肝癌成像机制

肝血窦毛细血管化
肝门束消失
–肝门束包括门静脉和非肿瘤性肝动脉 –硬化结节及低级别发育不良结节内肝门束正常，高级别 发育不良结节、早期肝癌内肝门束减少，进展期肝癌内 肝门束基本消失。
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血管生成

无伴动脉形成与肝门束消失的总和效应
–低级别发育不良结节动脉及门脉血供与硬化结节相似， 故各期增强程度与肝实质类似。 –高级别发育不良结节及早期HCC动脉、门静脉血供均减少 ，故动脉期、门脉期强化程度均减低。 –中分化进展期HCC动脉血流增加，门静脉血流减少，表现 为动脉期明显强化，门脉期或延迟期廓清。


肿瘤发生过程中脂肪集聚的机制
–肿瘤发生过程中一段时间血供减少，肝细胞处于缺血/缺 氧环境，处理脂肪能力降低 –随着无伴动脉的形成，缺血/缺氧环境改善，细胞脂肪变 减轻。
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有机阴离子转运多肽（OATP）

OATP是一组表达于肝细胞血窦面的转运蛋白，其作用 为转运胆盐（bile salts）。

–HCC倾向于侵犯门静脉而非肝静脉 –由侵犯血管导致的肝内转移卫星灶分布于门静脉引流区域 –“晕征”—富血供进展期肝癌，瘤体强化后数秒，临近肝 实质的强化，由于流经瘤体的对比剂进入血窦及门脉引流 区所致。

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肿瘤包膜

肿瘤包膜作为进展期HCC的特征性结构，在约70%的 进展期HCC中可以观察到，在硬化结节、发育不良结 节、早期HCC中均无肿瘤包膜。
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脂肪成分

在肝癌发生的早期，肝细胞可能会集聚脂肪。低级别 发育不良结节、高级别发育不良结节、早期HCC会出 现局限性或弥漫性脂肪变。 肝细胞脂肪变程度的变化
–早期同去分化程度呈正比，约在直径1.5cm的早期HCC中 ，弥漫性脂肪变达到峰值。 –随后随着肿瘤体积和级别的进展，脂肪变逐渐减轻。 –在>3cm的进展期肝癌和低分化肝癌中脂肪变基本消失。

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血管生成

血管生成主要包括三个方面：“无伴动脉”形成、肝 血窦毛细血管化、肝门束消失 “无伴动脉”形成
–“无伴动脉”是在HCC发生过程中形成的无胆管或门静脉 伴随的肿瘤动脉。 –硬化结节内无“无伴动脉”，一些低级别发育不良结节 内有少量“无伴动脉”，高级别发育不良结节、早期肝 癌、进展期肝癌内“无伴动脉”数量和大小显著增加。

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HCC的发生

硬化结节（Cirrhotic nodules）
–肝硬化中无数类圆形边界清楚的被瘢痕组织包绕的肝实质 ，直径1-15mm。 –硬化结节的细胞形态及组织结构是正常的。 –但是在分子水平观察，许多再生结节是由基因组异常的细 胞克隆而来，因而它可以进展为发育不良结节。

低级别发育不良结节（Low-grade dysplastic nodules）
肝癌成像机制
Yang Xuan
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December, 2014
HCC的发生

HCC发病率居恶性肿瘤第5位，约70-80%发生于肝硬 化患者。

HCC发生的危险因素包括：肝硬化的原因、肝硬化的 程度、地域、性别、酗酒、肥胖、血色素沉着症、黄 曲霉毒素等。 HCC的发生是一个连续的、多步骤的、复杂的去分化 过程，人为将其分为几个离散的阶段：硬化结节（也 称再生结节）、低级别发育不良结节、高级别发育不 良结节、早期肝癌、进展期肝癌
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Figure 1: Hemodynamic and OATP expression changes during multistep hepatocarcinogenesis. Schematic drawing illustrates typical changes in intranodular hemodynamics and OATP expression during multistep hepatocarcinogenesis. As shown, multistep hepatocarcinogenesis is characterized by successive selection and expansion of less-differentiated subnodules within more well differentiatedparent nodules. The subnodules grow and eventually replace (blue arrows) the parent nodules. Progressed HCCs show expansile growth(red arrows) and characteristically are encapsulated with fibrous septa. Earlier nodules lack these structures and show replacing growth. During hepatocarcinogenesis, the density of portal triads diminishes while the density of unpaired arteries increases. The net effect is that intranodular arterial supply diminishes initially and then increases (bottom graph); progressed HCCs typically show arterial hypervascularity compared with background liver, while earlier nodules typically do not. OATP expression usually diminishes progressively (top graph); progressed HCCs, early HCCs, many high-grade dysplastic nodules, and some low-grade dysplastic nodules show OATP underexpression ompared with background liver. The shaded area in each graph represents the window of opportunity to detect nodules at different stages of tumor development based on net arterial flow or OATP expression; window of opportunity is larger and begins at earlier stages for OATP expression. Note that illustrations and graphs reflect typical changes in hemodynamics and OATP expression. Not all nodules exhibit the illustrated characteristics. Also note that during tumor development some stages may be skipped and not allHCCs arise from histologically definable precursor lesions. (Illustration by Matt Skalski, MD; copyright 2014, RSNA.)
–高级别发育不良结节类似于肝细胞癌 –同时具有细胞异型性及组织异型性，虽然尚不足以诊断为 HCC。 –高级别发育不良结节具有较高的恶变风险 –一些高级别发育不良结节内可见高分化或中等分化的HCC， 即所谓“结中结”结构。

早期肝癌（Early HCCs）
–典型早期肝癌直径1-1.5cm，大体观为没有明确界限或包膜 的模糊的结节。 –早期肝癌与高级别分化不良结节的关键区别在于基质侵犯 –早期肝癌的生长方式主要是逐步取代周围肝实质
–发育不良结节是宏观（大小、颜色、一致性）和微观水平 均与正常肝实质不同的结节样病灶，但尚不能诊断为HCC。 –低级别发育不良结节与硬化结节的主要区别在于出现无伴 动脉及克隆样细胞群（富含铜、铁或脂肪的细胞集合）。 –低级别发育不良结节仅具有较低的恶变率。
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HCC的发生

高级别发育不良结节（High-grade dysplastic nodules）
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HCC的发生

进展期肝癌（Progressed HCCs）
–进展期肝癌是具பைடு நூலகம்侵犯血管及远处转移的能力的明显的恶 性病灶，其宏观和微观特征多种多样。

多灶性肝癌（Multifocal HCCs）
–在超过1/3的患者中，HCC是多灶性的，定义为肿瘤结节之 间存在非肿瘤性肝实质。其成因有2种： –1）多个、独立的肿瘤结节同步发生（multicentric hepatocarcinogenesis） –2）原发肿瘤肝内多发转移（intrahepatic metastases）
动脉晚期明显强化

动脉晚期肝动脉及其分支强化达到顶峰，门静脉出现 强化，肝静脉无强化。 HCC动脉期明显强化或“富血供”定义为瘤体强化程 度确切地高于周围肝实质。 肝门束的逐步消失与无伴动脉形成的净效应构成了动 脉期明显强化的病理基础。 多数硬化结节、发育不良结节或早期HCC动脉期呈低 或等强化；多数进展期HCC表现为明显强化。 动脉期明显强化是HCC的特征性表现，但并非特异性 表现
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肝癌发生过程中关键病理改变
–肝癌发生过程中出现了许多病理改变，我们正是依靠这 些改变诊断肝癌。


血管生成（Angiogenesis）
静脉回流（Venous Drainage） 肿瘤包膜或纤维分隔（Tumor Capsule and Fibrous Septa） 脂肪成分（Fat Content） 铁成分（Iron Conent） 有机阴离子转运多肽（OATP） 多耐药性相关蛋白（MRPs）

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HCC的诊断

HCC的诊断主要通过影像学检查，而非活检
–在肝癌高危人群，通过影像学特征诊断HCC的正确率几乎 100%，影像学属于无创检查 –活检有多种局限性，活检假阴性率较高，不适用于多灶 性HCC，有肿瘤种植风险

HCC的影像诊断方式包括
–1）细胞外对比剂增强检查，经过充分证实，现行大多 数指南推荐的一线诊断方式 –2)肝细胞特异性对比剂增强检查，最敏感的发现HCC和 癌前病变的检查方式，可靠性需要进一步证实


矛盾的是，在5-12%的中等分化HCC和一些高分化HCC 中OATP8表达水平升高。
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OATP & MRPs

多耐药性相关蛋白（ MRPs）是表达于肝细 胞胆小管面的一组蛋 白质，将钆赛酸二钠 排泄到胆小管。

肝硬化时MRPs表达水 平升高。
HCC肿瘤发生过程中 MRPs表达水平的变化 尚不清楚。
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细胞外对比剂增强检查

细胞外对比剂增强检查实现了通过对病灶血供的评价 来对HCC进行诊断和分期。

由于CT和MR细胞外对比剂增强检查原理相似，故一 并讨论。
细胞外对比剂增强检查需要获得三个期相：动脉晚期 期、门脉期、延迟期 HCC的特征性影像学表现为
–动脉晚期明显强化，门脉期或延迟期廓清


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肿瘤包膜包括两层结构
–内层以紧密的纤维组织为主 –外层以疏松的纤维血管组织为主，内含小的门静脉、胆 管及占大多数的血窦。瘤体向周围组织的静脉引流需要 跨越包膜的复杂结构。


肿瘤包膜形成的结果
–有完整包膜的进展期HCC手术切除或射频治疗后复发率明 显较无完整包膜的进展期HCC低。 –肿瘤包膜的延迟强化
Christoph Johannes.Multislice-CT of the abdomen.Springer
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静脉回流

HCC发生过程中静脉回流途径的转变经历了：肝静脉 （硬化结节、发育不良结节、早期肝癌）→肝血窦（无 包膜的进展期肝癌）→门静脉（有包膜的进展期肝癌） 静脉回流的这种转变解释了
OATP8是转运人肝细胞特异性对比剂钆赛酸二钠（ gadoxetate disodium）和钆贝葡胺的特异性转运蛋白。
OATP8在HCC肿瘤发生过程中逐渐消失
–在硬化结节、低级别发育不良结节表达水平较高； –在高级别发育不良结节、早期HCC、进展期HCC表达水平较 低 –OATP8表达水平与HCC级别呈负相关