中药注射剂临床合理使用思考1

良
毒成分和有效成分，用整体观的思路结合临床疗效对其生产工艺进行科学设
反

计和规范生产，另一方面，正是因为中药注射剂特殊的给药途径，使得一些
应
本身被肝脏代谢或胃肠道破坏的药物发挥了特有的临床效果，进一步拓展中
问
医药的临床应用。
题
正确理解中药注射剂成分与组方的多样性，中药及其复方的成分和组方构
成由简到繁，是多方面且有规律可循的，而这个规律即是：无论是大复方
中药注射剂为了保证安全性和可控性，尽可能的保留“精而有效”的物质组成，一方面 剔除方药中无效的成分和可能引发不良反应的蹂质等过敏物质，另一方面对有效成分进 行富集，中药注射剂的制剂过程绝不等同于单纯的成分分离，而是在中医药理论的指导 下，在保证药效的前提下，注重药物与药物的配伍，组分与组分之间的比例，力争在提 取、纯化的过程中保存中药原方所具有的中医药功能与主治的特色。
中
出现了尽量不使用中药注射剂的导向和个别医生抵制使用中药注射剂的不
药
良情绪。对此，无论是业内人士还是国家相关部门都提倡科学对待中药注
注
射剂的临床应用，以实事求是的循证医学态度开展系统的中药注射剂上市
射
后再评价工作。
剂
的
正确理解中药注射剂特殊的给药途径，具有绕过胃肠道和肝脏的首过效应直
不
接进人血液的特点。一方面科研工作者应竭尽全力搞清楚中药注射剂中的有
• 中药注射剂的发展离不开2个方面的临床依据:
一方面，中医药除传统口服给药途径外，遵循辨证论治之理，自古便存在涂、喷、敷、洗、 灸、熏等外用之法，而不论口服还是外用，大多均是药物成分最终进 入 血液而发挥疗效， 与注射剂的起效方式殊途同归；
另一方面，中药膏丹丸散等传统剂型以及颗粒剂、片剂、胶囊剂等现代剂型均为口服剂型， 常常需要服用一定时间以后才能起到治疗的作用，在急重症治疗方面缓不济急，然而大多 数中药注射剂是经过现代制剂工艺提取出有效成分或有效部位，直接通过人体的循环系统 进 入 组织和器官，到达病变部位从而发挥药物的治疗作用，因此中药注射剂作用迅速，生 物利用度高，短时间之内可抵达靶部位。
2012 年，中国中药杂志社再次以“中药注射剂临床安全性监测与合理用药”为主题组织专刊 ，涉及到中药上市后再评价的政策法规、试验设计、数据处理及临床实践，并介绍了大量相关国际 前沿技术和方法，是中药上市后再评价最新成果的集中展现。
2013 年，中国中药杂志社以“中药注射剂安全信号早期预警与安全性监测技术规范”为题组 织专刊，从临床安全性监测技术规范、临床安全性监测方法学、预警方法与技术、真实世界的过敏 反应与肝肾功能损害的探索、基于HIS 的临床实效研究和文献分析与系统评价6 个方面展开，是 2013 年中药上市后再评价实践的一次集中检阅。
③1989年申请了US5399348A, US5322688A,DE3940095A，主要是在优化银杏提取物中黄 酮、内酯类成分比例，并降低引起致敏等不良反应的银杏酸<5 ppm(其后又在内控标准中降 到1 ppm以下)的标准下，涉及第4代产品；④最核心的5个专利在中国都没有保护，但该公 司将银杏酸的含量通过内控控制在1 ppm以下，将这一指标的控制作为技术诀窍通过生产工 序的监控来达到，并且严格通过对原料的采收季节、采收方式、生产前进行成分分析，再以 适当的比例进行搭配，以保证原料内在质量的稳定性，在生产中对提取、富集和精制各个步 骤均有内控指标，所以其提取物的批次之间质量相当稳定。这些也使得国内厂家在很长一段 时间内，无法达到EGb761或更高的标准。
除了单味中药的注射液品种之外，中药注射剂绝大部分是来源于中药复方提取物或 从多味中药中提取组成的复方制剂，例如生脉注射液与原方生脉饮及其糖浆剂、胶囊 剂等相比，均可益气养阴，复脉固脱。然而，由于生脉注射液作用强劲、迅速，更适 合于治疗气阴两亏，元气欲脱的心悸、气短、四肢厥冷、汗出、脉欲绝及心肌梗死、 心源性休克、感染性休克等见上述证候者的危急重症。
中药注射剂临床合理使用思考1
Contents
1
如何认识中药注射剂
2
中药注射剂发展应借鉴的历程（以金纳多为例）
3
中药注射剂的上市后再评价
4
中药注射剂在处方点评中需思考的几个问题
5
加强管理的措施
一、如何认识中药注射剂
• 中药注射剂是中药现代化发展的产物，是传统中药与现代制剂技术的有机结合。作 为我国独创的新剂型，中药注射剂肩负着促进我国中药振兴和发展的重大使命。中 药注射剂的出现，打破了中医药“慢郎中”印象，丰富了中药传统的给药方式，拓 展了中药的使用范围。
• 该公司对银杏叶制剂的开发历经了4代，每一代新产品的推出，都伴随着相关的专利布 局。SCHWABE公司对银杏叶技术的专利网布局包括下述4个阶段。 ① 最早的专利是 1968年申请的DE1767098B，主要是有机溶剂提取银杏叶提取物及注射剂的制备，涉 及第2代产品 ； ② 1971年申请的DE2117429B，主要是在丙酮提取的基础上增加了聚 酞胺柱纯化，进一步富集了黄酮，提高了药效，涉及第3代产品 。 这2个专利是当时的 核心专利，此后10年左右该领域都没有新的专利出现。
1. 人民卫生出版社
2010年12 月出版《中药上市后临床再评价关键技术》，这是第一部中药上市后再评价的 专著，该书详尽地讨论了中药上市后再评价的概念、范围、沿革、原则、内容、方法等，完 善了中药上市后再评价的框架，并使之可操作化，对推动上市后再评价的开展起到了积极作 用。
2012年出版《中药上市后临床再评价设计方法与实施》，从实践的角度出发，突出实用 性和操作性，系统介绍了中药上市后再评价的方案设计及实施操作。
“去杂存精”的研究工作是长期而艰难的，是中药制剂研究中的重点和难点，现阶段 的除杂工艺中，“杂”中尚有可用的成分，“杂”的拮抗也可能是有利因素，因此需 要不断验证和揣摩，加强基础研究力度，在满足制剂基本要求的基础上，找到最有效 、最合理、最便捷的“去杂存精”方法。
3. 临床依据
符合经血起效的传统认识和速效救急的临床需求，在“一切服务于疗效， 一切服务于病人”的基本思想指导下，随着现代科学技术的发展和人民生活水 平的提高，中药注射剂应运而生，并逐渐发展壮大。
、小复方、单一成分还是多成分，只要以中医药理论指导下进行应用且临
床安全有效，就是合理可行的。
中药注射剂是一个相对年轻的剂型，西药注射剂距今也仅有100多年的历史。近年来， 中药迅速发展，从传统的口服剂型跨入了注射给药的新时代，中药注射剂的出现为中医药理 论创新和剂型发展提供了新的契机。在这不到100年的发展过程中，中药注射剂已经形成了 “理论可靠，制剂有道，临床显效”的科学体系。只有明确中药注射剂的中医药定位，把准 发展方向，从基础研究到临床应用等多个方面对其进行长期探索，即使饱受争议并面临种种 危机，仍满怀信心。正如我国著名工程院院士张伯礼所讲：“中药注射剂的问题是可以认识 和解决的，质量也是可以控制的。”随着中药现代化和国际化进程的大力推进，在中医药科 研工作者共同努力下，不断揭示中医药物质基础和作用机制的科学内涵，中药注射剂定能达 到一个更高的水平，成为现代中药的典范，从而提高中医医疗的整体水平，更有效地促进中 医药现代化和国际化。
我国出口大量银杏叶原料而无制剂的尴尬局面。
• 作为传统舒血宁、
、
作用机理研究、安全性及疗效等方面有明显提高。去除了作用机理不甚明确且长期服用有
可能增加脑出血风险的黄酮类成分，萜内酯等有效成分达到95%以上，临床治疗脑梗和腔
梗的显效率较舒血宁提升接近1 倍。
三、中药注射剂的上市后再评价
• 中药上市后再评价是中药合理应用的保障，也是中药进入医保、基本药物目录的重要 支撑，更是建立中药的药物再注册制度不可或缺的环节。中药上市后再评价真正开展 起来不过10 余年时间，但已取得较大发展，影响也日益深刻。自2010年起，中药注 射剂上市后再评价伴随着中药上市后再评价工作的深入开展，迎来了一个大的发展。
1. 中药注射剂的现代定位
中药的发展史，是不断吸取新事物的过程，具有中药特性的现代剂型在中医药治疗理论 指导下所用的药物都可纳入中药的范畴。中药的发展从不拘泥于形式，自古便有汤、膏、 丹、丸、散等多种剂型，也存在口服、涂、喷、敷、洗、灸、熏等多种给药形式，因此不 能因为将形态各异的饮片变成了无菌安瓿瓶的液体，就断定中药注射剂不属于中药。
一方面，从“药”的角度分析，中药注射剂主要成分是天然产物，并根据疾病的需要和 药物的特性进行组方遣药，通过药物之间的配伍，增效减毒，使药物对机体的不良影响降到 最低；
另一方面，从“医”的角度分析，中医师在使用中药的过程中，不仅强调治病，更 讲究的是在整体观下利用中药去纠正和恢复机体的阴阳平衡，倘若使用不对证的中药注 射剂不仅不能治病，反而打破了人体的整体平衡，从而产生不良反应。例如一些临床医 生认为发烧用清开灵注射液，感染用双黄连粉针剂，心血管病用复方丹参注射液，忽略 了中医基本的辨证论治和个体疗法，从而导致不良反应的发生。除此之外，中药注射剂 的不良反应问题还可能因生产工艺、质量控制、运输、储藏等造成。如“刺五加事件” 是由于雨水浸泡导致药品污染，经销商更换标签后继续销售，这是违法行为，而并非 “刺五加注射剂”自身的质量问题。
二、中药注射剂发展应借鉴的历程（以金纳多为例）
• 德国威玛舒培博士大药厂(Willmar Schwabe, SCHWABE)始创于1866年，是欧洲知名的 植物药生产商，也是银杏叶制剂领域的原研者、全球最大的银杏叶制剂厂商，其制定的银 杏叶提取物标准被采纳为欧美药典标准，以法律形式公布，其产品金纳多(ginaton)片剂、 滴剂、注射液是全球银杏叶制剂最畅销的产品。同时，该公司也是世界上在银杏叶提取方 法、银杏叶制剂方面的专利申请量最多、质量最高的申请人之一，在该领域有着雄厚的技 术实力。该公司的银杏叶制剂专利网的布局时间跨度长达40多年，核心基础专利数量多， 该专利网在全球和中国的布局很好的维护了SCHWABE公司的商业利益。反观国内中药企 业，能成熟运用专利或专利网这一手段保护自己国内外市场的屈指可数。