第五章 细胞因子

5、趋化性细胞因子（chemokines） 趋化性细胞因子（chemokines）
是一个蛋白质家族 具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒 细胞和嗜碱性粒细胞的趋化和激活活性。
根据趋化因子蛋白质氨基端所含半胱 氨酸的排列方式分为三个亚家族
趋化因子
CXC
α亚家族 IL-8
C CC
β亚家族 单核细胞趋化蛋白-1 （MCP-1） γ亚家族 淋巴细胞趋化蛋白 （lymphotactin)
IL-1主要功能：
Mj
巨噬细胞
IL-1
1.刺激T细胞活化 2.刺激B细胞增殖与抗体分泌 3.诱导肝脏急性期应答 4.诱导吞噬细胞活化 5.引起炎症及发热 6.刺激造血细胞再生
2、 干扰素(interferon, IFN ) 干扰素(interferon,
受病毒感染的细胞
I 型干扰素 IFN-α, IFN-β抗病毒作用 α β II型干扰素 IFN-δ，免疫调节作用 型干扰素: 型干扰素 δ
IFN- α 的 抗 病 毒 作 用
病毒 抑制病 毒复制 IFN-诱导蛋白 诱导蛋白 诱导刺激 胞核 信号转导 胞核
病毒复制
IFN-α α
II型干扰素 （Type II interferon） 型干扰素 ） IFN- γ
CD8+T细胞、 CD4 + T细胞、NK细胞产生 18KDa
单体分子由A、B、 C、D、E和F6个α 螺旋折叠成六柱体 状。在溶液中两个 单体分子的α螺旋Ε 靠拢在一起，以共 二聚体的形式存在。
第五章 细胞因子
第一节 细胞因子概述
一. 细胞因子(cytokine，CK)的概念 细胞因子(cytokine CK)的概念 (cytokine，
由细胞（免疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌 的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。 细胞因子介导多种免疫细胞间的相互作用
细胞因子的共同特性（ 细胞因子的共同特性（1）
1、白细胞介素 （interleukins，ILs） interleukins，ILs）
能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用 的细胞因子。 18种 18种 25种 25种
IL- 又称淋巴细胞刺激因子) IL-1 (又称淋巴细胞刺激因子) ： 细胞来源： 细胞来源：主要由活化的单核－巨噬细胞产生。 存在形式：ILIL存在形式：IL-1α和IL-1β。 主要生物学功能： 主要生物学功能： 局部低浓度－－免疫调节： 协同刺激APC和 细胞活化，促进B 协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增殖和分 泌抗体。 大量产生－－内分泌效应： 诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病 质。
细胞因子的作用特点
众多细胞因子相互促进或相互抑制， 众多细胞因子相互促进或相互抑制，形成复杂 的细胞因子网络
第二节
细胞因子的分类 和生物活性
细胞因子的种类
白细胞介素（interleukins，ILs） 白细胞介素（interleukins，ILs） 干扰素(interferon， 干扰素(interferon，IFN) 肿瘤坏死因子( 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF） factor，TNF） 集落刺激因子(colony集落刺激因子(colony- stimulating factor，CSF) factor，CSF) 趋化因子（chemokines） 趋化因子（chemokines） 生长因子（growth factor，GF） 生长因子（growth factor，GF）
抑制 病毒复制、扩增
细胞因子在B 细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能
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TGFTGF-β（TGF-β1、 TGF-β2和TGF-β3）： TGFTGFTGF细胞来源：T 细胞来源：T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞 等。 免疫抑制调节剂 抑制T 抑制T细胞增殖和细胞因子产生； 抑制B细胞增殖和T 抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的 产生； 抑制NK细胞活化和IL- LAK细胞诱导作用； 抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用； 抑制Mφ活化和前炎性细胞因子产生； 抑制Mφ活化和前炎性细胞因子产生； 某些肿瘤细胞分泌TGF某些肿瘤细胞分泌TGF-β，可逃避免疫应答。
细胞因子的生物学活性
诱导凋亡
IL-2可以诱导抗原活化的T细胞发生凋亡 TNF可以诱导肿瘤细胞发生凋亡
细胞因子的生物学活性
刺激造血
第三节 细胞因子的受体
细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、 细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、 跨膜区和胞浆区组成
细胞因子受体为跨膜糖蛋白： 细胞因子受体为跨膜糖蛋白： 膜外区（细胞因子结合区）； 跨膜区（富含疏水性氨基酸区）； 胞质区（信号转导区）。
6、 生长因子（growth factor，GF） 生长因子（ factor，GF）
包括： TGFTGF-β(transforming growth factor-β， factor转化生长因子-β)； 转化生长因子-β)； EGF(epithelial growth factor，表皮生长因子)； factor，表皮生长因子) FGF(fibroblast growth factor，成纤维细胞生长因子)； factor，成纤维细胞生长因子) NGF(nerve growth factor， 神经生长因子)； factor， 神经生长因子) PDGF(plateletPDGF(platelet-derived growth factor，小板源性生长因 factor， 子)； VEGF(vascular endothelial cell growth factor，血管内皮 factor，血管内皮 细胞生长因子) 细胞生长因子)等。
细胞因子的生物学活性
介导天然免疫 介导和调节特异性免疫应答 诱导凋亡 刺激造血
细胞因子的生物学活性
介导天然免疫
来源：主要由单核－巨噬细胞分泌 作用：抗病毒、抗细菌 抗病毒因子： I 型INF、IL-12、IL-15 抗细菌因子：TNF、IL-6、IL-1
细胞因子的生物学活性
介导天然免疫
1、刺激单核－巨噬细胞、内皮细胞分泌IL-8 2、刺激血管内皮细胞表达白细胞粘附分子，使白 细胞在炎症部位聚集，诱发炎症反应。 3、刺激炎性白细胞杀灭微生物 4、IL-6刺激肝细胞分泌急性期蛋白
细胞因子的生物学活性
介导和调节特异性免疫应答
来源：抗原活化的T细胞分泌 作用：调节淋巴细胞的激活、生长、分化和 发挥效应
细胞因子的生物学活性
介导和调节特异性免疫应答
IFN-γ 促进CD4+细胞活化；激活单核－巨噬细 胞杀灭微生物；促进CTL成熟。
刺激免疫细胞分化 免疫细胞清除抗原
IFN-γ免疫生物学效应
IFN-γ免疫生物学效应
活化 Th1细胞 细胞 NK 细胞
IFN-γ γ
B 细胞 促进： IgG3和IgG2a的 产生 抑制 CD23表达 IgE产生 巨噬细胞 NK细胞
T 细胞
病毒感染细胞
促进： 促进： MHC-II表达， 活化 抗微生物活性， 杀伤 抗肿瘤活性 TNF-α合成， Fcγ表达
促进： IL-2产生 IL-2R表达 增强 IV型超敏反应 移植物排斥反应 细胞毒性
活化 Th1细胞 细胞 NK 细胞
IFN-γ γ
B 细胞 促进： IgG3和IgG2a的 产生 抑制 CD23表达 IgE产生 巨噬细胞 NK细胞
T 细胞
病毒感染细胞
促进： 促进： MHC-II表达， 活化 抗微生物活性， 杀伤 抗肿瘤活性 TNF-α合成， Fcγ表达
促进： IL-2产生 IL-2R表达 增强 IV型超敏反应 移植物排斥反应 细胞毒性
B
活化、增殖、分化
多效性
IL-4
胸腺细胞
增殖
增殖 肥大细胞
重叠性
IL-2、 IL-4、 、 、 IL-5
B
均有刺激B细胞 增殖的功能
协同性
IL-4 +
IL-5
B
更有效地诱导 IgE类别转换
B细胞 IL-4 阻断IFN- γ 诱导类别转化的 作用
拮抗性
IL-4 IFN-γ γ
B
细胞因子的共同特性（ 细胞因子的共同特性（5）
细胞因子的共同特性（2） 细胞因子的共同特性（
分泌特性 • 天然的细胞因子有活化的细胞分泌 • 细胞因子的分泌是一个短时自限过程 • 细胞因子可以旁分泌、自分泌或内分泌 细胞因子可以旁分泌、 的方式发挥作用
血液循环
内分泌
远距离作用
细胞因子的共同特性（ 细胞因子的共同特性（3）
细胞因子来源和产生特点 多源性： 多源性：同一细胞因子可由多种细胞产 生 多向性： 多向性：一种细胞可产生多种细胞因子
TNF-α 的生物学活性 α
上调细胞因 子产生水平 （IL-2，IL-4， γ -IFN，CSF） 上调 IL-2 受 体的表达 T 细胞
IL-2 IL-4 γ -IFN
B 细胞 诱导分化 上调抗体 产生数量
TNF-α α
上调前列腺素 巨噬细胞 产生水平，上 调细胞因子产 骨 髓 Mj 生水平（IL-1， 体内刺激产生CSF IL-6，IL-8， 上调造血功能 GM-CSF）
中性粒细胞 趋化并活化 中性粒细胞
4、 集落刺激因子
(colony(colony- stimulating factor，CSF) factor，
指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段 的造血干细胞进行增殖分化，并在半固体培养基中 形成相应集落的细胞因子。 有GM-CSF、M-CSF、G-CSF、EPO、SCF、TPO等 GM-CSF、 CSF、 CSF、EPO、SCF、TPO等
CD8+T细胞、 CD4 + T细胞、NK细胞
I 型干扰素（Type I interferon）： 型干扰素（ ） IFN-α, IFN-β α β
病毒 感染 细胞
IFN-α, IFN-β α β
同源性30% 同源性 共用一个受体 抗病毒作用
IFN-β的立体结构 β
IFN-β的5组α 螺旋（A、B、C、D、 β 螺旋（ 、 、 、 、 E）折叠成五柱体样结构 ）
3. Ⅱ型细胞因子受体家族(干扰素受体家族): Ⅱ型细胞因子受体家族 干扰素受体家族): 型细胞因子受体家族( 结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保 守半胱氨酸残基。 成员包括： I 型、II型IFN的受体 。 型、II型IFN的受体
生物学特性： 生物学特性： 是低分子量（15-30kD）的蛋白或糖蛋白；
存在形式：分泌型
多以单体形式存在，如IL-2、IL-3、IL-4、 IL-5、IFN-α 也有二聚体 同二聚体：IFN- γ、IL-10 异二聚体：IL-12 三聚体形式；TNF
IL-2 IL-
IL-10 IL-
TNFTNF-β
细胞因子的共同特性（ 细胞因子的共同特性（4）
细胞因子的作用特点 • 通过与高亲和力受体结合发挥显著生物学作用 • 以非特异性方式发挥生物作用，无抗原特异性， 以非特异性方式发挥生物作用，无抗原特异性， 且无MHC限制性 限制性 且无 • 细胞因子的生物学效应具有多效性 、重叠性、 重叠性、 拮抗效应、 拮抗效应、协同效应
抑制 病毒复制、扩增
3、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF) 、肿瘤坏死因子
分为: TNF-α TNF-β 淋巴毒素(lymphotoxin- α, LT- α)
活化的Τ细胞 TNF-β = LTα β α 171 aa 同源性28% 相同的受体 相同的生物学效应
活化的巨噬细胞 TNF-α α 157 aa
一. 细胞因子受体的分类 细胞因子受体家族 根据膜外区结构特征，分为五个家族： 1. 免疫球蛋白超家族 结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。 成员包括：IL成员包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体等。 ILCSF、SCF的受体等。
2.Ⅰ型细胞因子受体家族 造血因子受体家族) 2.Ⅰ型细胞因子受体家族(造血因子受体家族)： 型细胞因子受体家族( 结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守半胱 氨酸残基（C），其羧基端 存在Trp氨酸残基（C 存在TrpSer- Trp-Ser（WSXWS， Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基 酸）残基序列。 成员包括：IL成员包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、ILILILILILIL7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GMILIL-11、IL-13、IL-15、GMCSF、 CSF的受体等。 CSF、G-CSF的受体等。