醛固酮在心血管疾病的作用

醛固酮在心血管疾病的作用

在心衰发病机制中从血流动力学居主导地位到神经---激素居主导地位经历漫长的过程。在1965年就合成了螺内酯，而到30年后依普利酮才合成并应用临床，醛固酮在心血管疾病的作用正在逐渐被认识，本文旨在抛砖引玉以起引大家的广泛关注和讨论。

醛固酮损伤内皮功能

人类和转基因动物的研究均表明醛固酮引起内皮功能障碍，其机制被认为与超氧负离子的增加造成的血管NO的减少有关。超氧负离子可以降解正常内皮产生的NO。在高脂血症的兔体内超氧负离子增加2至3倍，给予醛固酮拮抗剂治疗后超氧负离子的量降至正常。

研究表明中等心衰患者在β受体阻滞剂、他汀类药物和ACEI类药物治疗的基础上加用醛固酮拮抗剂增加乙酰胆碱介导的内皮依赖性扩张。也证明了在正常个体注入不影响血流动力学剂量的醛固酮一小时导致内皮功能障碍，表现为血管对乙酰胆碱的反应显著降低。

Heymes和其同事研究在心肌中过度表达醛固酮合酶的转基因鼠，结果发现转基因动物在心功正常时有主要冠状动脉功能障碍，而且雄性表现的较重，其原因不清楚。

醛固酮产生心肌损伤

动物研究表明醛固酮拮抗剂能够阻止醛固酮诱导的心肌损伤。Rocha等利用醛固酮和生理盐水诱导的大鼠高血压模型证实醛固酮导致心肌损伤增加（采用坏死分数评定法），应用醛固酮拮抗剂依普利酮使损伤降到对照水平。

Suzuki和其同事首先利用间断性微血栓制作的狗慢性心衰模型，再筛选左室射血分数在30%-40%的个体应用依普利酮治疗三个月用以观察其对进展性左室功能障碍和重塑的影响。结果：在左室重塑的指标—左室舒张末压、左室舒张末容积及舒张末室壁应力上依普利酮组与对照组相比有显著性差异，表明醛固酮拮抗剂能降低心肌重塑和心衰导致的室壁应力增加。

在一项中度心衰患者的临床试验中，左室质量指数和左室内舒张末内径在螺内酯组中显著改善，进一步证明醛固酮拮抗剂降低左室重塑。一项意大利人的研究也证实了相似的结果：醛固酮拮抗剂螺内酯提高心衰病人的左室射血分数和最大耗氧量。

醛固酮导致心室纤维化

一项来自于日本的研究观察了心梗后患者应用螺内酯后对左室功能的影响。左室重塑的指标如左室射血分数、舒张末容积指数和左室收缩末容积指数在应用螺内酯的患者中显著改善（4-18%）。胶原标志物降低也达到统计学意义，并且与心梗后舒张末容积指数具有相关

性。这表明左室功能障碍和纤维化是一个并行的过程，并且可被醛固酮拮抗剂所逆转。

临床上，醛固酮拮抗剂抗纤维化作用可通过血浆中的胶原标物的测定来证实。原胶原III型氨基酸末端肽是心肌胶原“翻转”的标志物。大量实验表明服用螺内酯的慢性心衰患者血浆中的原胶原III型氨基酸末端肽显著性降低。

醛固酮促进心血管重构的信号转导途径

可能包括：

1、磷脂酰肌醇信号转导途径；

2、钙调磷酸酶途径；

3、MAPK途径；

4、核因子kB信号转导途径；

5、经Ras信号转导途径。

醛固酮介导心血管重构的机制

1、使内皮功能失调；

2 、对血管紧张素Ⅱ的正反馈作用；

在20世纪90年代早期，Sun等证明了在动物实验中醛固酮显著增加ACE受体的结合的密度，而Ullian等证实醛固酮增加血管紧张素II的受体数量。近来日本学者证实在培养的大鼠心肌细胞中加入醛固酮，ACEmRNA表达增加23倍。醛固酮的效应具有时间和剂量依赖性，其作用可被醛固酮受体拮抗剂螺内酯所抑制。

研究表明一些ACE的抑制作用由醛固酮拮抗剂产生。应用螺内酯或安慰剂治疗一个月后测量前臂血流对血管紧张素I和II的反应。醛固酮受体拮抗剂组血管对血管紧张素I的反应消失，这表明极少的血管紧张素I转化为血管紧张素II，因为只有血管紧张素II有血管收缩作用。

越来越多的证据支持醛固酮的正反馈作用，而醛固酮受体拮抗剂除其他效益外还可产生额外的ACE抑制作用。

3 、钙离子及钙调神经磷酸酶；

醛固酮能使心肌细胞钙电流增加，钙离子可能通过促进心肌成纤维细胞胶原转变和细胞生长来调节纤维组织的生成，导致心肌肥大纤维化。

钙调神经磷酸酶（CaN）与钙离子促进心肌肥大紧密相连，醛固酮注入大鼠能诱导心肌肥大，肥大的心肌中CaN及其mRNA表达均明显增加，而应用CaN抑制剂环孢素A或FKS06能够明显抑制心肌肥大，提示CaN在醛固酮诱导的心肌肥大中起了重要作用。机制如下：醛固

酮一[Ca2 ] —CaN 一转录因子NFAT活化一转移至核内一基因表达，蛋白合成。

4 、基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶的组织抑制剂；

Tanhehco等在狗的心衰模型中发现，选择性醛固酮受体拮抗剂eplerenone显著抑制了MMP-2和MMP-9的升高。间接表明醛固酮可增加基质金属蛋白酶（MMPs）活性，MMPs（如MMP，MMP-9）可降解细胞外基质，心肌MMPs和其组织抑制剂（TIMPs）间的失衡导致胶原沉积，不良基质重构和反应性间质纤维化。

5 、其他：转化生长因子ß（TGF—ß ），活性氧（ROS），COX-2等也可能在醛固酮介导心血管重构中发挥了作用。