普瑞巴林的合成(1)

乙酯与异戊醛经缩合、氰基加成、水解脱羧、氢 化，最后用（S）-（+）- 扁桃酸拆分得 1［4］ ；（4）用氰乙 酸乙酯或氰乙酰胺与异戊醛缩合、环化、氨解后用 （R）-（+）-α- 苯乙胺拆分、Hoffman 重排得 1［5］。
方法 1、2 采用不对称法制备 1，路线长，条 件苛刻，成本高，不适于扩大生产。方法 3 需使用剧 毒的氰化钾。本文参照方法 4，并进行了适当改进， 以易得的氰乙酸甲酯作原料，缩合、加成与水解、脱 羧一锅完成，所得双羧酸4不经纯化直接脱水环化得 酸酐 5，无需减压蒸馏纯化［5］，直接用粗品氨解后 得单酰胺 6。文献［5］将6 拆分后再进行 Hoffman重排 得 1，本文先将 6 重排制得 1 的消旋体 2，由氰乙 酸甲酯制得 2 的总收率为 45. 8％。参考文献［ 4］ 用 （S）-（+）扁桃酸先在异丙醇 - 水中生成（S）-1·（S）- 扁 桃酸的非对映异构体，再在四氢呋喃 - 水中分离得 （S）-1，拆分收率 70.2％，（文献［4］60.4％）。反应总 收率 16. 1％。反应式如下：
普瑞巴林的合成
陈 敖，张建军 ＊
（丽珠集团常州康丽制药有限公司，江苏常州 ２１３１０５）
摘要：氰乙酸甲酯经缩合、加成、环化、氨解、Ｈ ｏ ｆ ｆ ｍ ａ ｎ 重排、拆分制得抗惊厥药物普瑞巴林，总收率 １ ６ ． １ ％。 关键词：普瑞巴林；抗惊厥药物；合成；拆分 中图分类号：Ｒ９７１＋．６ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００１－８２５５（２００４）０４－０１９５－０２
Synthesis of Pregabalin
CHEN Ao, ZHANG Jian-Jun*
(Changzhou Kony Pharmaceutical Co. Ltd., Changzhou 213105)
Ａ Ｂ Ｓ Ｔ Ｒ Ａ Ｃ Ｔ ： Ｔｈｅ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｆｒｏｍ ｍｅｔｈｙｌ ｃｙａｎｏａｃｅｔａｔｅ ｖｉａ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ， ａｄｄｉｔｉｏｎ， ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ， ａｍｉｎｏｌｙｓｉｓ，Ｈｏｆｆｍａｎ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｗｉｔｈ （Ｓ）－ｍａｎｄｅｌｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ａｎ ｏｖｅｒａｌｌ ｙｉｅｌｄ ｏｆ １６．１％．
［袁 宁译 朱春宝校］
Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ ： ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ； ａｎｔｉｃｏｎபைடு நூலகம்ｕｌｓａｎｔ； ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ
fffffffffffffffffffffffffffffffffffffffff
B35-14 重组人干扰素-γ在大肠杆菌高细胞密度发酵中过量表 达 Khalilzadeh R 等［Biotechnol Lett, 2003, 25: 1989］
普瑞巴林（ 1）
在 100ml 烧瓶中加入水（6ml）和异丙醇（60ml），
搅拌下投入 2（5.7g，0.036mol）、（S）-（+）- 扁桃酸
（8g，0. 053mol） ，微热使固体全溶，放冷至室温
后置冰箱析晶，抽滤，滤饼加热溶于THF（40ml）和水
（2ml） 的混合溶液，冷却，抽滤。滤饼加热溶于异
RT-3 型熔点测定仪（天津大学），温度计未经校正；FTIR Spectrum2000 型红外光谱仪（美国 PE 公司）；Spectropin
· １ ９ ６ · 中国医药工业杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００４， ３５（４）
将人干扰素 -γ（hIFN-γ）置 T7 启动子的控制之下，在大肠杆 菌 BL21（DE3）中进行表达。在分批补料过程中，以葡萄糖作 为唯一的碳源和能源，用指数加料速率进行补料。在恒定比生长 速率（0.12 h － 1）和可变比生长速率（0.12～0.52 h － 1）下，重组大
肠杆菌的细胞密度都达到了 100g 干重 /L。后者质粒的稳定性和 rhIFN-γ 的比产率高于前者。后者 rhIFN-γ 的最终比产率和总产 量分别达到了（0.35 ± 0.02）·（g 细胞干重）－ 1 和（0.9 ± 0.05）g· L － 1 ·h － 1 。
中国医药工业杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００４， ３５（４） · １ ９ ５ ·
丙醇（25ml）和水（6ml）的混合溶液，趁热抽滤，滤
液冷却析晶。抽滤，滤饼用冷异丙醇洗两次，真空烘
干，得白色固体 1（2.0g，70.2％），mp 176～178℃
（文献［4 ］：mp
177～179℃），［α］
25 Ｄ
+10.1°（c 1.0，
H2O）［文献［2］ ：+10.52°（c 1.06，H2O）］。
收稿日期：２００３－０３－１２ 作者简介：陈 敖（ １９７１） ，男，执业药师，从事药物及中间体的 合成。 通讯联系人：张建军（１９６８），硕士，从事医药及中间体的合成研究。 Ｔｅｌ：０５１９－８５５５６９３ Ｅ－ｍａｉｌ：ａｌｏｎｇ１４３＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ：ｊｓｂｋｏｎｙ＠２１ｃｎ．ｃｏｍ
实验部分
普瑞巴林（pregabalin, 1），化学名为（3S）-3- 氨 甲基 -5- 甲基己酸，是由 Warner-Lambert 公司开发 的 γ- 氨基丁酸（GABA）受体拮抗剂，2003 年 8 月由 Pfizer 公司在美国提出注册申请，用作抗惊厥、抗 癫痫药物。与加巴喷丁（gabapentin）类似，本品也是 GABA 的 3 位烷基取代物，但与加巴喷丁相比，本 品具有剂量低、服药次数少、副作用小等优点［1］。目 前国内尚未见有关本品合成研究的报道。
本品主要有以下 4 种合成方法：（1）由（+）- 降麻 黄碱与碳酸二乙酯反应生成的（4R,5S）-（+）-4- 甲基 5- 苯基-2-氧代嗯唑烷酮作手性配体，经在四氢呋喃 中由丁基锂形成负离子后与 4- 甲基正戊酰氯作用， 所得酰基嗯唑烷酮与溴代乙酸酯经 Evans 不对称烷 化（LDA，－ 78～－ 20℃），氢氧化锂水解除去手 性配体、还原得醇，成磺酸酯后经叠氮化、水解 得 1 ［ 2 ］；（ 2） 以 L- 亮氨酸为原料，经溴代、酯化、 缩合、水解后还原得（3S）- 异丁基丁内酯，再经碘 代、叠氮化、水解后氢化得到 1［3］；（3）由丙二酸二
参考文献：
［１］ Anonymous. Pregabalin［J］. Drugs Future, 1999, 24（8）: 862870.
［２］ Yuen PW, Kanter GD, Taylor CP, et al. Enantioselective synthesis of PD144723: a potent stereospecific anticonvulsant［J］. Bioorg Med Chem Lett, 1994, 4（6）: 823-826.
AC-300 型核磁共振仪（德国 Bruker 公司）。
3-异丁基戊二酸（ 4） 250ml三口瓶中投入氰乙酸甲酯（19.8g, 0.2mol）、 异戊醛（19g, 0.22mol）、二正丙胺（0.3g）和正己烷 （130ml） ，回流分水至反应完全。减压浓缩至干， 得黄色油状液体约 37g。加入丙二酸二乙酯（36.8g， 0.23mol）和二正丙胺（2g），于 70℃左右搅拌反应 5h，加入盐酸（ 100ml） ，加热回流至反应结束，冷 至室温，用甲苯提取，无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓缩得红棕色油状液体 4（约 38g），直接 用于下步反应。 （± ）-3-（ 氨甲酰甲基）-5-甲基己酸（6） 将如上所得 4 和醋酐（60ml）投入反应瓶，回流 反应 5 h 。减压浓缩，冷却，加入甲基叔丁基醚 （60ml）和氨水（40ml），于 45～50℃反应 3h，冷却 后分层。有机相用水洗，水相合并后用盐酸调至 p H 1 ，冷却析晶，抽滤，滤饼用水洗至中性，干 燥，得类白色固体 6（25.7g，68.7％，以氰乙酸甲 酯计），mp 106～108℃（文献［5］：107.5～108.5℃）。 （ ± ） -3-氨甲基-5-甲基己酸（ 2） 在 100ml 烧瓶中加入 5mol/L NaOH 溶液（30g）， 5℃以下滴加溴（3g，0.019mol），搅拌反应 10min， 加入 6（3g，0.016mol），升温至 80～85℃反应 2h， 冷却，用盐酸调至中性，抽滤，滤饼烘干，得白色固 体 2（1.7g，66.7％），mp 168.5～170℃（文献［4］： 166～167.5℃）。1HNMR 与文献［4］一致。
［３］ Hoekstra MS, Sobieray DM, Schwindt MA, et al. Chemical
development of CI-1008, an enantiomerically pure anticonvulsant［J］. Org Process Res Dev, 1997, 1（1）: 26-38. ［４］ Grote TM, Huckabee BK, Mulhern T, et al. Method of making （S）-3-（aminomethyl）-5-methylhexanoic acid［P］. WO： 9640617, 1996-12-19. （CA 1997, 126: 104423） ［５］ Huckabee BK, Sobieray DM. Stereoselective synthesis of （S）3-（aminomethyl）-5-methylhexanoic acid［P］. WO： 9638405, 1996-12-05. （CA 1997, 126: 131188）