Meta分析中的异质性及其处理方法

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© 2009 中国循证医学杂志编辑部
C JEBM
Meta分析中的异质性及其处理方法
王 丹1 翟俊霞2 牟振云3,* 宗红侠1 赵晓东2 王学义4 顾 平5
1. 河北医科大学图书馆（石家庄 050017）；
2. 河北省医学情报研究所（石家庄 050021）；
3. 河北医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计教研室（石家庄 050017）；
4. 河北医科大学第一医院精神卫生研究所（石家庄 050031）；
5.河北医科大学第一医院神经内科（石家庄 050031）
摘要 介绍Meta 分析中异质性研究，包括Meta 分析中异质性的定义，并将异质性分为临床异质性、方法学异质性、统计学异质性三类，介绍减少纳入临床异质性和方法学异质性研究的措施，统计学异质性的五种检验方法（Q 统计量、I 2统计量、H 统计量、Galbraith 图法、L’Abbe 图）、实例分析及适用情况。

根据异质性的有无将Meta 分析分为探索型Meta 分析和分析型Meta 分析，存在异质性时可采取的措施及其流程图。

关键词 Meta 分析；异质性；分类；检验方法；措施
Discussing on the Research of Heterogeneity in Meta-analysis
WANG Dan 1, ZHAI Jun-xia 2, MOU Zhen-yun 3,*, ZONG Hong-xia 1, ZHAO Xiao-dong 2, WANG Xue-yi 4, Gu Ping 5
1. Library of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China;
2. Hebei Institute of Medical Information, Shijiazhuang 050021, China;
3. Department of Epidemiology and Health Statistics, School of Public Health, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China;
4. Mental Health Center, The First Hospital, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, China;
5. Department of Neurology, The First Hospital, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, China
Abstract This paper is to discuss the research of heterogeneity in Meta-analysis, including the defi nition of the heterogeneity in Meta-analysis and classifi cation it into clinical heterogeneity, methodological heterogeneity and statistical heterogeneity, the strategies for diminishing clinical heterogeneity and methodological heterogeneity, the fi ve testing methods in statistical heterogeneity (Q statistic, I 2 statistic, H statistic, Galbraith plot and L’Abbe plot) and the examples and applying conditions of the fi ve testing methods, classifi cation of meta-analysis into exploratory meta-analysis and analytic meta-analysis according if the meta-analysis has heterogeneity, and the strategies and the fl owchart when existing the heterogeneity in meta-analysis.
Key words Meta-analysis; Heterogeneity; Classifi cation; Testing methods; Strategies
基金项目：河北省2007年医学科学研究重点课题计划指令性课题（07025）。

作者简介：王丹，（1974年～），流行病学硕士，以循证医学为主要研究方向。

Email: danw126@ *通讯作者，Email: mzhenyun49@
英国心理学家Glass 提出Meta 分析以综合已有发现为目的，对单个研究结果的集合的统计学分析方法[1]。

Meta 分析又称荟萃分析、汇总分析、整合分析，是对具有相同研究题目的多个医学研究进行综合分析的一系列过程，包括提出研究问题、制定纳入和排除标准、检索相关研究、汇总基本信息、综合分析并报告结果等。

目的在于增大样本含量，减少随机误差所致的差异，增大检验效能[2]。

Pubmed 中Mesh 对Meta 分析的定义[3]为合并独立研究（通常提取发表的文献）的结果和综合汇总并得出结论的一种定量方法，用于评估治疗效应、计划新的研究等，主要应用于研究和医学领域。

作为出版类型它通常被作者和出版团体叫作Meta 分析，应与文献综述相区别。

Meta 分析在国内外的研究数量巨大。

以Meta 分析为主题词，在MEDLINE 上从1966年到2008年2月有17 200余条，在CBM 中从1981年到2008年2月也有1 200余条文献。

Meta 分析的广泛应用和发展，也存在诸多问题，其中研究中效应量的异质性分析和检验是Meta 分析的重要一环。

Meta 分析若不能对研究间存在的异质性进行合理解释和分析，也没有采用一定的方法对其加以控制，结果就不可靠，其结论也不能用于指导解决相应的临床问题[4]。

本文将对Meta 分析的异质性进行重点论述。

1 Meta 分析中异质性的定义和分类
不可避免地，纳入同一个Meta 分析的所有研究都存在差异，我们将Meta 分析中不同研究间的各种变异，称之为异质性[5]。

Cochrane 网站的术语网页中将异质性定义[6]为：① 广义上描述参与者、干预措施和一系列研究间测量结果的差异和多样性，或那些研究中内在真实性的变异。

② 专指统计学异质性，用来描述一系列研究中效应量的变异程度，也用于表明除仅可预见的偶然机会外研究间存在的差异性[6]。

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Cochrane Handbook将Meta分析的异质性分为：临床异质性、
方法学异质性和统计学异质性[5]。

临床异质性是指：参与者
不同、干预措施的差异及研究的终点指标不同所导致的变异。

方法学异质性是指：由于试验设计和质量方面的差异引起
的，如盲法的应用和分配隐藏的不同，或者由于试验过程中对
结局的定义和测量方法的不一致而出现的变异。

统计学异质
性是指：不同试验间被估计的治疗效应的变异，它是研究间
临床和方法学上多样性的直接结果。

统计学计算异质性以数
据为基础，其原理是各研究之间可信区间的重合程度越大，则
各研究间存在统计学同质性的可能性越大，相反，可信区间重
合程度越小，各研究之间存在统计学异质性的可能性越大[7]。

临床异质性、方法学异质性和统计学异质性三者是相互独立
又相互关联的，临床或方法学上的异质，不一定在统计学上就
有异质性表现，反之亦然。

2 减少纳入研究的临床和方法学异质性及统计学
异质性的检验方法
2.1 减少纳入临床异质性和方法学异质性研究的措施
Meta分析是要对同质性的研究进行合并，如果在临床
和方法学上各研究不同质，就会造成“合并苹果、桔子和一些
柠檬”的错误[8]，得到的结论也不可信。

因此在作Meta分析
时，首先要制定严格、统一的纳入和排除标准，只有具有相同
研究目的、高质量的研究才能纳入分析，考虑研究对象、处理
因素等的一致性，这在一定程度上可以确保纳入研究临床上
的同质性，这也是合并各不同研究的前提条件。

如：笔者发
表的《西酞普兰与阿米替林治疗老年抑郁症随机对照试验的
Meta分析》[9]，检索出近期的一篇外文文章[10]，由于西酞普兰
组(14/118)和阿米替林组(17/107)含老年痴呆病例，统计结
果未区分是否含老年痴呆，经与作者联系未提供分别统计的
数据，临床上存在很大的异质性，故将本文排除；还有三篇中
文文献[11-13]因为治疗老年脑卒中后抑郁、阿尔茨海默病伴发
抑郁症状、及治疗对象为中老年在临床上有很大异质性，将其
排除，未与其它文献共同合并做Meta分析。

为保障方法学
上的同质性，还必须对将合并的研究进行严格的质量评价，包
括随机方法、盲法实施、随机方案隐藏、是否采用意向性治疗
分析、是否具有基线相似性等。

只有在临床和方法学上都具
有一定的同质性的基础上，方可进入研究间的统计学异质性
检验和下一步的合并。

2.2 统计学异质性的几种定量检验方法
统计学异质性是对研究间从数量关系上是否具有同质性
进行检测的方法，以下介绍常用的几种方法。

2.2.1 Q统计量该检验的无效假设为纳入各研究的效应量
均相同。

，其中，则
其中w i为第i个研究的权重值，可定义为合并方差的倒
数（1/S i2）。

T i为第i个纳入研究的效应量，T为所有纳入研究
的平均效应量。

Q服从于自由度为k-1的χ2分布，Q值越大，
其对应的P值越小。

若Q>，则P<α，表明研究间存在异
质性。

反之亦然[2]。

2.2.2 I2统计量I2统计量反映异质性部分在效应量总的变
异中所占的比重。

由下式计算得出：I2=100%×(Q-df)/Q，其
中Q为Q统计量，df是它的自由度（即研究总个数减去1得
到的数值）。

当I2=0（如果I2为负值，我们设它为0）时，表
明没有观察到异质性，I2统计量越大异质性越大；异质性的
低、中、高程度分别用I2统计量25%、50%、75%表示[14]。

若
I2>50%，则说明存在比较明显的异质性[2]。

2.2.3 H统计量
，{H的95%CI：exp(lnH±Zα×SE[ln(H)])，
}
其中k表示纳入Meta分析的研究数。

统计量H值为1
表示各研究间无异质性，一般情况下，若H>1.5提示研究间存
在异质性，H<1.2则提示可认为各研究同质；若H值在1.2和
1.5之间，当H值的95%CI包含1，在0.05的检验水准下无法
确定是否存在异质性，若没包含1则可认为存在异质性[15]。

2.2.4 Galbraith图法该法提供了一个图形化的显示可以直
观得到Meta分析中具有异质性的异常点。

对于每一个试验，
以Z统计量（效应量除以它的标准误（b/se(b)））为纵轴、标准
误的倒数（1/se(b)）为横轴作图。

回归线穿过原点代表着固
定效应模型的合并效应量，在这条直线的上下两个单位处与
Meta分析中固定效应模型的合并效应量的斜率相等的95%
可信区间作两条平行线。

若该Meta分析各研究无异质性，
我们将看到所有点落到可信区间回归直线的内部[16]。

2.2.5 L’Abbe图该图由L’Abbe等在1987年提出，通常用
于RCT的二分类变量数据的Meta分析异质性检验[17]。

根
据每个研究的处理组事件发生率相对于对照组事件的发生率
作图，若研究结果同质，则所有点呈线性分布，若偏离该线过
远，则表明该研究结果为异常。

2.2.6 以上5种方法的实例分析以笔者发表的《西酞普兰
与阿米替林治疗老年抑郁症随机对照试验的Meta分析》中
恶心的不良反应RR值相关数据为例[9,18]，见表1。

经Stata软件计算得到：Q检验中Q=24.37，P=0.018
<0.05，H值为1.43［95%CI（1.04，1.96）］，H值在1.2和1.5
之间，且H值的95%CI不包含1，表明研究间存在异质性；I2
统计量=50.76%，属于中度异质性；Galbraith图可看出王刚
平的研究是异质性来源的异常点，见图1。

L’Abbe图中发现
有2个点离RR=1.227较远，提示研究间存在异质性，见图2。

2.2.7 以上5种方法的适用情况五种检验方法中，前3种
检验方法为数值型变量，可同时采用，综合得出是否存在异质
性及异质程度的大小。

Q统计量检验效能较低，在纳入研究
数目较少的情况下，有时出现假阴性结果。

可考虑提高检验
水准，如α=0.10，以增大检验效能。

另外如果存在设计缺陷
或发表性偏倚，以及纳入研究过多，则又有可能出现假阳性结
果，即P<0.05，所以在应用Q检验法时，解释结果应慎重[2]。

H和I2统计量经过对自由度的校正，不会受到文献数目变化
的影响，异质性结果检验较为稳健[15]。

Galbraith图能看出异
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L’Abbe图仅适用RCT的二分类变量数据，可直观地看出处理组事件发生率相对于对照组事件的发生率的关系。

3 根据异质性的有无将Meta分析分类
Anello和Fleiss根据异质性的有无将Meta分析分为两类：分析型Meta分析和探索型Meta分析[19]。

分析型Meta分析是指存在较小或无异质性，分析目的限于提高效应的估计或检验一种假设。

当研究目的在于解决争议，设想和回答新问题，Meta分析重点在于解释效应量间的变异，这样的Meta分析称为探索性Meta分析，这时研究的焦点集中在研究间的不同特征上。

4 存在异质性时可采取的措施
4.1 改变结果变量的指标
Fleiss指出仅仅改变结果变量的指标，对去除异质性也可能充分[20]。

对于一个二分类变量，结果变量的指标由绝对测量标度（如危险差RD）变为相对测量标度（如比数比OR），可以降低异质性的程度。

对于连续型变量，转化其为对数形式也是其常用的方法，尽管这种方法可能导致在统计学同质性和临床可解释性中做取舍。

4.2 选用随机效应模型合并效应量
Meta分析的统计方法包括固定效应模型（fi xed eff ect model）和随机效应模型（random eff ect model）。

固定效应模型是指在Meta分析中假设研究间所有观察到的变异都是由偶然机会引起的一种合并效应量的计算模型，这些研究假定为测量相同的总体效应。

另一种可选的模型为随机效应模型，它是统计Meta分析中研究内抽样误差（方差）和研究间变异以估计结果的不确定性（可信区间）的模型。

当包括的研究有除偶然机会外的异质性时，随机效应模型将给出比固定效应模型更宽的可信区间[6]。

当异质性来源不能用临床异质性和方法学异质性来解释时，常可用随机效应模型合并效应量。

随机效应模型估计合并效应量，实际上是计算多个原始研究效应量的加权平均值。

以研究内方差与研究间方差之和的倒数作为权重，调整的结果是样本量较大的研究给予较小的权重，而样本量较小的研究则给予较大的权重。

这样可以部分消除异质性的影响[2]。

4.3 探讨异质性的来源、按亚组分析
从临床异质性和方法学异质性的角度探讨异质性的来源，根本上解决同质性研究才能合并效应量的问题。

按不同设计方案、研究质量、参加人群特征、治疗时间的长短等分成亚组，进行亚组分析。

4.4 进行Meta回归及混合效应模型等[2]
Meta分析中的Meta回归为在系统评价中一种探索研究特征（如分配隐藏、基线危险度、干预时间）和研究结果（每个研究观察到的效应量）间关系的一种技术[6]。

在临床研究中，不可能有完全相同的研究，总会或多或少地存在一些差别，如在药物生产厂家、剂量、研究对象年龄、病情轻重、测量时间、
表 1 西酞普兰与阿米替林治疗老年抑郁症
随机对照试验恶心的不良反应情况
第一作者发表年份n1ex1n0ex0
刘金英2006503506
高斌20053012306
杜春燕2004323321
谭新国2004258230
李秀华2004224222
于衍治2004360363
王东明2006360363
林建忠2006306305
胡亚兰2007424384
王刚平20063033010
石少波2007307305
程平2007480485
C.J.Kyle1998179231869
n1、ex1分别为西酞普兰治疗的总例数及发生恶心不良反应的例
数，n0、ex0分别为阿米替林治疗的总例数及发生恶心不良反应的
例数。

图 1 实例检验异质性以作者姓名表示各研究的Galbraith
图
图 2 实例检验异质性的L’Abbe 图
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随访时间等方面有所不同，由此构成异质性来源。

若这些因素能够准确测量并能全部解释变异时，可以选用Meta 回归分析，在控制这些变异因素的影响后，估计单纯的合并效应量。

T i =β0+β1X i1+……+βp X ip +e i
其中X i1，…，X ip 为影响变异的混杂因素，β0为常数项，β1，……βp 为偏回归系数。

若控制了异质性的来源，可使β1，…βp =0，则Meta 回归模型可简化为固定效应模型。

Meta 回归可用来分析RCT 、病例-对照研究资料，同时可用于敏感性分析。

由于Meta 回归本身容易产生聚集性偏倚，特别是当资料不完整或纳入分析的研究数目较少时，则不能进行Meta 回归分析。

若纳入模型中的混杂因素，还不能完全解释研究间的变异，则需在模型中加入随机效应项，该模型称为混合效应模型。

T i =β0+β1X i1+……+βp X ip +u i +e i
其中u i 为随机效应项，其他与Meta 回归相同。

模型估计采用加权最小二乘法或极大似然估计法，该模型能最大限度解释异质性来源。

但同样存在两大缺点：一是纳入分析的研究数目较少时，不能建立混合效应模型，二是不能进行剂量反应回归分析。

除Meta 回归模型与混合效应模型外，其他相关的方法有：迭代随机效应模型、多水平Meta 模型、贝叶斯Meta 分析等。

4.5 敏感性分析
敏感性分析是用于决定一个研究结果的敏感性或它对系统评价如何改变的一种分析方法，它评估数据和使用方法的不确定性假设如何影响合并结果的稳健程度[6]。

常用以下几种方法[21]：① 按不同的研究特征，如不同的统计方法、研究的方法学质量高低、样本量大小、是否包括未发表的研究等，对纳入文献进行分层Meta 分析，比较合并效应间有无显著性差异。

② 采用不同模型计算效应合并值的点估计和区间估计，比较合并效应间有无显著性差异。

③ 从纳入研究中剔除质量相对较差的文献后重新进行Meta 分析，比较前后合并效应间有无显著性差异。

④ 改变研究的纳入和剔除标准后，对纳入研究重新进行Meta 分析，比较合并效应间有无显著性差异。

对于统计学上有异质性表现的研究，也可将其去除后，再行敏感性分析，不过这尚有争议，Colditz 等认为这样可能会导致产生偏倚的机会[22]。

4.6 放弃作Meta 分析
若异质性过于明显，特别是具有明显的临床异质性、方法学异质性而无法通过上述几种方法解决时，可考虑放弃作Meta 分析，只对结果进行一般的统计描述。

4.7 存在异质性时可采取措施的流程图
见图3。

综上所述，进行Meta 分析时，要特别注意识别和处理好资料的异质性，在保障资料同质或进行相关的处理后，方可合并效应量。

参 考 文 献
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data from epidemiologic studies:Commentary. Am J Epidemiol, 1995, 142: 371-382.
收稿日期：2009–01–20 修回日期：2009–09–15
本文编辑：蔡羽嘉
根据临床意义和异
质性检验结果确定结果变量的指标
具有统计学异质性具有临床、方法学异质性
选用随机效应模型合并效应量探讨异质性的来源、按亚组分析进行Meta 回归及混合效应模型等
若异质性过于明显，无法解决，放弃作Meta 分析
敏感性分析
图 3 存在异质性时可采取措施的流程。