炎症和A H R,但是与使用I L-1β抑制剂阿那白滞素和c a s p a s e-1抑制剂A c-Y V A D-c h o相比,直接使用上游N L R P3抑制剂M C C950具有更好的效果[24]㊂尽管目前的发现有助于挖掘N L R P3炎症小体在哮喘中发挥的作用和潜在治疗靶点,但未来的研究方向需要关注评估组装和激活N L R P3炎性小体的其他上游驱动因素对哮喘发病的影响㊂24 N L R P3炎症小体与急性肺损伤(a c u t e l u n g i n j u r y,A L I) A L I是以肺水肿㊁肺内出血和严重受损的气体交换为特征的呼吸系统疾病,病情发展到严重阶段(氧合指数<200)称为急性呼吸窘迫综合征㊂临床上很多疾病可以引起A L I,例如脓毒症㊁重症胰腺炎㊁胃食管反流㊁烟雾和有毒气体吸入等㊂有关A L I的病理生理学机制还不是十分清楚,但近年来有研究者发现N L R P3炎症小体在各种感染性病因引起的A L I中发挥着关键的作用㊂经L P S处理过的大鼠可出现白细胞过度聚集,肺水肿和肺内出血等A L I的症状,而这些症状可以被褪黑素显著缓解㊂褪黑素能够抑制N L R P3炎症小体的激活,其作用机制在于可以抑制炎症小体活化的第二信号(即胞外组蛋白的释放)[25]㊂此外,肺泡巨噬细胞在烧伤引起的A L I中也起到了关键的作用,有研究发现烧伤患者的肺泡巨噬细胞中炎性因子I L-1β和I L-18的释放增加,能够通过扩大炎性反应造成肺损伤㊂25 N L R P3炎症小体与肺纤维化肺纤维化是一种最常见的进行性肺间质疾病,大多数患者为老年男性吸烟者㊂其主要发病机制是上皮损伤的异常恢复和胶原沉积㊂近几年来关于N L R P3炎症小体与肺纤维化的关系一直是研究热点,N L R P3炎性小体在肺纤维化的各个发病阶段都有参与,包括早期的炎性反应和晚期成纤维细胞的分化以及胶原沉积等过程[26]㊂二氧化硅㊁石棉以及博莱霉素等刺激物损伤肺泡上皮细胞,使R O S㊁I L-1β和I L-18的释放增加,这些炎性介质增加组织部位粒细胞的招募与活化㊂例如, I L-1β诱导表达R O S的中性粒细胞活化,R O S的产生进一步损伤肺上皮细胞;I L-1β使促纤维化因子T G F-β1的生成增多,触发成纤维细胞的增殖与活化;T G F-β1诱导E M T,使得产生细胞外基质的肌成纤维细胞数目增加㊂有趣的是,有研究者发现N L R P3可以维持肌成纤维细胞的分化状态以一种独立的,不必依赖N L R P3炎症小体和下游炎性因子的方式[27]㊂肺纤维化是一种不可逆的具有高度异质性和致死性的疾病,掌握N L R P3炎症小体与肺纤维化的关系,并选择性抑制N L R P3炎症小体的活化有助于降低该疾病的发生率与病死率㊂3总结与展望综上所述,有关N L R P3炎症小体在呼吸系统疾病中的作用越来越被研究者们重视㊂随着越来越多有关炎症小体激活通路的发现,研究者们也致力于研发针对炎症小体及其相关信号通路的药物,这对治疗如肺癌㊁C O P D㊁哮喘㊁A L I和肺纤维化等呼吸系统疾病将会是一个全新的研究方向㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 D e n a r d o D D e n a r d o C M L a t z E N e w i n s i g h t s i n t om e c h a n i s m sc o n t r o l l i n g t h e N L R P3i n f l a mm a s o m ea n di t sr o l e i n l u n g d i s e a s e J A m JP a t h o l2014184142-54D O I101016j a j p a t h2013090072S c h r o d e rK T s c h o p p J T h e i n f l a mm a s o m e s J C e l l20101406821-832D O I101016j c e l l201001040㊃4751㊃国际呼吸杂志2019年10月第39卷第20期I n t JR e s p i r,O c t o b e r2019,V o l.39,N o.20Copyright©博看网. All Rights Reserved.3 M a s o l aV C a r r a r o A G r a n a t a S e ta l I n v i t r oe f f e c t so fi n t e r l e u k i n I L-1b e t a i n h i b i t i o n o n t h e e p i t h e l i a l-t o-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n E M T o f r e n a l t u b u l a ra n dh e p a t i c s t e l l a t ec e l l s J J T r a n s l M e d201917112D O I101186s12967-019-1770-14 M a r i a t h a s a n S W e i s s D S N e w t o n K e t a l C r y o p y r i na c t i v a t e s t h e i n f l a mm a s o m e i nr e s p o n s et ot o x i n sa n d A T PJ N a t u r e20064407081228-232D O I101038n a t u r e045155 A l b e r t sB M B a r b e rJ S S a c r e S M e ta l P r e c i p i t a t i o n o fs o l u b l eu r i ca c i di sn e c e s s a r y f o ri nv i t r oa c t i v a t i o no ft h e N L R P3i n f l a mm a s o m ei n p r i m a r y h u m a n m o n o c y t e s J J R h e u m a t o l20194691141-1150D O I103899j r h e u m 1808556 Y i nJ Z h a o F C h o j n a c k iJ E e ta l N L R P3I n f l a mm a s o m eI n h i 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nlrp3炎性小体在呼吸系统疾病中的研究进展
性小体介导ꎬ促进炎症因子释放ꎬ从而起到保护作
ＤＯＩ:１０ ３９６９ / ｊ ｉｓｓｎ １００６￣２０８４ ２０２０ ０５ ００３
致呼吸系统疾病ꎬ大部分呼吸系统疾病的发生、发展
基金项目:中国留学基金委( 留金发〔２０１７〕３０５９ 号) ꎻ武汉市医
学青年骨干人才项目( 武卫生计生〔２０１６〕 ５９ 号) ꎻ武汉大学医学部
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ ＳｕｒｇｅｒｙꎬＲｅｎｍｉｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｗｕｈａｎ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＷｕｈａｎ ４３００６０ꎬＣｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ:ＹＵ ＪｉａꎬＥｍａｉｌ:ｈｂｐｅｎｎｈｍｐ１１６＠ １６３. ｃｏｍ
Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ ｉｓ ａ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｏｍｐｌｅｘ ｔｈａｔ ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｅｓ ｅａｒｌｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ
近年来研究显示ꎬＮＬＲｓ 亚家族的核苷酸结合寡聚化
表明ꎬ肺部针对有害刺激的早期免疫应答主要由炎
受体( ＮＯＤ￣ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓꎬＮＬＲｓ) 家族一直备受关注ꎮ
接触ꎬ激活下游信号转导引发先天免疫反应ꎮ 研究
结构域样受体蛋白 ３(ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ￣ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ
ｄｉｓｅａｓｅꎬＣＯＰＤ) 、急性肺损伤( ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙꎬＡＬＩ)
等 [３] ꎮ 现就 ＮＬＲＰ３ 炎性小体在呼吸系统疾病中的
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医学综述 ２０２０ 年 ３ 月第 ２６ 卷第 ５ 期 Ｍｅｄｉｃａｌ ＲｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅꎬＭａｒ ２０２０ꎬＶｏｌ ２６ꎬＮｏ ５
NLRP3炎症小体研究进展_毛开睿
专家述评NLRP3炎症小体研究进展毛开睿1,孙兵1,2(1.中国科学院上海生命科学院,生物化学和细胞生物学研究所,上海 200031;2.中国科学院上海巴斯德研究所,中国科学院,上海 200025)摘要:N L RP3炎症小体作为固有免疫的重要组分在机体免疫反应和疾病发生过程中具有重要作用。
由于能被多种类型的病原体或危险信号所激活,N L RP3炎症小体在多种疾病过程中都发挥了关键作用,包括最初被确认的家族性周期性自身炎症反应,到2型糖尿病、阿尔海默茨病和动脉粥样硬化症等。
因此,作为炎症反应的核心,N LRP3炎症小体可能为各种炎症性疾病的治疗提供新的靶点。
关键词:N L RP3炎症小体;IL-1β;炎症反应;疾病中图分类号:R392 文献标识码:A 文章编号:1001-2478(2011)01-0001-04 固有免疫作为机体第一道屏障系统,对外来病原体的清除以及引导机体产生有效的适应性免疫应答具有至关重要的作用。
固有免疫通过模式识别受体(PRR)来识别病原体的保守结构即病原体相关分子模式(PAM P)。
常见的PAM P包括脂多糖(LPS)、肽聚糖(PGN)、鞭毛蛋白以及一些微生物的核酸分子。
这些PAM P能够被PRR识别进而激活下游信号通路,引起炎症反应或者抗菌应答[1]。
到目前为止,已经发现三类PRR:(1)Toll样受体(T LR):一类主要定位于细胞膜或者内体膜的跨膜分子,其胞外区识别配体分子,胞内区传递信号,激活下游NF-κB等信号通路;(2)RIG-I样受体(RLR):一类胞内的螺旋酶,主要参与病毒的识别并激活Ⅰ型干扰素,抵抗病毒感染;(3)NOD 样受体(N LR):一类细胞内感应分子[2]。
有一些NOD样受体在激活后,形成巨大的蛋白复合体即“炎症小体”[3],激活胱天蛋白酶Caspase-1,进而对IL-1β和IL-18等炎症因子的前体形式进行切割,使其成熟并释放到胞外,引起炎症反应。
NLRP3炎症小体在动脉粥样硬化中的作用机制和靶向炎症治疗的研究进展
NLRP3炎症小体在动脉粥样硬化中的作用机制和靶向炎症治
疗的研究进展
孟庆雯;刘华江;易泓汝;刘启兵
【期刊名称】《中国动脉硬化杂志》
【年(卷),期】2024(32)1
【摘要】动脉粥样硬化(As)是由一系列复杂因素引起的病理过程,包括内皮功能障碍、动脉血管壁中脂质沉积、巨噬细胞浸润、平滑肌细胞功能失调、泡沫细胞形成等,炎症反应在这一过程中发挥了重要的作用。
NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎症小体是炎症细胞的传导器,其激活后介导炎症反应,激活下游的白细胞介素18、白细胞介素1β,从而参与As的发生和发展。
因此,针对NLRP3炎症小体和下游炎症因子的特异性抑制剂是目前临床药物研究的潜在靶点,有望成为治疗As 的一种新的治疗措施。
文章对NLRP3炎症小体的结构和激活机制及与As的关系进行了讨论,同时对靶向NLRP3炎症小体和下游炎症因子的药物进行了介绍。
【总页数】8页(P79-86)
【作者】孟庆雯;刘华江;易泓汝;刘启兵
【作者单位】海南医学院第一附属医院心血管内科;海南医学院中医学院;海南医学院第一附属医院介入血管外科;海南医学院第一附属医院药学部
【正文语种】中文
【中图分类】R5
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1.NLRP3炎症小体及其下游炎症因子在动脉粥样硬化炎症反应中的作用
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nlrp3炎症小体在心血管疾病中作用的研究进展
ＮＬＲＰ３炎症小体在心血管疾病中作用的研究进展殷均奎ꎬ赵庆彦(武汉大学人民医院心内科武汉大学心血管病研究所心血管病湖北省重点实验室ꎬ武汉４３００６０)㊀㊀ＤＯＩ:１０ ３９６９/ｊ ｉｓｓｎ １００６￣２０８４ ２０２０ ０１ ００２基金项目:国家自然科学基金(８１６７０３０３)通信作者:赵庆彦ꎬＥｍａｉｌ:ｒｕｙａｎ７１＠１６３.ｃｏｍ中图分类号:Ｒ５４㊀㊀㊀㊀㊀文献标识码:Ａ㊀㊀㊀㊀㊀文章编号:１００６￣２０８４(２０２０)０１￣０００６￣０６㊀㊀摘要:心血管疾病具有较高的发病率和致死㊁致残率ꎮ各种内源性和外源性损伤因子均可激起心血管系统的固有免疫应答ꎬ引起大量免疫炎症反应ꎬ造成心血管系统的组织损伤ꎬ加速心血管疾病的病情进展ꎮ而核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白３(ＮＬＲＰ３)炎症小体作为广泛存在于机体细胞内的一种多蛋白复合体ꎬ可以识别细胞内外的多种病原和危险损伤信号并激活胱天蛋白酶１ꎮ作为目前结构和功能最为明确的炎症小体ꎬＮＬＲＰ３炎症小体在心血管疾病中的作用受到学者们的广泛关注ꎮ关键词:心血管疾病ꎻ核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白３炎症小体ꎻ炎症反应ꎻ细胞焦亡ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＮＬＲＰ３ＩｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｎＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤｉｓｅａｓｅｓ㊀ＹＩＮＪｕｎｋｕｉꎬＺＨＡＯＱｉｎｇｙａｎＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙꎬＲｅｎｍｉｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ/ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅꎬＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ/ＨｕｂｅｉＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙꎬＷｕｈａｎ４３００６０ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＺＨＡＯＱｉｎｇｙａｎꎬＥｍａｉｌ:ｒｕｙａｎ７１＠１６３.ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓｈａｖｅａｈｉｇｈｍｏｒｂｉｄｉｔｙꎬｍｏｒｔａｌｉｔｙａｎｄｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ.Ｖａｒｉｏｕｓｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓａｎｄｅｘｏｇｅｎｏｕｓｉｎｊｕｒｙｆａｃｔｏｒｓｃａｎｓｔｉｍｕｌａｔｅｔｈｅｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｏｆｔｈｅｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｓｙｓｔｅｍꎬｉｎｄｕｃｉｎｇａｌａｒｇｅｎｕｍｂｅｒｏｆｉｍｍｕｎｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅａｃｔｉｏｎｓꎬｃａｕｓｉｎｇｔｉｓｓｕｅｄａｍａｇｅｏｆｔｈｅｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｓｙｓｔｅｍꎬａｎｄａｃｃｅｌｅｒａｔｉｎｇｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ.Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ￣ｂｉｎｄｉｎｇｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎ￣ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ３(ＮＬＲＰ３)ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅꎬａｓａｍｕｌｔｉｐｒｏｔｅｉｎｃｏｍｐｌｅｘｗｉｄｅｌｙｅｘｉｓｔｉｎｇｉｎｔｈｅｂｏｄｙᶄｓｃｅｌｌｓꎬｃａｎｒｅｃｏｇｎｉｚｅｍａｎｙｋｉｎｄｓｏｆｐａｔｈｏｇｅｎｓａｎｄｄａｎｇｅｒｏｕｓｄａｍａｇｅｓｉｇｎａｌｓｉｎｓｉｄｅａｎｄｏｕｔｓｉｄｅｔｈｅｃｅｌｌａｎｄａｃｔｉｖａｔｅｃａｓｐａｓｅ￣１.ＡｓｔｈｅｍｏｓｔｄｅｆｉｎｉｔｅｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｗｉｔｈｃｌｅａｒｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎꎬｔｈｅｒｏｌｅｏｆＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｎｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓｈａｓａｔｔｒａｃｔｅｄｅｘｔｅｎｓｉｖｅａｔｔｅｎｔｉｏｎｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓꎻＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅ￣ｂｉｎｄｉｎｇｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎ￣ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ３ｉｎｆｌａｍｍａ￣ｓｏｍｅꎻＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅꎻＰｙｒｏｐｔｏｓｉｓ㊀㊀自２００２年Ｍａｒｔｉｎｏｎ等[１]首次报道炎症小体以来ꎬ炎症小体在固有免疫中的作用开始引起学者们的关注ꎮ２００６年ꎬＭａｒｔｉｎｏｎ等[２]研究发现核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白３(ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ￣ｂｉｎｄｉｎｇｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎ￣ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ３ꎬＮＬＲＰ３)炎症小体可以被尿酸盐结晶激活并参与痛风的病理生理过程ꎬ此后ＮＬＲＰ３炎症小体与无菌性炎症反应性疾病的关系开始受到学者们的重视ꎮ近年来研究发现炎症反应在心血管疾病的发生㊁发展㊁转归中发挥关键作用[３]ꎬ而ＮＬＲＰ３炎症小体作为目前结构和功能最为明确的炎症小体在心血管疾病中的作用受到广泛关注ꎮ心血管系统的各种组织细胞损伤和病原侵入均可激活ＮＬＲＰ３炎症小体[４￣６]ꎬ活化的ＮＬＲＰ３炎症小体进一步激活胱天蛋白酶(ｃａｓｐａｓｅ)￣１并可介导白细胞介素(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎꎬＩＬ)￣１β和ＩＬ￣１８等炎症因子的产生及细胞焦亡ꎬ从而参与多种心血管疾病的病理生理过程ꎮ现就ＮＬＲＰ３炎症小体在高血压㊁动脉粥样硬化㊁心肌梗死㊁心律失常中的作用进行综述ꎬ以期为心血管疾病的临床诊治提供新思路ꎮ１㊀ＮＬＲＰ３炎症小体概述１.１㊀ＮＬＲＰ３炎症小体与固有免疫㊀ＮＬＲＰ３炎症小体是由感受器蛋白ＮＬＲＰ３㊁起衔接作用的含ＣＡＲＤ结构域的凋亡相关斑点样蛋白(ａｐｏｐｔｏｓｉｓ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｓｐｅｃｋ￣ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａＣＡＲＤꎬＡＳＣ)以及效应器蛋白Ｐｒｏ￣ｃａｓｐａｓｅ￣１三部分组成的多蛋白复合体[７]ꎮＮＬＲＰ３蛋白包含三个区域[７￣９]ꎬ包括Ｃ端的富亮氨酸区域㊁中央的核苷酸酶激活和寡聚区域(ＮＡＣＨＴ区域)及Ｎ端的热蛋白结构域ꎻＡＳＣ蛋白由两部分组成ꎬ包括Ｎ端的热蛋白结构域和Ｃ端的ＣＡＲＤꎻＰｒｏ￣ｃａｓｐａｓｅ￣１蛋白包含Ｎ端的ＣＡＲＤ和Ｃ端的催化结构域ꎮ固有免疫主要通过固有免疫细胞的模式识别受体识别病原微生物或其产生的病原相关分子模式及受损组织细胞产生的损伤相关分子模式(ｄａｍａｇｅ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓꎬＤＡＭＰｓ)ꎬ并在清除病原微生物和受损的组织细胞过程中释放出大量的炎症因子ꎮ模式识别受体按亚细胞定位分为两大类ꎬ包括跨膜的Ｔｏｌｌ样受体和Ｃ型凝集素受体(Ｃ￣ｔｙｐｅｌｅｃｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓꎬＣＬＲｓ)及位于胞质内的视黄酸诱导基因￣Ｉ样受体和ＮＯＤ样受体[１０]ꎮ但近年来研究发现ꎬ心血管系统的组织细胞也可以表达多种模式识别受体ꎬ如Ｔｏｌｌ样受体几乎表达于心血管系统的所有细胞[１１]ꎬＣＬＲｓ可表达于平滑肌细胞㊁内皮细胞㊁巨噬细胞和血小板[１２]ꎮＮＬＲＰ３炎症小体作为ＮＯＤ样受体蛋白家族的重要成员ꎬ除主要表达于单核/巨噬细胞外ꎬ也广泛表达于心血管系统的内皮细胞[１３]㊁平滑肌细胞[１４]以及树突状细胞㊁Ｔ细胞[１５￣１６]ꎬ甚至心肌成纤维细胞[１７]和心肌细胞[１８]ꎬ可以识别多种内源性和外源性的病原相关分子模式和ＤＡＭＰｓꎬ这为ＮＬＲＰ３炎症小体参与多种心血管疾病提供了分子细胞学基础ꎮ１.２㊀ＮＬＲＰ３炎症小体的活化及效应㊀ＮＬＲＰ３炎症小体活化的经典机制主要包括两个步骤:第一步为炎症小体活化的启动阶段[１９￣２１]ꎬ主要是病原相关分子模式和ＤＡＭＰｓ以及ＩＬ￣１β和肿瘤坏死因子￣α等细胞因子作用于巨噬细胞等细胞表面的Ｔｏｌｌ样受体和细胞因子受体ꎬ激活细胞内的核因子κＢ信号通路ꎬ诱导ＮＬＲＰ３蛋白及Ｐｒｏ￣ＩＬ￣１β和Ｐｒｏ￣ＩＬ￣１８表达上调ꎻ第二步为炎症小体的活化组装阶段[９]ꎬ各种ＤＡＭＰｓ作用于ＮＬＲＰ３蛋白的Ｃ端的富亮氨酸区域ꎬ引起ＮＬＲＰ３蛋白中央的核苷酸酶激活和寡聚区域的寡聚ꎬ形成一个以寡聚区域为核心的分子平台ꎬ而ＮＬＲＰ３蛋白Ｎ端的热蛋白结构域通过同型相互作用与ＡＳＣ蛋白的热蛋白结构域连接ꎬＡＳＣ蛋白Ｃ端的ＣＡＲＤ再通过同型相互作用与Ｐｒｏ￣ｃａｓｐａｓｅ￣１的ＣＡＲＤ连接从而完成ＮＬＲＰ３炎症小体的组装ꎮ相邻的Ｐｒｏ￣ｃａｓｐａｓｅ￣１可以形成二聚体ꎬ在炎症小体组装完成后ꎬ二聚体的Ｐｒｏ￣ｃａｓｐａｓｅ￣１暴露出酶切位点进行自我剪切ꎬ产生两个ＣＡＲＤ及两个ｐ２０亚基和ｐ１０亚基ꎬ两个ｐ２０亚基和ｐ１０亚基结合成异质四聚体ꎬ从而形成具有全酶活性的ｃａｓｐａｓｅ￣１[２２]ꎮｃａｓｐａｓｅ￣１可以将Ｐｒｏ￣ＩＬ￣１β和Ｐｒｏ￣ＩＬ￣１８剪切为成熟的ＩＬ￣１β和ＩＬ￣１８ꎬ参与各种炎症反应[２３]ꎻ此外ｃａｓｐａｓｅ￣１可以介导消皮素Ｄ的蛋白酶切ꎬ产生一个Ｃ端区域和Ｎ端区域ꎬＮ端区域具有亲脂性可结合在细胞膜上形成直径１０~１４ｎｍ的微孔ꎬ引起细胞内外渗透压的改变ꎬ最终导致细胞肿胀和破裂死亡ꎬ即细胞焦亡[２４]ꎮ各种ＤＡＭＰｓ如胞外ＡＴＰ㊁胆固醇晶体㊁尿酸一钠结晶㊁二氧化硅晶体㊁石棉㊁铝盐等引起ＮＬＲＰ３炎症小体活化组装的机制目前尚未完全阐明ꎬ研究认为各种ＤＡＭＰｓ通过共同的上游机制包括Ｋ＋外流[２５]㊁线粒体活性氧类产生[２６]㊁溶酶体组织蛋白酶释放[２７]等引起ＮＬＲＰ３炎症小体活化组装ꎬ但具体机制有待进一步研究ꎮ２㊀ＮＬＲＰ３炎症小体与心血管疾病２.１㊀ＮＬＲＰ３炎症小体与高血压㊀人体血压的调节包括神经调节(中枢神经系统和自主神经系统的双向调控)和体液调节(主要为肾素￣血管紧张素￣醛固酮系统)ꎬ而ＮＬＲＰ３炎症小体在高血压的神经体液调节过程中发挥重要作用ꎮＡｖｏｌｉｏ等[２８]比较了自发性高血压大鼠(ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｒａｔｓꎬＳＨＲ) (表现为自发的高血压倾向)和维斯塔京都种大鼠(对照)脑部血压调控区域的ＮＬＲＰ３炎症小体组分的表达情况ꎬ发现ＳＨＲ大鼠的杏仁核㊁下丘脑和脑干等心血管调节中枢ｃａｓｐａｓｅ￣１㊁ＮＬＲＰ３和ＩＬ￣１β的信使ＲＮＡ表达水平明显升高ꎮＱｉ等[２９]研究了下丘脑室旁核ＩＬ￣１β表达增加在盐敏感高血压发展过程中的促交感兴奋作用ꎬ发现高盐饮食大鼠室旁核ＩＬ￣１β的表达较正常盐饮食大鼠明显增加ꎬ同时高盐饮食大鼠的平均动脉压㊁心率和血清去甲肾上腺素水平较正常盐饮食大鼠明显升高ꎬ而当室旁核注射Ｇｅｖｏｋｉｚｕｍａｂ(ＩＬ￣１β抑制剂)后大鼠的平均动脉压㊁心率和血清去甲肾上腺素均明显降低ꎮＱｉ等[３０]进一步研究了抑制大鼠室旁核ＮＬＲＰ３炎症小体活化信号通路中的核因子κＢ蛋白对盐敏感高血压大鼠交感激活的影响ꎬ发现核因子κＢ抑制剂使盐敏感高血压大鼠平均动脉压和去甲肾上腺素均明显降低ꎬ这一效应与核因子κＢ抑制剂降低大鼠室旁核ＮＬＲＰ３炎症小体和ＩＬ￣１β的表达水平有关ꎮ上述系列研究表明ꎬ高血压状态下心血管中枢存在ＮＬＲＰ３炎症小体的过度激活ꎬ而干预心血管中枢ＮＬＲＰ３炎症小体的激活可通过降低交感神经活动缓解高血压状态ꎮ血管重构是高血压发病的一个重要机制ꎬ长期高血压又可引起血管的重构ꎬ从而形成恶性循环ꎬ而主动脉血管重构引起的血管硬化是老年人高血压的主要致病原因[３１]ꎮＳｕｎ等[３２]研究了ＮＬＲＰ３炎症小体在高血压状态下对血管平滑肌细胞(ｖａｓｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓꎬＶＳＭＣｓ)表型转化和增殖的影响ꎬ发现ＳＨＲ大鼠主动脉中层和ＶＳＭＣｓ的ＮＬＲＰ３炎症小体组分㊁ＩＬ￣１β表达水平均较维斯塔京都种大鼠明显上调ꎬ同时ＳＨＲ大鼠主动脉中层的收缩蛋白组分表达下调ꎬ而基质蛋白组分表达上调ꎬ表明ＳＨＲ大鼠的主动脉中层存在ＶＳＭＣｓ表型由收缩型向合成型的转化ꎻ而敲除或使ＮＬＲＰ３基因表达沉默ꎬ则可抑制这一转化作用ꎬ同时也观察到敲除ＮＬＲＰ３基因时ＳＨＲ大鼠ＶＳＭＣｓ的增殖能力降低ꎬ而使ＳＨＲ大鼠ＮＬＲＰ３基因表达沉默时观察到平均动脉压㊁主动脉中膜厚度及主动脉中膜厚度与主动脉管腔直径比值降低ꎮ在Ｓｕｎ等[３２]研究的基础上ꎬＲｅｎ等[３３]进一步研究了ＮＬＲＰ３炎症小体在血管紧张素Ⅱ诱导的高血压大鼠模型的ＶＳＭＣｓ表型转化和血管重构中的作用ꎬ发现血管紧张素Ⅱ能引起野生型大鼠ＶＳＭＣｓ的ＮＬＲＰ３炎症小体组分和ＩＬ￣１β表达明显增加ꎬ同时能促进野生型大鼠ＶＳＭＣｓ的增殖和表型由收缩型向合成型的转化ꎬ并增加野生型大鼠主动脉中膜厚度ꎬ而敲除ＮＬＲＰ３基因能抑制ＶＳＭＣｓ中ＮＬＲＰ３炎症小体组分的表达ꎬ同时降低血管紧张素Ⅱ引起的血压升高和ＶＳＭＣｓ表型转化及主动脉中膜厚度的增加ꎮ以上研究表明ꎬＮＬＲＰ３炎症小体参与高血压状态下主动脉血管的重构ꎬ尤其是在肾素￣血管紧张素￣醛固酮系统激活所致的血管重构中发挥重要作用ꎮ２.２㊀ＮＬＲＰ３炎症小体与动脉粥样硬化㊀动脉粥样硬化引起的血管狭窄对器官的血流供应和功能可产生明显影响ꎬ而动脉粥样硬化不稳定斑块脱落引起局部心脑组织血流中断更是心脑血管疾病致死㊁致残的主要原因ꎮ作为ＮＬＲＰ３炎症小体激活后的下游效应分子ꎬＩＬ￣１β在动脉粥样硬化中的作用早已得到相关研究的证实ꎮＫｉｒｉｉ等[３４]通过制备载脂蛋白Ｅ－/－/ＩＬ￣１β－/－和载脂蛋白Ｅ－/－/ＩＬ￣１β＋/＋小鼠模型并予以正常的胆固醇和脂肪饮食ꎬ发现相较于载脂蛋白Ｅ－/－/ＩＬ￣１β＋/＋小鼠ꎬ载脂蛋白Ｅ－/－/ＩＬ￣１β－/－小鼠的主动脉窦粥样斑块面积可减少约３０％ꎬ而这一效应可能与ＩＬ￣１β缺乏抑制单核细胞向脂质沉积部位迁移有关ꎮ为进一步明确ＮＬＲＰ３炎症小体在动脉粥样硬化中的作用ꎬＤｕｅｗｅｌｌ等[３５]制备了低密度脂蛋白受体基因敲除的骨髓嵌合体小鼠模型(骨髓细胞基因型为ＮＬＲＰ３－/－ꎬＡＳＣ－/－ꎬ或ＩＬ￣１α/β－/－)ꎬ观察炎症小体蛋白组分缺乏对小鼠动脉粥样硬化进展的影响ꎬ发现骨髓嵌合体小鼠的动脉粥样硬化进展明显延缓ꎮＺｈｅｎｇ等[３６]则研究了ＮＬＲＰ３蛋白的表达量与冠状动脉狭窄程度的关系ꎬ通过比较行冠状动脉旁路移植手术患者的升主动脉与无动脉粥样硬化的肾捐赠者肾动脉的ＮＬＲＰ３蛋白表达情况ꎬ发现前者的ＮＬＲＰ３蛋白表达明显高于后者ꎬ且ＮＬＲＰ３蛋白的表达量与冠状动脉狭窄程度呈正相关ꎮＳｈｉ等[３７]比较了颈动脉粥样硬化斑块部位和正常的肠系膜动脉的ＮＬＲＰ３/ＩＬ￣１β信号通路组分的表达ꎬ发现颈动脉粥样斑块部位的ＮＬＲＰ３/ＩＬ￣１β信号通路组分大量表达ꎬ而正常的肠系膜动脉未见明显表达ꎻ他们同时比较了颈动脉不稳定粥样硬化斑块和稳定性粥样硬化斑块的ＮＬＲＰ３/ＩＬ￣１β信号通路组分的表达ꎬ发现前者的表达明显高于后者ꎻ此外分析颈动脉粥样硬化斑块形成患者与无颈动脉狭窄患者的血浆ＩＬ￣１β和ＩＬ￣１８表达水平ꎬ发现前者血浆目标炎症因子水平明显高于后者ꎬ该研究首次揭示了ＮＬＲＰ３/ＩＬ￣１β信号通路与人颈动脉粥样硬化斑块形成的关系ꎮ综上所述ꎬＮＬＲＰ３/ＩＬ￣１β在动脉粥样硬化的病情进展中发挥重要作用ꎬ靶向ＮＬＲＰ３/ＩＬ￣１β信号通路可能为抑制动脉粥样硬化进展和稳定动脉粥样硬化斑块提供新思路ꎮ２.３㊀ＮＬＲＰ３炎症小体与心肌梗死㊀冠状动脉粥样硬化不稳定斑块破裂引起的冠状动脉血栓形成和病变冠状动脉持续的血流中断是急性心肌梗死的主要病因ꎬ而缺血坏死心肌可释放出大量的ＡＴＰ和氧化应激产物(活性氧类)ꎬ这些均是ＮＬＲＰ３炎症小体的活化刺激因子ꎮＫａｗａｇｕｃｈｉ等[３８]检测了心肌梗死患者的心肌组织ꎬ发现心肌梗死部位主要的炎症细胞浸润为巨噬细胞和中性粒细胞ꎬ且这些细胞中ＡＳＣ的表达水平明显升高ꎮ作为炎症小体的共有组分ꎬＡＳＣ表达水平升高提示固有免疫细胞中的炎症小体参与心肌梗死后的心肌组织的病理变化过程[９]ꎮ为了进一步明确心肌固有细胞中炎症小体的表达及作用ꎬＫａｗａｇｕｃｈｉ等[３８]用脂多糖处理离体培养的新生小鼠的心肌细胞和心肌成纤维细胞ꎬ发现脂多糖可明显诱导心肌成纤维细胞产生ＩＬ￣１βꎬ且脂多糖诱导ＡＳＣ－/－小鼠心肌成纤维细胞产生的ＩＬ￣１β明显少于野生型小鼠ꎬ而脂多糖对心肌细胞无诱导ＩＬ￣１β产生的作用ꎻＭｅｚｚａｒｏｍａ等[１８]通过离体培养成年小鼠心肌细胞ꎬ研究了脂多糖和ＡＴＰ双重刺激下小鼠心肌细胞ＮＬＲＰ３炎症小体的表达情况ꎬ发现单独的脂多糖或ＡＴＰ刺激无法诱导ＮＬＲＰ３炎症小体的形成ꎬ而双重刺激信号可引起小鼠心肌细胞死亡明显增加ꎬ且心肌细胞死亡与ｃａｓｐａｓｅ￣１的表达水平呈正相关ꎬ而ｃａｓｐａｓｅ￣１抑制剂可抑制这一现象ꎮ这些离体细胞实验表明ꎬ在一定的条件下心肌细胞和心肌成纤维细胞均可以表达炎症小体ꎬ而炎症小体的表达可以促进炎症反应和心肌细胞的死亡ꎮＳａｎｄａｎｇｅｒ等[１７]通过结扎小鼠冠状动脉观察了心肌梗死后小鼠心室肌ＮＬＲＰ３㊁ＩＬ￣１β及ＩＬ￣１８信使ＲＮＡ的表达ꎬ发现相较于假手术组ꎬ研究组ＮＬＲＰ３㊁ＩＬ￣１β及ＩＬ￣１８信使ＲＮＡ表达水平明显升高ꎬ且升高主要出现在心肌成纤维细胞ꎻ他们进一步利用ＮＬＲＰ３基因敲除小鼠制备了缺血再灌注模型ꎬ发现相较于野生型小鼠ꎬ基因敲除小鼠的心功能明显改善且缺血性损害明显减轻ꎬ从而直接证明了ＮＬＲＰ３炎症小体尤其是心肌成纤维细胞中ＮＬＲＰ３炎症小体表达在心肌梗死及缺血再灌注中的作用ꎮ此外ꎬ有学者通过小鼠缺血再灌注模型实验发现ꎬＮＬＲＰ３炎症小体在心肌的表达具有时间依赖性ꎬ在心肌梗死后的３ｈ内ꎬ心肌梗死部位的ＮＬＲＰ３炎症小体表达水平较低ꎬ而在梗死后３~２４ｈꎬＮＬＲＰ３炎症小体表达水平逐渐升高ꎻ同时他们发现ꎬ缺血再灌注后立即腹腔内给予以ＮＬＲＰ３抑制剂并不能减小３ｈ后的梗死面积ꎬ但可明显减少２４ｈ后的心肌梗死ꎻ而当再灌注后延迟１ｈ给予ＮＬＲＰ３抑制剂可使２４ｈ后ｃａｓｐａｓｅ￣１活性降低和心肌梗死面积明显减小ꎻ但延迟３ｈ给药不能观察到这一现象[３９￣４０]ꎮ这些在体实验研究均表明ꎬＮＬＲＰ３炎症小体在急性心肌梗死及缺血再灌注损伤中扮演重要角色ꎬ虽然急性心肌梗死及缺血再灌注情况下ＮＬＲＰ３炎症小体被激活的机制仍不完全清楚ꎬ但干预ＮＬＲＰ３炎症小体的活化过程可能为改善心肌缺血再灌注损伤后的心功能提供有益的临床借鉴ꎮ２.４㊀ＮＬＲＰ３炎症小体与心律失常㊀心房颤动作为最常见的持续性心律失常ꎬ其发生机制复杂ꎬ而心房肌的电重构和结构重构为其发生和维持的两大病理学基础[４１]ꎮＹａｏ等[４２]从心房颤动患者的心房组织中分离出心房肌细胞并检测了ｃａｓｐａｓｅ￣１的ｐ２０亚基的表达情况ꎬ发现相较于无心房颤动病史的患者ꎬ阵发性心房颤动和持续性心房颤动患者心房肌细胞的ｐ２０亚基表达均明显增加ꎮ他们进一步利用基因敲入技术使小鼠的心房肌细胞特异性表达ＮＬＲＰ３炎症小体ꎬ发现相较于野生型小鼠ꎬ基因敲入小鼠的ｐ２０亚基和ＩＬ￣１β表达均增加ꎬ同时心电图记录的房性期前收缩事件和重复起搏诱导的心房颤动发生也明显增多ꎬ而腹腔内注射ＮＬＲＰ３炎症小体抑制剂ＭＣＣ９５０可抑制心房颤动诱发ꎻＹａｏ等[４２]还研究了ＮＬＲＰ３炎症小体表达对心房电重构和结构重构的影响ꎬ发现基因敲入小鼠的心房异位电活动㊁异常的肌质网Ｃａ２＋释放均增多ꎬ而心房的有效不应期缩短ꎬ同时基因敲入小鼠的心房更大ꎬ心肌纤维化标志物的信使ＲＮＡ表达水平更高ꎬ表明基因敲入小鼠的心肌成纤维细胞活动增加ꎻ而使用腺病毒亚群９基因转染特异性的敲除基因敲入小鼠的ＮＬＲＰ３炎症小体基因时ꎬ基因敲入小鼠心肌细胞的Ｒｙｒ２㊁Ｋｃｎａ５㊁Ｇｉｒｋ１㊁Ｇｉｒｋ４等介导心房电重构的离子通道蛋白亚基的信使ＲＮＡ表达水平又趋于正常ꎬ且基因敲入小鼠的心房颤动诱发也明显减少ꎬ证明心房肌ＮＬＲＰ３炎症小体表达增加在心房肌电重构㊁结构重构及心房颤动诱发中的重要作用ꎬ同时也为心房颤动的治疗提供了新思路ꎮ心肌梗死后交感神经过度激活可导致恶性室性心律失常的发生ꎬ而下丘脑的室旁核具有心血管调节功能[４３]ꎬ研究表明室旁核的炎症反应与心血管交感紧张的调节相关[４４]ꎮＷａｎｇ等[４５]研究表明ꎬ心肌梗死后２４ｈ室旁核的小神经胶质细胞的ＣＬＲｓ及其内源性配体剪接体相关蛋白１３０和ＮＬＲＰ３及ＩＬ￣１β表达明显增加ꎬ同时伴随着交感神经的过度激活ꎮ他们进一步研究了ＣＬＲｓ激活与心肌梗死后交感神经过度激活的关系及ＮＬＲＰ３炎症小体在其中的作用ꎬ发现当向小鼠的室旁核显微注射脂多糖和重组剪接体相关蛋白１３０时ꎬ小鼠室旁核的ＣＬＲｓ和ＩＬ￣１β表达较单独注射脂多糖明显增加ꎬ且交感神经活动和外周血去甲肾上腺素水平明显升高ꎬ而使用干扰小ＲＮＡ干扰室旁核的ＮＬＲＰ３表达或室旁核显微注射ＩＬ￣１β拮抗剂后ꎬ交感活性和外周血去甲肾上腺素水平升高可被抑制ꎬ相应的电刺激诱导室性心律失常评分也降低ꎬ从而验证了ＮＬＲＰ３炎症小体在小鼠心肌梗死后室旁核ＣＬＲｓ激活介导的交感活性增强致室性心律失常中的重要作用ꎮ３㊀小㊀结ＮＬＲＰ３炎症小体作为广泛存在于心血管系统组织细胞中的一种信号转导蛋白复合体ꎬ可识别胆固醇晶体㊁受损细胞产生的ＡＴＰ和活性氧类等ＤＡＭＰｓ及侵入机体的细菌崩解代谢产物如脂多糖和病毒的ＲＮＡ等病原相关分子模式ꎬ介导促炎细胞因子ＩＬ￣１β和ＩＬ￣１８的产生和细胞的炎性死亡 细胞焦亡ꎮ其除在高血压㊁动脉粥样硬化㊁心肌梗死及心律失常的病程进展中发挥重要作用外ꎬ还在糖尿病心肌病[４６]㊁病毒性心肌炎[４７]等心血管疾病的病情演变中扮演重要角色ꎮ目前靶向ＮＬＲＰ３炎症小体信号通路在心血管疾病中的临床研究已取得一定进展ꎬ如在一项大规模的随机㊁双盲㊁安慰剂对照临床研究中ꎬＩＬ￣１β的单克隆抗体卡那单抗已被证明可使既往有心肌梗死病史患者的主要心血管终点事件(心肌梗死㊁脑卒中)再发生率降低１５％[４８]ꎬ这显示了靶向ＮＬＲＰ３炎症小体信号通路在临床上良好的应用前景ꎮ虽然在基础研究中靶向ＮＬＲＰ３炎症小体信号通路的其他组分如Ｐ２Ｘ７蛋白(介导Ｋ＋外流的ＡＴＰ敏感Ｋ＋通道)㊁激活启动阶段的核因子κＢ蛋白㊁ＮＬＲＰ３蛋白及ｃａｓｐａｓｅ￣１显示出了较好的心血管保护作用ꎬ但相关的临床研究尚缺乏ꎬ而这可能是未来学者们的研究重点ꎮ参考文献[１]㊀ＭａｒｔｉｎｏｎＦꎬＢｕｒｎｓＫꎬＴｓｃｈｏｐｐＪ.Ｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ:ＡｍｏｌｅｃｕｌａｒｐｌａｔｆｏｒｍｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃａｓｐａｓｅｓａｎｄｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｏｆｐｒｏＩＬ￣ｂｅｔａ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌꎬ２００２ꎬ１０(２):４１７￣４２６. [２]㊀ＭａｒｔｉｎｏｎＦꎬＰｅｔｒｉｌｌｉＶꎬＭａｙｏｒＡꎬｅｔａｌ.Ｇｏｕｔ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｕｒｉｃａｃｉｄｃｒｙｓｔａｌｓａｃｔｉｖａｔｅｔｈｅＮＡＬＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００６ꎬ４４０(７０８１):２３７￣２４１.[３]㊀ＨａｙｂａｒＨꎬＳｈｏｋｕｈｉａｎＭꎬＢａｇｈｅｒｉＭꎬｅｔａｌ.Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｃｉｒｃｕ￣ｌａｔｉｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓｉｎｐｒｏｇｎｏｓｉｓａｎｄｒｉｓｋｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＭｏｌＣｅｌｌＣａｒｄｉｏｌꎬ２０１９ꎬ１３２:１１０￣１１９. [４]㊀ＡｎａｎｄＰＫꎬＭａｌｉｒｅｄｄｉＲＫꎬＫａｎｎｅｇａｎｔｉＴＤ.Ｒｏｌｅｏｆｔｈｅｎｌｒｐ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｎｍｉｃｒｏｂｉａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０１１ꎬ２:１２.[５]㊀ＳｃｈｒｏｄｅｒＫꎬＴｓｃｈｏｐｐＪ.ＴｈｅＩｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１０ꎬ１４０(６):８２１￣８３２.[６]㊀ＭａｒｔｉｎｏｎＦꎬＭａｙｏｒＡꎬＴｓｃｈｏｐｐＪ.ＴｈｅＩｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｓ:ＧｕａｒｄｉａｎｓｏｆｔｈｅＢｏｄｙ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００９ꎬ２７:２２９￣２６５. [７]㊀ＡｍｉｎＪꎬＢｏｃｈｅＤꎬＲａｋｉｃＳ.Ｗｈａｔｄｏｗｅｋｎｏｗａｂｏｕｔｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａ￣ｓｏｍｅｉｎｈｕｍａｎｓ?[Ｊ].ＢｒａｉｎＰａｔｈｏｌꎬ２０１７ꎬ２７(２):１９２￣２０４. [８]㊀ＫｉｍＹＫꎬＳｈｉｎＪＳꎬＮａｈｍＭＨ.ＮＯＤ￣ＬｉｋｅＲｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎＩｎｆｅｃｔｉｏｎꎬＩｍｍｕｎｉｔｙꎬａｎｄＤｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].ＹｏｎｓｅｉＭｅｄＪꎬ２０１６ꎬ５７(１):５￣１４. [９]㊀ＬｕＡꎬＭａｇｕｐａｌｌｉＶＧꎬＲｕａｎＪꎬｅｔａｌ.ＵｎｉｆｉｅｄＰｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎＭｅｃｈ￣ａｎｉｓｍｆｏｒｔｈｅＡｓｓｅｍｂｌｙｏｆＡＳＣ￣ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＩｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１４ꎬ１５６(６):１１９３￣１２０６.[１０]㊀ＴａｋｅｕｃｈｉＯꎬＡｋｉｒａＳ.ＰａｔｔｅｒｎＲｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎＲｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄＩｎｆｌａｍ￣ｍａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１０ꎬ１４０(６):８０５￣８２０.[１１]㊀ＣｏｌｅＪＥꎬＧｅｏｒｇｉｏｕＥꎬＭｏｎａｃｏＣ.ＴｈｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＦｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆＴｏｌｌ￣ＬｉｋｅＲｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＭｅｄｉａｔｏｒｓＩｎｆｌａｍｍꎬ２０１０ꎬ２０１０:３９３９４６.[１２]㊀ＩｎｏｕｅＫꎬＡｒａｉＹꎬＫｕｒｉｈａｒａＨꎬｅｔａｌ.Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｅｃｔｉｎ￣ｌｉｋｅｏｘｉｄｉｚｅｄｌｏｗ￣ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ￣１ｉｎｄｕｃｅｓｉｎｔｒａｍｙｏ￣ｃａｒｄｉａｌｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙｉｎａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥ￣ｎｕｌｌｍｉｃｅ[Ｊ].ＣｉｒｃＲｅｓꎬ２００５ꎬ９７(２):１７６￣１８４.[１３]㊀ＣｈｅｎＹꎬＷａｎｇＬꎬＰｉｔｚｅｒＡＬꎬｅｔａｌ.Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｒｅｄｏｘ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＮｌｒｐ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｓｔｏｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ￣ｉｎｄｕｃｅｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＭｏｌＭｅｄꎬ２０１６ꎬ９４(１２):１３３５￣１３４７.[１４]㊀ＷｅｎＣＹꎬＹａｎｇＸＬꎬＹａｎＺＦꎬｅｔａｌ.Ｎａｌｐ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｓａｃｔｉｖａｔｅｄａｎｄｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｖａｓｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＣａｒｄｉｏｌꎬ２０１３ꎬ１６８(３):２２４２￣２２４７.[１５]㊀ＢｒｕｃｈａｒｄＭꎬＲｅｂｅＣꎬＤｅｒａｎｇｅｒｅＶꎬｅｔａｌ.Ｃｏｒｒｉｇｅｎｄｕｍ:ＴｈｅｒｅｃｅｐｔｏｒＮＬＲＰ３ｉｓａｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆＴＨ２ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１５ꎬ１６(１２):１２９２.[１６]㊀ＷｅｎＨＴꎬＴｉｎｇＪＰＹꎬＯᶄＮｅｉｌｌＬＡＪ.ＡｒｏｌｅｆｏｒｔｈｅＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａ￣ｓｏｍｅｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ￣ｄｉｄＷａｒｂｕｒｇｍｉｓｓｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ?[Ｊ].ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１２ꎬ１３(４):３５２￣３５７.[１７]㊀ＳａｎｄａｎｇｅｒＯꎬＲａｎｈｅｉｍＴꎬＶｉｎｇｅＬＥꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａ￣ｓｏｍｅｉｓｕｐ￣ｒｅｇｕｌａｔｅｄｉｎｃａｒｄｉａｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓａｎｄｍｅｄｉａｔｅｓｍｙｏｃａｒ￣ｄｉａｌｉｓｃｈａｅｍｉａ￣ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓꎬ２０１３ꎬ９９(１):１６４￣１７４.[１８]㊀ＭｅｚｚａｒｏｍａＥꎬＴｏｌｄｏＳꎬＦａｒｋａｓＤꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｐｒｏｍｏｔｅｓａｄｖｅｒｓｅｃａｒｄｉａｃｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｆｏｌｌｏｗｉｎｇａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｍｏｕｓｅ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１１ꎬ１０８(４９):１９７２５￣１９７３０.[１９]㊀ＢａｌｄｒｉｇｈｉＭꎬＭａｌｌａｔＺꎬＬｉＸ.ＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｐａｔｈｗａｙｓｉｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ[Ｊ].Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓꎬ２０１７ꎬ２６７:１２７￣１３８. [２０]㊀ＢａｕｅｒｎｆｅｉｎｄＦＧꎬＨｏｒｖａｔｈＧꎬＳｔｕｔｚＡꎬｅｔａｌ.Ｃｕｔｔｉｎｇｅｄｇｅ:ＮＦ￣ｋａｐｐａＢａｃｔｉｖａｔｉｎｇｐａｔｔｅｒｎｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎａｎｄｃｙｔｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｌｉｃｅｎｓｅＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＮＬＲＰ３ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００９ꎬ１８３(２):７８７￣７９１.[２１]㊀ＢｅｃｋｅｒＣＥꎬＯᶄＮｅｉｌｌＬＡＪ.Ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｓｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｏｒ￣ｄｅｒｓ:ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＴＬＲｓａｎｄｔｈｅｉｒｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈＮＬＲｓ[Ｊ].ＳｅｍｉｎＩｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌꎬ２００７ꎬ２９(３):２３９￣２４８.[２２]㊀ＬｕＡꎬＷｕＨ.Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｓｓｅｍｂｌｙ[Ｊ].ＦＥＢＳＪꎬ２０１５ꎬ２８２(３):４３５￣４４４.[２３]㊀ＹａｚｄｉＡＳꎬＧｕａｒｄａＧꎬＤᶄＯｍｂｒａｉｎＭＣꎬｅｔａｌ.ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＣａｓｐａｓｅｓｉｎＩｎｎａｔｅＩｍｍｕｎｉｔｙａｎｄＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＩｎｎａｔｅＩｍｍｕｎꎬ２０１０ꎬ２(３):２２８￣２３７.[２４]㊀ＬｉｕＸꎬＺｈａｎｇＺＢꎬＲｕａｎＪＢꎬｅｔａｌ.Ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｇａｓｄｅｒｍｉｎＤｃａｕｓｅｓｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓｂｙｆｏｒｍｉｎｇｍｅｍｂｒａｎｅｐｏｒｅｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１６ꎬ５３５(７６１０):１５３￣１５８.[２５]㊀Ｍｕｎｏｚ￣ＰｌａｎｉｌｌｏＲꎬＫｕｆｆａＰꎬＭａｒｔｉｎｅｚ￣ＣｏｌｏｎＧꎬｅｔａｌ.Ｋ＋ｅｆｆｌｕｘｉｓｔｈｅｃｏｍｍｏｎｔｒｉｇｇｅｒｏｆＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙｂａｃｔｅｒｉａｌｔｏｘｉｎｓａｎｄｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｍａｔｔｅｒ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０１３ꎬ３８(６):１１４２￣１１５３. [２６]㊀ＺｈｏｕＲＢꎬＴａｒｄｉｖｅｌＡꎬＴｈｏｒｅｎｓＢꎬｅｔａｌ.Ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ￣ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｌｉｎｋｓｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｔｏｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１０ꎬ１１(２):１３６￣１４０.[２７]㊀ＨｏｒｎｕｎｇＶꎬＢａｕｅｒｎｆｅｉｎｄＦꎬＨａｌｌｅＡꎬｅｔａｌ.ＳｉｌｉｃａｃｒｙｓｔａｌｓａｎｄａｌｕｍｉｎｕｍｓａｌｔｓａｃｔｉｖａｔｅｔｈｅＮＡＬＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｔｈｒｏｕｇｈｐｈａｇｏ￣ｓｏｍａｌｄｅｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００８ꎬ９(８):８４７￣８５６. [２８]㊀ＡｖｏｌｉｏＥꎬＰａｓｑｕａＴꎬＤｉＶｉｔｏＡꎬｅｔａｌ.ＲｏｌｅｏｆＢｒａｉｎＮｅｕｒｏｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｏｒｙＦａｃｔｏｒｓｏｎＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎｔｈｅＳｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙＨｙｐｅｒｔｅｎ￣ｓｉｖｅＲａｔ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１８ꎬ３７５:１５８￣１６８.[２９]㊀ＱｉＪꎬＺｈａｏＸＦꎬＹｕＸＪꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＩｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１ｂｅｔａｔｏＳｕｐ￣ｐｒｅｓｓＳｙｍｐａｔｈｏｅｘｃｉｔａｔｉｏｎｉｎＨｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃＰａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒＮｕｃｌｅｕｓｉｎＤａｈｌＳａｌｔ￣ＳｅｎｓｉｔｉｖｅＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅＲａｔｓ[Ｊ].ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＴｏｘｉｃｏｌꎬ２０１６ꎬ１６(３):２９８￣３０６.[３０]㊀ＱｉＪꎬＹｕＸＪꎬＳｈｉＸＬꎬｅｔａｌ.ＮＦ￣ｋａｐｐａＢＢｌｏｃｋａｄｅｉｎＨｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃＰａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒＮｕｃｌｅｕｓＩｎｈｉｂｉｔｓＨｉｇｈ￣Ｓａｌｔ￣ＩｎｄｕｃｅｄＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＴｈｒｏｕｇｈＮＬＲＰ３ａｎｄＣａｓｐａｓｅ￣１[Ｊ].ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＴｏｘｉｃｏｌꎬ２０１６ꎬ１６(４):３４５￣３５４.[３１]㊀ＢｒｉｏｎｅｓＡＭꎬＡｒｒｉｂａｓＳＭꎬＳａｌａｉｃｅｓＭ.Ｒｏｌｅｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘｉｎｖａｓｃｕｌａｒｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｏｆｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＮｅｐｈｒｏｌＨｙｐｅｒｔｅｎｓꎬ２０１０ꎬ１９(２):１８７￣１９４.[３２]㊀ＳｕｎＨＪꎬＲｅｎＸＳꎬＸｉｏｎｇＸＱꎬｅｔａｌ.ＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｃｔｉｖａ￣ｔｉｏｎｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏＶＳＭＣｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａ￣ｔｉｏｎｉｎｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓꎬ２０１７ꎬ８(１０):ｅ３０７４. [３３]㊀ＲｅｎＸＳꎬＴｏｎｇＹꎬＬｉｎｇＬꎬｅｔａｌ.ＮＬＲＰ３ＧｅｎｅＤｅｌｅｔｉｏｎＡｔｔｅｎｕａｔｅｓＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩ￣ＩｎｄｕｃｅｄＰｈｅｎｏｔｙｐｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆＶａｓｃｕｌａｒＳｍｏｏｔｈＭｕｓｃｌｅＣｅｌｌｓａｎｄＶａｓｃｕｌａｒＲｅｍｏｄｅｌｉｎｇ[Ｊ].ＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌＢｉｏｃｈｅｍꎬ２０１７ꎬ４４(６):２２６９￣２２８０.[３４]㊀ＫｉｒｉｉＨꎬＮｉｗａＴꎬＹａｍａｄａＹꎬｅｔａｌ.Ｌａｃｋｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１ｂｅｔａｄｅｃｒｅａｓｅｓｔｈｅｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｉｎＡｐｏＥ￣ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅ[Ｊ].ＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒＴｈｒｏｍｂＶａｓｃＢｉｏｌꎬ２００３ꎬ２３(４):６５６￣６６０. [３５]㊀ＤｕｅｗｅｌｌＰꎬＫｏｎｏＨꎬＲａｙｎｅｒＫＪꎬｅｔａｌ.ＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｓａｒｅｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄａｃｔｉｖａｔｅｄｂｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｃｒｙｓｔａｌｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１０ꎬ４６４(７２９３):１３５７￣１３６１.[３６]㊀ＺｈｅｎｇＦꎬＸｉｎｇＳＳꎬＧｏｎｇＺＳꎬｅｔａｌ.ＮＬＲＰ３ＩｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｓＳｈｏｗＨｉｇｈＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎＡｏｒｔａｏｆＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＨｅａｒｔＬｕｎｇＣｉｒｃꎬ２０１３ꎬ２２(９):７４６￣７５０.[３７]㊀ＳｈｉＸꎬＸｉｅＷＬꎬＫｏｎｇＷＷꎬｅｔａｌ.ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅＮＬＲＰ３ＩｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｎＣａｒｏｔｉｄＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＪＳｔｒｏｋｅＣｅｒｅｂｒｏｖａｓｃＤｉｓꎬ２０１５ꎬ２４(１１):２４５５￣２４６６.[３８]㊀ＫａｗａｇｕｃｈｉＭꎬＴａｋａｈａｓｈｉＭꎬＨａｔａＴꎬｅｔａｌ.Ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｃｔｉｖａ￣ｔｉｏｎｏｆｃａｒｄｉａｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉａ/ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２０１１ꎬ１２３(６):５９４￣６０４. [３９]㊀ＴｏｌｄｏＳꎬＭａｒｃｈｅｔｔｉＣꎬＭａｕｒｏＡＧꎬｅｔａｌ.ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｌｉｍｉｔｓｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｉｎｊｕｒｙｆｏｌｌｏｗｉｎｇｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉａ￣ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｔｈｅｍｏｕｓｅ[Ｊ].ＩｎｔＪＣａｒｄｉｏｌꎬ２０１６ꎬ２０９:２１５￣２２０.[４０]㊀ＪｏｎｇＷＭＣꎬＬｅｅｍａｎｓＪＣꎬＷｅｂｅｒＮＣꎬｅｔａｌ.Ｎｌｒｐ３ｐｌａｙｓｎｏｒｏｌｅｉｎａｃｕｔｅｃａｒｄｉａｃｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｄｕｅｔｏｌｏｗｃａｒｄｉａｃｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＣａｒｄｉｏｌꎬ２０１４ꎬ１７７(１):４１￣４３.[４１]㊀ＫｏｒａｎｔｚｏｐｏｕｌｏｓＰꎬＬｅｔｓａｓＫＰꎬＴｓｅＧꎬｅｔａｌ.Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ:Ａｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＪＡｒｒｈｙｔｈｍꎬ２０１８ꎬ３４(４):３９４￣４０１.[４２]㊀ＹａｏＣＸꎬＶｅｌｅｖａＴꎬＳｃｏｔｔＬꎬｅｔａｌ.ＥｎｈａｎｃｅｄＣａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅＮＬＲＰ３ＩｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅＳｉｇｎａｌｉｎｇＰｒｏｍｏｔｅｓＡｔｒｉａｌＦｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２０１８ꎬ１３８(２０):２２２７￣２２４２.[４３]㊀ＣｈｅｎＷＷꎬＸｉｏｎｇＸＱꎬＣｈｅｎＱꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｄｉａｃｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃａｆｆｅｒｅｎｔｒｅｆｌｅｘａｎｄｉｔｓｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｃｈｒｏｎｉｃｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅａｎｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１５ꎬ２１３(４):７７８￣７９４.[４４]㊀ＳｈｉＺꎬＧａｎＸＢꎬＦａｎＺＤꎬｅｔａｌ.Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｐａｒａｖｅｎｔ￣ｒｉｃｕｌａｒｎｕｃｌｅｕｓｍｏｄｕｌａｔｅｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｃａｒｄｉａｃｓｙｍｐａ￣ｔｈｅｔｉｃａｆｆｅｒｅｎｔｒｅｆｌｅｘｉｎｒａｔｓ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１１ꎬ２０３(２):２８９￣２９７.[４５]㊀ＷａｎｇＹꎬＹｉｎＪꎬＷａｎｇＣＬꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏｇｌｉａｌＭｉｎｃｌｅｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｔｈｅＰＶＮｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙｉｎａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｒａｔ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＭｏｌＭｅｄꎬ２０１９ꎬ２３(１):１１２￣１２５. [４６]㊀ＬｕｏＢＢꎬＨｕａｎｇＦꎬＬｉｕＹＬꎬｅｔａｌ.ＮＬＲＰ３ＩｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｓａＭｏｌｅｃｕｌａｒＭａｒｋｅｒｉｎＤｉａｂｅｔｉｃＣａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１７ꎬ８:５１９.[４７]㊀ＷａｎｇＹꎬＧａｏＢꎬＸｉｏｎｇＳＤ.ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｎＣＶＢ３￣ｉｎｄｕｃｅｄｖｉｒａｌｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓ[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＨｅａｒｔＣｉｒｃＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１４ꎬ３０７(１０):Ｈ１４３８￣１４４７.[４８]㊀ＲｉｄｋｅｒＰＭꎬＥｖｅｒｅｔｔＢＭꎬＴｈｕｒｅｎＴꎬｅｔａｌ.ＡｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＴｈｅｒａｐｙｗｉｔｈＣａｎａｋｉｎｕｍａｂｆｏｒＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＮｅｗＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１７ꎬ３７７(１２):１１１９￣１１３１.收稿日期:２０１９￣０７￣１１㊀修回日期:２０１９￣０９￣２８㊀编辑:伊姗。
NLR家族Pyrin域蛋白3炎症小体与妊娠的研究进展
NLR 家族Pyrin 域蛋白3炎症小体与妊娠的研究进展赵璐，杨华，刘国艳△【摘要】炎症小体是人类天然免疫系统的重要组成部分，参与包括妊娠在内的多种炎症反应，其中NLR 家族Pyrin 域蛋白3（NLRP3）炎症小体是目前研究最广泛的炎症小体，是宿主防御反应的重要因素，其能够对固有免疫进行调控，各种环境剌激物、多种微生物、内源性或外源性危险信号、病原体和不同的病原相关分子模式（PAMPs ）/损伤相关分子模式（DAMPs ）都可以激活NLRP3炎症小体释放细胞因子，诱导半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）依赖的程序性细胞死亡（细胞焦亡），参与多种炎性疾病过程，但对其调控机制尚不明确。
近年研究发现NLRP3炎症小体与分娩的发动机制有关，妊娠期间启动了NLRP3炎症小体介导的免疫反应，并且NLRP3炎症小体表达异常与复发性流产、早产、子痫前期和妊娠期糖尿病等妊娠期疾病的发生、发展有关。
现就NLRP3炎症小体与妊娠的研究进展进行综述。
【关键词】NLR 家族，热蛋白结构域包含蛋白3；炎性体；分娩；妊娠；糖尿病，妊娠；先兆子痫；早产；流产，习惯性Research Progress of NLRP3Inflammasome and PregnancyZHAO Lu,YANG Hua,LIU Guo -yan.Tianjin CentralHospital of Gynecology Obstetrics,Tianjin 300100,China （ZHAO Lu,YANG Hua ）；Department of Obstetrics and Gynecology,Tianjin Medical University General Hospital,Tianjin 300052,China （LIU Guo-yan ）Corresponding author:LIU Guo-yan,E-mail:*********************【Abstract 】Inflammasome are an important part of the natural immune system and participate in many inflammatory reactions including pregnancy.NLRP3inflammasome is the most widely studied inflammasome,which is an important factor of host defense response.It can regulate innate immunity,various environmental stimuli,various microorganisms,endogenous or exogenous danger signals,pathogens and different PAMPs/DAMPs can activate NLRP3inflammasome to release cytokines ，induce caspase-1dependent apoptotic process ，and participate in various inflammatory disease processes,but the regulatory mechanism is not clear.In recent years,it has been found that NLRP3inflammasome is associated with the mechanism of delivery,and the NLRP3-mediated immune response is initiated during pregnancy.The abnormal expression of NLRP3inflammasome is associated with the development of gestational diseases such as recurrent miscarriage,premature birth,preeclampsia and gestational diabetes.This article reviews the research progress of NLRP3inflammasome and pregnancy.【Keywords 】NLR family ，pyrin domain -containing 3protein ；Inflammasomes ；Parturition ；Pregnancy ；Diabetes ，gestational ；Pre-eclampsia ；Premature birth ；Abortion ，habitual（J Int Obstet Gynecol ，2021，48：255-258）·综述·作者单位：300100天津市中心妇产科医院（赵璐，杨华）；天津医科大学总医院妇产科（刘国艳）通信作者：刘国艳，E-mail ：*********************△审校者DOI:10.12280/gjfckx.20200965炎症小体是胞质中的多蛋白复合物，由受体蛋白分子、接头分子和效应分子三部分构成，是人类天然免疫系统的重要组成部分，参与包括妊娠在内的多种炎症反应。
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专家述评NLRP3炎症小体研究进展毛开睿1,孙兵1,2(1.中国科学院上海生命科学院,生物化学和细胞生物学研究所,上海 200031;2.中国科学院上海巴斯德研究所,中国科学院,上海 200025)摘要:N L RP3炎症小体作为固有免疫的重要组分在机体免疫反应和疾病发生过程中具有重要作用。
由于能被多种类型的病原体或危险信号所激活,N L RP3炎症小体在多种疾病过程中都发挥了关键作用,包括最初被确认的家族性周期性自身炎症反应,到2型糖尿病、阿尔海默茨病和动脉粥样硬化症等。
因此,作为炎症反应的核心,N LRP3炎症小体可能为各种炎症性疾病的治疗提供新的靶点。
关键词:N L RP3炎症小体;IL-1β;炎症反应;疾病中图分类号:R392 文献标识码:A 文章编号:1001-2478(2011)01-0001-04 固有免疫作为机体第一道屏障系统,对外来病原体的清除以及引导机体产生有效的适应性免疫应答具有至关重要的作用。
固有免疫通过模式识别受体(PRR)来识别病原体的保守结构即病原体相关分子模式(PAM P)。
常见的PAM P包括脂多糖(LPS)、肽聚糖(PGN)、鞭毛蛋白以及一些微生物的核酸分子。
这些PAM P能够被PRR识别进而激活下游信号通路,引起炎症反应或者抗菌应答[1]。
到目前为止,已经发现三类PRR:(1)Toll样受体(T LR):一类主要定位于细胞膜或者内体膜的跨膜分子,其胞外区识别配体分子,胞内区传递信号,激活下游NF-κB等信号通路;(2)RIG-I样受体(RLR):一类胞内的螺旋酶,主要参与病毒的识别并激活Ⅰ型干扰素,抵抗病毒感染;(3)NOD 样受体(N LR):一类细胞内感应分子[2]。
有一些NOD样受体在激活后,形成巨大的蛋白复合体即“炎症小体”[3],激活胱天蛋白酶Caspase-1,进而对IL-1β和IL-18等炎症因子的前体形式进行切割,使其成熟并释放到胞外,引起炎症反应。
本文主要介绍N LRP3炎症小体的激活及其在各种疾病中的作用。
1 N LR家族和炎症小体到目前为止,NOD样受体(NLR)家族蛋白在人类中已发现23种分子,在小鼠中至少有34种分子[4]。
以下是NLR家族成员的特征性结构。
其N 端是效应结构域,主要介导蛋白之间的相互作用。
已知主要存在四种N端结构域:CA RD结构域、PYD结构域、BIR结构域和转录激活结构域。
N LR家族蛋白的中间部分是NOD结构域,主要在激活过程中介导自身寡聚化。
蛋白C端是亮氨酸富集结构域(LRR),介导自身调控和识别PAM P。
根据不同的N端结构域,又可以将N LR 家族分为四个亚家族:其中最早被发现的NLR分子CⅡTA对于调节M HCⅡ类分子的表达具有关键作用;第二个亚家族为NOD1和NOD2,能够识别细菌肽聚糖的不同亚单位,并激活下游NF-κB 信号通路[5];另外两个亚家族分别为N LRP和IPAF/NAIP,其中一些分子能够在激活情况下形成炎症小体,激活Caspase-1,促使IL-1β活化成熟。
2002年,M artino n等报道N LRP1能够与Caspase-5相互作用,并通过一种称为ASC的分子与Caspase-1相互作用,形成由这四种分子共同构成的高分子量蛋白复合体,称为炎症小体(inflam-maso me)[3],从而活化Caspase-1,促进IL-1β前体分子的成熟和释放。
NLRP1也是第一个被报道能形成炎症小体的N LR分子。
随着研究的深入,到目前为止,已经报道通过形成炎症小体发挥功能的分子主要有四个,包括N LRP1、N LRP3、IPAF和AIM-2。
NLRP1炎症小体能够被炭疽毒素所激活[6],IPAF能够识别一些胞内菌的鞭毛蛋白以及细菌的Ⅲ型或Ⅳ型分泌系统[7],A IM-2主要识别细菌或病毒的DNA[8],而N LRP3炎症小体能被各种类型的分子、细菌或病毒所激活,因而也是研究的最多的一种炎症小体。
2 N LRP3炎症小体被多种刺激剂所激活NLRP3炎症小体是目前研究得最多的一种炎症小体。
NLRP3炎症小体不仅能被许多细菌、病毒等病原体所激活,同时也能被体内自身产生的“危险信号”激活。
能够激活NLRP3炎症小体的病原体包括以下几种。
在真菌中,白色念珠菌和酿酒酵母能够通过蛋白酪氨酸激酶Sy k介导的信号通路来激活NLRP3炎症小体[9];细菌方面,金黄色葡萄球菌和李斯特菌能够通过NLRP3炎症小体引起免疫反应;同时还发现腺病毒和流感病毒也能通过不同的方式激活N LRP3炎症小体。
腺病毒通过其DNA发挥作用[10],而流感病毒则利用其M2离子通道激活N LRP3炎症小体[11]。
除了病原体之外,一些病原体分泌的毒素也能激活NLRP3炎症小体,主要包括nigericin和maito to xin[12],它们能够引起细胞膜通透性的改变,使得细胞内的钾离子外流,进而引起N LRP3的激活。
研究发现,不仅病原体能够激活NLRP3炎症小体,体内一些危险信号和代谢产物也能通过NLRP3炎症小体来引起炎症反应。
当宿主细胞受到损伤而发生坏死时,细胞中的A TP和尿酸盐[13]等分子会释放到胞外,而这些分子能够激活NLRP3炎症小体,促进IL-1β的释放,进而引起炎症反应。
后来还发现一些代谢产物包括葡萄糖[14]、β淀粉样蛋白[15]以及氧化型低密度脂蛋白[16]也能通过激活N LRP3炎症小体引起机体炎症。
除此之外,铝佐剂[17]、硅石和木棉[18]等晶体类分子也能引起NLRP3的激活。
因此,N LRP3作为一种模式识别受体能够识别多种外来病原体和内在危险信号。
3 N LRP3炎症小体的激活模型虽然N LRP3炎症小体能够广泛识别各种类型的病原体或机体自身危险信号,但是对于N LRP3炎症小体的激活机制还了解得不清楚。
在N LRP3激活之前,N LRP3能够处于自身抑制状态,其LRR结构域通过与SG T-1和分子伴侣HSP90结合,抑制N LRP3的活性,并使其处于一种易于激活的状态[19]。
当N LRP3的配体结合到NLRP3上以后,N LRP3能够通过NAC H T结构域发生自身寡聚化,并通过其PYD结构域招募ASC分子,形成ASC py roptosom e[20],进而激活Caspase-1。
到目前为止,对于N LRP3炎症小体的激活共提出三种模型。
第一,半通道模型。
当胞外的A TP激活其细胞表面受体P2X7后,能够打开其介导的离子通道,使钾离子外流,并能够通过Pannex in-1在细胞膜形成小孔[21],一些NLRP3的配体通过小孔进入细胞内激活N LRP3炎症小体。
但是由于N LRP3的激活剂有不同的结构,NLRP3不太可能直接与多种激活剂直接作用;第二,溶酶体破坏模型。
许多晶体类物质如MS U晶体、硅石、石棉、β淀粉样蛋白、铝佐剂以及胆固醇晶体能够激活NLRP3炎症小体,当这些晶体通过内吞的方式进入细胞后,包含晶体的内吞小泡与溶酶体融合,细胞试图降解这些晶体,但是,晶体能够破坏溶酶体,进而使得溶酶体中的一些蛋白酶释放到胞浆中,通过某些直接或间接的方式激活NLRP3炎症小体,同时还有实验证明单纯用小分子破坏溶酶体也能激活NLRP3炎症小体,说明溶酶体的破坏对于N LRP3的激活起重要作用[15,16,22]。
利用小分子抑制剂实验,组织蛋白酶Cathepsin-B被证明在N LRP3炎症小体激活过程中起关键作用。
然而在Cathepsin-B基因敲除的细胞中,再用晶体刺激时,Caspase-1的活化和IL-1β的释放不受影响,说明小分子抑制剂可能通过其他的一些靶点来抑制N LRP3炎症小体的活化。
除了晶体,其他类型的N LRP3炎症小体的激活剂是否能够破坏溶酶体还不清楚;第三,活性氧物质(ROS)模型。
目前发现的所有N LRP3激活剂都能够诱导产生ROS,ROS 可以作为共同的信号来激活N LRP3炎症小体,并且ROS的抑制剂或清除剂都能抑制NLRP3炎症小体的激活[18]。
至于ROS如何激活NLRP3炎症小体,Zho u等报道ROS能够使得TXNIP与TRX 解离,从而使TXN IP结合到N LRP3,激活N L-RP3炎症小体[14]。
最近,Zhou等还发现来源于线粒体的ROS对于NLRP3炎症小体的激活起关键作用[23]。
在外来刺激情况下,线粒体呼吸链产生ROS,引起N LRP3炎症反应的激活,在此过程中自噬体能清除损伤的线粒体进而负向调节线粒体ROS的产生[24]。
虽然NLRP3炎症小体激活的ROS模型具有更好的适用性,但是还有许多问题没有解决。
一些其他能诱导产生ROS的物质如TNF-α却不能激活N LRP3炎症小体,说明ROS 对于NLRP3炎症小体的激活只是必要而非充分条件,或者说,ROS的类型或者定位,也可能对于N LRP3炎症小体的激活发挥作用。
此外,超氧歧化酶1(SOD1)也能调节Caspase-1的活化,SOD1缺失的细胞能够产生更多的超氧化物,从而影响细胞的活性,并且抑制Caspase-1的活化[25]。
因此,对于N LRP3炎症小体的激活,还需要进一步研究。
4 N LRP3炎症小体的调控NLRP3炎症小体在疾病的防御和发生过程中具有重要作用,因此,对于NLRP3炎症小体的调控至关重要。
尽管在体内生理条件下如何调控现在还不是很清楚,但是已发现在体外许多蛋白参与调控炎症小体的装配以及Caspase-1的激活。
根据结构上的特点,这些蛋白分为两类:一类包含有CA RD结构域,如Iceberg、INCA、COP和Caspase-12,通过CA RD结构域之间的相互作用,这些蛋白可以阻断Caspase-1与ASC之间的相互作用,进而负向调控I L-1β的分泌[31,32];另一类NLRP3炎症小体的抑制分子含有PYD结构域,主要通过与ASC或N LRP3相互作用,阻断炎症小体的形成,这类分子主要包括Py rin、POP和病毒PYD(v PYD)[33]。
缺失vPYD的病毒能诱导产生大量的IL-1β,说明炎症小体不仅仅在抗细菌反应中起作用,还具有抗病毒作用。
除此之外,ATG16L1也能通过参与自噬体的形成来抑制NLRP3炎症小体的激活和IL-1β的分泌[24]。
我们实验室还发现, T rim30也能通过抑制ROS的产生来负性调控N L-RP3炎症小体的激活[34]。
5 N LRP3炎症小体与疾病NLRP3炎症小体与疾病密切相关。
在炎症小体概念形成之前,就已经报道NLRP3与疾病相关。
2001年,H offman等发现一些家族性遗传病,包括familial cold autoinflamm ato ry sy ndrome (FCAS)和M uckle-Wells sy ndrome(M WS),其位于1号染色体上的Cias1基因(编码N LRP3)发生了突变[26]。