乳腺癌内分泌治疗耐药研究进展

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乳腺癌内分泌治疗获得性耐药原来如此

乳腺癌内分泌治疗获得性耐药原来如此获得性耐药又称继发性耐药、适应性耐药、逃逸性耐药，是乳腺癌内分泌治疗的主要难题，其潜在的分子机制尚不明确。

2020年5月18日，英国《自然》旗下《细胞生物学》在线发表美国德克萨斯大学毕明君、张钊、刘志杰、陈丽珍、贝勒医学院、加利福尼亚大学、法国巴黎文理研究大学居里学院、复旦大学附属肿瘤医院江一舟、龚悦、邵志敏等学者的研究报告，探讨了乳腺癌内分泌治疗获得性耐药的分子机制。

该研究利用现有的乳腺癌细胞模型，证实内分泌治疗耐药与表现型可塑性增强密切相关：•管腔样或上皮样（表现为激素受体阳性）分化基因表达减少•基底样或间质样（大多数表现为三阴性）浸润基因表达增加同样，对于临床乳腺肿瘤和内分泌治疗耐药患者来源异种移植肿瘤，发现相似的基因表达变化。

根据机制分析，雌激素受体α与GATA3和AP1等其他致癌转录因子对分化的相互作用，可以促进全基因组转录增强子重编程，获得或失去其分化前的功能，从而显著改变了乳腺癌的转录程序。

根据功能分析，通过多种乳腺癌细胞培养物和异种移植模型，证实了GATA3和AP1对于重组转录增强子染色质分布和调节乳腺癌表现型的协调作用。

因此，该研究结果表明，转录因子分化高级结构装配可以触发全基因组转录增强子重编程，从而引起基因转录发生转换，促进乳腺肿瘤表现型可塑性增强和内分泌治疗耐药。

其中，GATA3和AP1有望成为逆转乳腺癌内分泌治疗获得性耐药的潜在靶点。

Nat Cell Biol. 2020 May 18. [Epub ahead of print]Enhancer reprogramming driven by high-order assemblies of transcription factors promotes phenotypic plasticity and breast cancer endocrine resistance.Mingjun Bi, Zhao Zhang, Yi-Zhou Jiang, Pengya Xue, Hu Wang, Zhao Lai, Xiaoyong Fu, Carmine De Angelis, Yue Gong, Zhen Gao, Jianhua Ruan, Victor X. Jin, Elisabetta Marangoni, Elodie Montaudon, Christopher K. Glass, Wei Li, Tim Hui-Ming Huang, Zhi-Ming Shao, Rachel Schiff, Lizhen Chen, Zhijie Liu.University of Texas Health Science Center at San Antonio, SanAntonio, TX, USA; Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China; Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA; University of Texas at San Antonio, San Antonio, TX, USA; Institut Curie, PSL University, Paris, France; University of California at San Diego, La Jolla, CA, USA; University of California, Irvine, Irvine, CA, USA.Acquired therapy resistance is a major problem for anticancer treatment, yet the underlying molecular mechanisms remain unclear. Using an established breast cancer cellular model, we show that endocrine resistance is associated with enhanced phenotypic plasticity, indicated by a general downregulation of luminal/epithelial differentiation markers and upregulation of basal/mesenchymal invasive markers. Consistently, similar gene expression changes are found in clinical breast tumours and patient-derived xenograft samples that are resistant to endocrine therapies. Mechanistically, the differential interactions between oestrogen receptor α and other oncogenic transcription factors, exemplified by GATA3 and AP1, drive global enhancer gain/loss reprogramming, profoundly altering breast cancer transcriptional programs. Our functional studies in multiple culture and xenograft models reveal a coordinated role of GATA3 and AP1 in re-organizing enhancer landscapes and regulating cancer phenotypes. Collectively, our study suggests that differential high-order assemblies of transcription factors on enhancers trigger genome-wide enhancer reprogramming, resulting in transcriptional transitions that promote tumour phenotypic plasticity and therapy resistance.DOI: 10.1038/s41556-020-0514-z。

乳腺癌手术后辅助内分泌治疗研究进展

西芬（ａｏｉｎＡ）相比，芳香化酶抑制剂ｔｍｘｆ，ＴＭｅ（ｒｍａｓｈｂｔｒＩ对Ｅａｏｔｅｉｉｉ，Ａ）ａｎｏＲ表达水平较低的患者也有相对较好的治疗效果。人类Ｅ有２种亚Ｒ型，数乳腺肿瘤表达Ｅ和Ｅ［Ｒ多ＲＲ３。ＥＢ能抑制Ｅ的转录活性。ＴＭ可作为Ｅ［动剂通过激ＲＡＲ３激活蛋白１ａｔａｄｐｏｅ－，Ｐ１途径促进肿瘤生（ｃｖｔｒｔｎ１Ａ．）ｉｅｉ
［要】内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌患者治疗的重要方式之一，有部分激素受体阳性患者内分泌治疗无效。摘但
部分患者起初对内分泌治疗药物有效，随着疗程的延长疗效下降等。文中就内分泌治疗疗效的相关因素、芳香化酶抑制剂的
应用、内分泌治疗耐药机制和内分泌治疗耐药逆转等研究的进展进行综述。
乳腺癌为与雌激素关系密切的肿瘤Ｉ。大约２］
６％～０的乳腺癌生长为激素反应性。内分泌治０７％
疗已成为乳腺癌治疗的重要组成部分，以显著提可高雌激素受体（ｓｏｅｃｐｏ，Ｒ）ｅｔｇｎｒｅｔＥ阳性患者的无ｒｅｒ
病生存率和总体生存率。在所有乳腺癌患者中，ＲＥ阳性乳腺癌对内分泌治疗药物反应良好，是并非但所有Ｅ阳性的乳腺癌患者均能从内分泌治疗中获Ｒ
益。其中有约３％的患者内分泌治疗无效；０而且有

mTOR抑制剂在乳腺癌内分泌治疗耐药中的研究进展

中国肿瘤临床２０１４年第４１卷第６期ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２０１４，Ｖｏ１．４１，Ｎｏ．６ｗｗｗ．ｃｊｃｏ．ｃｎ
４１１
ｍＴＯＲｇＰＳＵＮ在乳腺癌内分泌治疗耐药中的研究进展术－
刘
摘要
艳
综述
张
瑾
审校
ＰＩ３Ａｋｔ，ｍＴ０Ｒ信号转导通路可抑制肿瘤细胞凋亡、促进细胞生存、调节细胞周期，促进肿瘤新生血管的形成以及侵
袭与转移，在肿瘤的发生、发展、治疗及转归中发挥着重要作用。该信号通路与乳腺癌关系非常密切，是乳腺癌新的治疗靶点及
ａｎｄＴｈｅｒａｐｙ，ＴｉａｎｊｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＥｄｕｃａｔｉｏｎ，Ｔｉａｎｊｉｎ３０００６０，ＣｈｉｎａＴｈｉｓｗｏｒｋｗａｓｓｕｐｐｏｓｅｄｂｙｔｈｅＳｐｅｃｉａｌＦｕｎｄｏｆｍａｊｏｒｓｃｉｅｎｔｉｉｆｃｐｒｏｊｅｃｔｓｆｏｒＡｎｔｉ — ｃａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ（Ｎｏ．１２ＺＣＤＺＳＹ１５４００）
ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ
ＹａｎＬＩＵ．ＪｉｎＺＨＡＮＧ
Ｃｏｒｒｅｓｐ０ｎｄｅｎｃｅｔｏ：ＺｈａｎｇＪＩＮ；Ｅ — ｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｊｉｎ＠Ｏｍｕｃｈ．ｃｏｍＴｈｅ３ｒｄＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ，ＴｉａｎｊｉｎＣｅｎｔｅｒｆｏｒＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，ＴｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈ，ＴｉａｎｊｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉ－

乳腺癌的药物耐药机制研究

乳腺癌的药物耐药机制研究乳腺癌是中老年女性最常见的恶性肿瘤之一，而药物治疗是乳腺癌治疗的重要手段之一。

然而，乳腺癌的耐药性问题一直困扰着医学界，使得部分患者无法获得有效的治疗效果。

为了解决这一问题，科学家们对乳腺癌的药物耐药机制进行了广泛的研究。

近年来，多项研究表明，乳腺癌的药物耐药主要与以下几个机制相关。

1. 靶向药物抵抗性突变：乳腺癌患者常常会被给予靶向治疗药物，如HER2抑制剂或激素受体拮抗剂。

然而，乳腺癌细胞存在着突变的倾向，使得它们对药物的作用产生变异。

这些突变可以导致靶向药物的结合位点发生改变，从而使得药物无法正常与肿瘤细胞结合，丧失治疗效果。

2. 药物外排泵增加：乳腺癌细胞往往通过上调药物外排泵，如P-gp 泵，来主动排出药物，减少药物在细胞内的积累。

这种细胞对药物的主动排出导致了药物浓度降低，使得有效治疗难以实现。

3. DNA修复机制增强：乳腺癌细胞的DNA修复机制是维持其正常生长和功能的一个重要环节。

然而，在药物治疗过程中，这些细胞会通过激活DNA修复途径来修复被药物破坏的DNA，减少药物对其的杀伤作用。

这就造成了药物治疗效果的降低。

4. 转录因子的改变：乳腺癌细胞的转录因子在癌细胞的生长和分化过程中发挥着重要的调节作用。

某些转录因子的改变可以导致乳腺癌细胞对药物的敏感性降低，从而产生耐药性。

针对以上机制，科学家们正在不断努力寻找乳腺癌耐药性的解决方案。

基于对乳腺癌细胞耐药机制的理解，新的药物设计和研发正在不断进行。

例如，研究人员正在致力于设计新型的靶向药物，以克服乳腺癌细胞突变导致的耐药问题。

此外，结合药物外排泵抑制剂的应用也被提出作为一种可行的解决方案。

另外，研究人员还通过抑制DNA修复途径，增加药物对乳腺癌细胞的杀伤作用。

通过抑制转录因子的活性，也有望恢复乳腺癌细胞对药物的敏感性。

这些新的治疗策略为乳腺癌的药物治疗提供了新的希望。

尽管乳腺癌的药物耐药机制研究已经取得了不少进展，但目前仍存在许多挑战。

乳腺癌治疗内分泌耐药机制

乳腺癌治疗内分泌耐药机制
一、背景介绍
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率在世界上也是不断上升的。

内分泌治疗是乳腺癌治疗的最常用方法之一，它抑制肿瘤增生，降低肿瘤的恶变潜力，减少病人的痛苦，改善病人的生活质量。

然而，在治疗过程中可能出现耐药现象，因此，研究乳腺癌内分泌耐药机制，有助于改善乳腺癌内分泌治疗的有效性。

1.受体结构和功能异常
乳腺癌细胞表面有一种名为雌激素受体（ER）的蛋白，它可以识别雌激素，并且可以与它发生反应从而调节细胞的生长和凋亡。

ER的结构和功能异常会导致对内分泌治疗的耐药。

2.转录调节因子
乳腺癌细胞中还存在一些其他的受体，如抗原受体，皮质醇受体，这些受体可以通过调节基因转录来调节细胞生长。

如果这些转录因子失去了对内分泌药物的敏感性，也会导致对内分泌治疗的耐药。

3.外源性因子
乳腺癌细胞中还存在一些外源性因子，包括抗生素，炎症及其它免疫细胞，它们可以与内分泌治疗药物发生反应干扰治疗效果，从而导致内分泌治疗的耐药。

4.细胞代谢异常
乳腺癌细胞中的细胞代谢异常也会导致对内分泌治疗的耐药。

乳腺癌治疗内分泌耐药机制

其中，mTOR抑制剂是临床研究进展最快的药物，已获得不同瘤种的适应症批准
01
目前基于mTOR抑制剂临床试验的的分子标志物研究已取得部分结果，提示PAM通路中的上下游重要分子的突变或表达改变（联合指标或单个指标）可能预判mTOR抑制剂的疗效，但是尚需要大样本前瞻性队列研究来验证结果。
02
II
PI3K inhibitor
BKM120
Novartis
BC III
PI3K inhibitor
RG7321/GDC0941
Roche
BC I
PI3K inhibitor
BAY806946
Bayer Schering Pharma
I
PI3K inhibitor
GSK2126458
GlaxoSmithkline
9.10%
内分泌治疗后十年
538
35.70%
30.90%
华西医院 1989-今早期乳腺癌接受内分泌治疗共4676例，其中
随访年限
随访满足随访年限的患者总例数
疾病进展率
死亡率
内分泌治疗后三年
35
31.40%
20.00%
内分泌治疗后五年
23
65.20%
39.10%
内分泌治疗后十年
15
80.00%
73.30%
01
通路靶向治疗
02
CDKs
逃避生长抑制
CDK抑制剂
PD 0332991 Phase II CDK4/6
Dinaciclib Phase I CDK1/2/5/9
Seliciclib Phase I CDK2/7/9
a
PAL + LET(n=84)

乳腺癌内分泌耐药

建立个体化治疗数据库，为临床医生和科研人员提供数据支持和实践经验总结。
针对不同耐药机制的患者，采用不同的药物治疗方案，以提高治疗效果和患者的生存率。
THANK YOU
肿瘤细胞中某些信号转导通路异常激活，干扰激素治疗的正常信号传递。
细胞凋亡调节异常
肿瘤细胞凋亡调节机制的异常，导致细胞对激素治疗的死亡诱导信号不敏感。
肿瘤微环境影响
肿瘤微环境中存在的炎症、免疫等因素，也可能影响激素治疗的疗效。
临床特点
治疗无效
乳腺癌内分泌耐药时，激素治疗无法有效控制肿瘤的生长和
控制体重
肥胖会增加乳腺癌风险，保持健康体重有助于降低乳腺癌发生风险。
05
研究展望
新药研发
针对乳腺癌内分泌耐药机制，研发新型靶向药物，以克服耐药性问题。
探索新型内分泌药物作用机制，提高药物疗效和降低副作用。
开发新型内分泌药物剂型，如口服制剂、长效制剂等，提高患者用药便利性和依从性。
肿瘤微环境
肿瘤微环境是影响乳腺癌内分泌耐药性的另一个重要因素。肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的组织环境和细胞成分，包括基质细胞、血管、免疫细胞等。
肿瘤微环境的异常可以导致乳腺癌细胞对内分泌治疗的敏感性降低。例如，肿瘤微环境中的某些细胞成分可以分泌生长因子、炎症因子等，从而促进肿瘤细胞的生长和增殖，降低内分泌治疗的效果。
通过高能射线对肿瘤进行照射，破坏肿瘤细胞DNA，导致肿瘤细胞死亡。放疗常用于局部控制肿瘤生长，减轻症状。
04
乳腺癌内分泌耐药的预防与监测
定期筛查与诊断
01
02
03
定期乳腺X线检查
对于高危人群，建议每年进行一次乳腺X线检查，以便早期发现乳腺癌。

乳腺癌治疗内分泌耐药机制

(FGFR)、人表皮生长因子受体2(HER2) ➢ 第二信使(细胞内) PI3K/AKT/mTOR 通路、Ras-Raf-MEK-MAPK通路
三、细胞周期正调控分子活化或上调（cyclin D1, cyclin E, Myc）细胞周期负调控分子失活或下调（p21，p27）
四、抗凋亡因子活化或上调（BCL-XL）促凋亡因子失活或下调（BCL2-interacting killer，caspase 9）
PK
mT
OR
Protein sythesis
Proliferation
Survival
E
ER target gene transcription Invasion
ERRE
9
三、内分泌治疗耐药的主要临床对策
10
1、联合抑制ER通路与RTKs下游通路 Inhibitors of PI3K, Akt, and/or mTOR pat Inhibitors of Ras-Raf-MEK-MAPK pathway期乳腺癌（M0）内分泌治疗后十年进展率超过三分之一
华西医院 1989-今早期乳腺癌接受内分泌治疗共4676例，其中
随访年限
随访满足随访年疾病进展率死亡率限的患者总例数
内分泌治疗后三年内分泌治疗后五年内分泌治疗后十年
2510 1536
538
BC II AKT inhibitors
I
AKT inhibitor
II
AKT Ant i sense
ATP-competitive AKT inhibitors
Triciribine phosphate
VioQuest Pharmaceuticals / BC II AKT inhibitor

乳腺癌内分泌治疗进展(一)2024

乳腺癌内分泌治疗进展（一）引言概述：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，而内分泌治疗作为乳腺癌的重要治疗手段之一，已经在临床上取得了显著的进展。

本文将细细梳理乳腺癌内分泌治疗的最新进展，将内容分为5个大点进行探讨，涵盖了乳腺癌内分泌治疗的各个方面。

正文：1. 内分泌治疗的基本原理1.1 雌激素受体（ER）和孤雌激素受体（PR）在乳腺癌中的作用1.2 内分泌治疗的概念和分类1.3 内分泌治疗的适应症和禁忌症1.4 基于荷尔蒙治疗的分子标记物的研究进展1.5 内分泌治疗与乳腺癌生存率的相关性研究2. 雌激素受体调节药物的研究进展2.1 选择性雌激素受体调节剂（SERMs）的应用与研究现状2.2 确定性雌激素受体调节剂（SERDs）的研究进展2.3 雌激素合成酶抑制剂（AIs）在内分泌治疗中的应用前景2.4 新型雌激素受体调节药物的研究进展2.5 雌激素受体调节药物的副作用与安全性问题3. 雄激素受体（AR）调节药物的研究进展3.1 雄激素对乳腺癌发生和发展的影响3.2 雄激素受体调节药物在内分泌治疗中的应用前景3.3 雄激素受体调节药物的研究进展3.4 雄激素受体调节药物的临床疗效与安全性评价3.5 雄激素受体调节药物与其他治疗模式的联合应用研究4. 内分泌治疗的个体化和精准化进展4.1 基于基因组学的乳腺癌内分泌治疗个体化研究4.2 基于转录组学的乳腺癌内分泌治疗个体化研究4.3 基于蛋白质组学的乳腺癌内分泌治疗个体化研究4.4 微环境在乳腺癌内分泌治疗个体化中的作用4.5 肿瘤免疫与内分泌治疗的联合应用研究5. 乳腺癌内分泌治疗的未来挑战和发展方向5.1 多靶点联合治疗的研究进展5.2 创新药物开发与应用前景5.3 内分泌治疗的治疗策略优化研究5.4 精准医学与内分泌治疗的结合模式探讨5.5 内分泌治疗在乳腺癌康复和预防中的应用研究总结：随着科技的发展和研究的不断深入，乳腺癌内分泌治疗领域取得了许多令人鼓舞的进展。

2024年乳腺癌的内分泌治疗进展

乳腺癌的内分泌治疗进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性的生命健康。

随着医学研究的不断深入，乳腺癌的治疗方法也在不断发展和完善。

其中，内分泌治疗作为一种重要的治疗手段，已经在乳腺癌治疗中取得了显著的成果。

本文将对乳腺癌的内分泌治疗进展进行综述。

一、内分泌治疗的原理乳腺癌的发生和发展与雌激素密切相关。

雌激素通过与乳腺细胞表面的雌激素受体（ER）结合，促进乳腺细胞的增殖和分化。

因此，内分泌治疗的主要目标是抑制雌激素的合成或阻断雌激素与ER 的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

二、内分泌治疗药物目前，临床上常用的内分泌治疗药物主要包括选择性雌激素受体调节剂（SERM）、选择性雌激素受体下调剂（SERD）和芳香化酶抑制剂（）。

1.选择性雌激素受体调节剂（SERM）他莫昔芬（Tamoxifen）是最早使用的SERM类药物，也是目前应用最广泛的内分泌治疗药物。

他莫昔芬通过与ER竞争性结合，阻断雌激素对乳腺细胞的促进作用。

他莫昔芬还能抑制肿瘤血管和促进肿瘤细胞凋亡。

他莫昔芬主要用于治疗ER阳性的乳腺癌患者，可显著降低乳腺癌的复发率和死亡率。

2.选择性雌激素受体下调剂（SERD）氟维司群（Fulvestrant）是一种新型的SERD类药物，通过阻断ER并诱导其降解，从而抑制雌激素对乳腺细胞的促进作用。

氟维司群主要用于治疗晚期乳腺癌患者，尤其是对他莫昔芬耐药的患者。

3.芳香化酶抑制剂（）芳香化酶是合成雌激素的关键酶，芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶的活性，降低体内雌激素水平。

常用的芳香化酶抑制剂包括来曲唑（Letrozole）、阿那曲唑（Anastrozole）和依西美坦（Exemestane）。

芳香化酶抑制剂主要用于治疗绝经后ER阳性的乳腺癌患者，与他莫昔芬相比，具有更高的疗效和更好的耐受性。

三、内分泌治疗的临床应用1.早期乳腺癌的内分泌治疗对于早期乳腺癌患者，内分泌治疗通常作为辅助治疗使用。

根据患者的年龄、绝经状态、ER和孕激素受体（PR）的表达情况，选择合适的内分泌治疗药物。

ESR1基因改变在乳腺癌内分泌治疗耐药中的研究进展

床治疗的难题。ＥＲ是由ＥＳＲ１基因编码的一种核蛋白，ＥＳＲ１基因突变在ＥＲ阳性乳腺癌内分泌治疗耐药中具有重要作用，ＥＳＲ１基因异常改变包括基因数量、基因重排以及错义点突变。ＥＲ配体结合域（ＬＢＤ）突变的发现进一步加深了对内分泌耐
ｑｕｉｒｅｄ — ｅｎｄｏｃｒｉｎｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｈａｓａｌｗａｙｓｂｅｅｎｔｈｅｐｕｚｚｌｅ．ＥＲｉｓａｎｕｃｌｅａｒｐｒｏｔｅｉｎ，ｅｎｃｏｄｅｄｂｙｔｈｅＥＳＲ１ｇｅｎｅ．ＥＳＲ１ｍｕｔａｔｉｏｎｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｅｎｄｏｃｒｉｎｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎＥＲｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ．ＥＳＲ１一ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｏｍｉｃａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｉｎｃｌｕｄｅｃｏｐｙ — ｎｕｍｂｅｒｃｈａｎｇｅｓ，
ｇｅｎｏｍｉｃｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓａｎｄｍｉｓｓｅｎｓｅｐｏｉｎｔｍｕｔａｔｉｏｎ．ＴｈｅｆｉｎｄｉｎｇｏｆＥＲｌｉｇａｎｄｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎ（ＬＢＤ）ｍｕｔａｔｉｏｎｓｃａｎｄｅｅｐｅｎｔｈｅｕｎ —

乳腺癌内分泌治疗的进展

（Ｓ和黄体激素（Ｈ）ＦＨ）Ｌ的调控，者的产生又受后
件结合，其它共活化物作用下影响靶基因的转在录，而促进癌细胞的增殖；外，激素还可以从另雌
直接和其它转录因子相互作用，者激活细胞膜或的生长因子并通过其它生物信号途径影响癌细胞
综述。
１内分泌治疗的生物学机制
正常乳腺的上皮细胞含有多种激素受体，如雌激素受体（Ｒ）孕激素受体（Ｒ）泌乳素受Ｅ、Ｐ、体、激素受体等。乳腺的发育有赖于多种激素雄的协调作用。部分乳腺癌细胞可以保留全部或部分的激素受体，生长也受激素环境的影响，称其被
重要的地位。本文就乳腺癌的内分泌治疗的进展作
一
道包括１２个手术或放疗去势的临床随机试验
（２０）Ｍｅｎ＝１２的ｔａ分析显示：随访１５年，卵巢行
去势的患者无论总体生存或无复发生存均优于对
照组（Ｓ５．％ｓ６１，＝００１ＲＳＯ：２４．％２Ｐ４．０；Ｆ：
等限制，卵巢放疗去势的失败率可达１％。另外３放疗的效果显现较慢，腔可并发远期的放疗副盆
体保留很少或完全丧失，生长不受激素的控制其
与调节，则称其为非激素依赖型乳腺癌。促进激

乳腺癌内分泌治疗研究进展

乳腺癌内分泌治疗研究进展作者：曾春亚来源：《医学与法学·综合版》2013年第01期【摘要】乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。

在我国乳腺癌的发病率也呈逐年上升的趋势，而死亡率则呈下降的趋势，严重威胁到女性的健康。

本文就关于乳腺癌的内分泌治疗进行综述，探讨了乳腺癌的内分泌治疗策略的进展。

【关键词】乳腺癌；内分泌治疗；乳腺癌（breast cancer）为女性常见恶性肿瘤之一，发病率在世界各地总体上呈上升趋势，严重威胁了女性的健康。

在乳腺癌的综合治疗中，内分泌治疗，即激素受体阳性乳腺癌的重要治疗手段，其疗效已得到广泛的认可。

目前新药芙仕得在我国上市，用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌治疗。

因此，正确把握乳腺癌的治疗策略，掌握最新的内分泌治疗药物，将有助于提高乳腺癌的治疗效果。

1 乳腺癌内分泌治疗历史及特点1.1 乳腺癌内分泌治疗历史1896年Beat son首先报道的3例绝经前晚期乳腺癌，在切除双侧卵巢后，2例肿瘤明显缩小，从此开始了关于乳腺癌的内分泌治疗，成为乳腺癌内分泌治疗的第一个里程碑。

但限于当时的科技水平，效果不那么理想，治疗多是晚期乳腺癌病人的姑息治疗。

直到1971年，第一个抗雌激素药物他莫昔芬研制成功，成为乳腺癌内分泌治疗的第二个里程碑。

随着雌激素、孕激素及其受体与乳腺癌的发生、发展关系的深入研究，乳腺癌内分泌治疗已经从缺乏针对性的治疗发展成为一种独立的、依赖激素受体状况来指导临床各期乳腺癌治疗的主要模式。

直到今天，内分泌药物治疗在乳腺癌综合治疗中占有重要组成部分。

1.2 乳腺癌内分泌治疗特点传统化疗治疗的作用机制是阻断肿瘤复制，杀死肿瘤细胞。

这种做法对正常细胞有杀伤，副作用大，疗效一般是1～2周起效，而缓解期内短常需要升白、止吐等支持治疗，并且治疗费用较高。

但内分泌治疗与化疗的比较，没有明显的血液、肝功等的毒副反应，只是改变了肿瘤内环境，抑制其生长，对正常组织不引起明显损害，患者可以保持较好的生活质量；中位缓解期可达l2-18个月，而化疗为6-8个月，仅少数能超过12个月，并且缓解期内也不需要升白、止吐等支持治疗；口服药可以长期使用，治疗方便，医疗费用更经济；内分泌治疗交叉耐药现象少，复发的病人用第二线内分泌药物治疗仍有效；患者服用内分泌治疗药物后不仅不良反应轻，而且还可以较为可观地延长生存期。

乳腺癌辅助内分泌治疗进展

［ｓｒｃ］ＥｎｏｒｅｔｅａｙｈｓｂｅｎｒｄｃｄｉｔｈｒａｍｅｔｏｒａｔｃｎｅｏｒｈｎＡｂｔａｔｄｃｉｈｒｐａｅｎｉｔｏｕｅｎｏｔｅｔｅｔｎｆｂｅｓａｃｒｆｒｍｏｅｔａｎ
（ｐｒｍｅｔＪＢｒａｔＳｕｇｒＣｎｅｏｐｔｌＦｕａｉｅｓｔ — ｐｒｍｅｔｏｃｌｇＤｅａｔｎｅｓｒｅｙ，ａｃｒＨｓｉａ，ｄｎＵｎｖｒｉＤｅａｔｎＪＯｎｏｏｙ，ｏｙ
ＳｈａｎｇｈａｉＭｅｃｌＣｏｌｇｅ，ｄａｎＵｎｉｅｓｔ，ａｎｄｉａｌｅ ’ ＦｕｖｒｉｙＳｈｇｈａｉ２０３２，００Ｃｈｉａ）ｎ
１０ｙａｓＩａｓａｍｐｒａｔｒｌｎｔｅｔｒｐｆｈｒｏａｅｅｔｒｐｓｔｖｒａｔｃｎｅ．ｃｎｅｒ．ｔｐｌｙｎｉｏｔｎｏｅｉｈｈｅａｙｏｏｍｎｌｒｃｐｏｏｉｉｅｂｅｓａｃｒＲｅｅｔＯ
卵巢抑制联合）床价值尚不明确，临目前仍未能得出统一的答案，得进一步探讨。值【键词】乳腺肿瘤；内分泌治疗；芳香化酶抑制剂关
【中图分类号】Ｒ３．７７９【献标志码】Ｂ文
在以换药为基础的临床试验也观察到了总生存率的改善，Ａｓ已成为绝经后辅助内分泌治疗的标准药物之故Ｉ

乳腺癌的内分泌治疗研究进展

乳腺癌的发病率也呈逐年上升的趋势，死亡率则而
呈下降的趋势。这得益于乳腺癌早期诊断和综合治
疗等多方面的进展。在乳腺癌的综合治疗中，内分泌治疗是最为重要的手段之一。早在１９８６年英国Ｂａｓｎ博士首次报道卵巢切除治疗晚期乳腺癌获ｅｔｏ得成功，开启了乳腺癌内分泌治疗的序幕，随后的百
状态不明者２～３％。中国的乳腺癌患者约７％为ｏ５Ｏ
托瑞米芬的作用机制与三苯氧胺相似，继是ＴＭＡ后被美国ＦＡ批准用于乳腺癌的雌激素受体Ｄ
调节剂。临床资料显示，于绝经后、治、Ｒ阳对初Ｅ
【９ＫｍＰａＶｏｉＥｅａ．ｅＭＥＦＤｔｎｃｐｉｃ１］ｉＹ，ｈｎＤ，ａＲｏ，ｔ１ｎｊＴｈ２ａｓｒｔｎｆ．ｒｉｏａ
ｔｒｄａｅｔｓ—ｄｐｎｅｔｃｒｉｅｏｅｎｃ［］ＪｏｉｓｓｒｍｅｔｓｅｅｅｄｎａｄａｒｍｄｌｇｉｍｉＪ，ｃｉｎｅ
或者阻断作用途径，而阻断激素受体与雌、激素从孕
［讯作者］翠英（９３一）女，任医师，士生导师。通张１６，丰硕
内蒙古医学杂志ＩｎｒｎｏｉＭｅ０２年第４ｎｅｇｌｄＪ２１Ｍｏａ４卷第１期
８７０．
［７ｈｎＫｏｌａｓＭ，ａｋ，ｔａ．ａ１］ＺａｇＴ．ｈｈａＢｃｓｅ１ＣＭＫｄｌｏｏｍｓｄｆｒｊｅａｉｆｒｉｅ．ｔｓ

CDK4-6抑制剂与晚期乳腺癌【39页】

*1例发热性中性粒细胞减少的病例记录有误Hortobagyi GN, et al. 2016 ESMO Abstract LBA1.Hortobagyi GN, et al. ENJM 2016.
每组≥5%的不良事件 (%)
Ribociclib+来曲唑 n=334
安慰剂+来曲唑n=330
所有级别
3级
10.6
1.5
0
34.8
头痛
13.6
6.8
0
0
20.5
实验室异常b
肌酐升高c
46.9
50.8
0.8
0
98.5
白细胞减少
18.5
44.6
27.7
0
90.8
中性粒细胞减少
17.7
43.1
22.3
4.6
87.7d
贫血
30.0
38.5
0
0
68.5
血小板减少
28.9
10.2
2.3
0
41.4
a CTCAE 4.03版；b 实验室异常N=130，血小板减少n=128；c Abemaciclib竞争性抑制OCT2，MATE1和MATE2-K，肌酐转运蛋白流出，胱抑素C计算肾小球清除率未升高；d 1例患者接受化疗后30天内出现发热性中性粒细胞减少。
CDK4/6抑制剂治疗ER+晚期乳腺癌
年度回顾
一、克服内分泌治疗耐药探索
随着AI成为晚期一线和辅助内分泌治疗的新标准，晚期乳腺癌患者内分泌治疗耐药逐渐普遍，表现为对AI解救治疗疗效差，PFS在3月上下。而此前，BOLERO-2和TAMRAD研究均已证实mTOR抑制剂依维莫司对于非甾体类芳香化酶抑制剂(NSAI)耐药患者仍可进一步改善无进展生存(PFS)。克服内分泌治疗耐药的探索成为研究热点。

乳腺癌新辅助内分泌治疗的研究进展

乳腺癌新辅助内分泌治疗的研究进展金恺睿【摘要】新辅助内分泌治疗作为新辅助化疗的一种安全有效的替代和补充,正被越来越多地应用于激素受体阳性的局部晚期乳腺癌患者中.但新辅助内分泌治疗在适应患者的筛选、疗效、预后的评判及治疗规范等方面仍存在诸多争议.现从新辅助内分泌治疗与新辅助化疗的比较、不同新辅助内分泌药物的比较、新辅助内分泌治疗的疗程、新辅助内分泌治疗联合化疗或靶向药物、新辅助内分泌治疗疗效、预后的评判及新辅助内分泌治疗后的辅助放疗指征等方面总结新辅助内分泌治疗的现状和进展.【期刊名称】《中国癌症杂志》【年(卷),期】2018(028)007【总页数】7页(P538-544)【关键词】乳腺癌;新辅助内分泌治疗;进展【作者】金恺睿【作者单位】复旦大学附属肿瘤医院放疗科,复旦大学上海医学院肿瘤学系,上海200032【正文语种】中文【中图分类】R737.9对于局部晚期乳腺癌患者，新辅助化疗联合后续手术治疗为标准治疗方案。

然而，有研究表明，在雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性的乳腺癌患者中，肿瘤对新辅助化疗的缓解率较低［1-2］。

内分泌治疗已被广泛用于ER阳性乳腺癌的术后辅助全身治疗及晚期乳腺癌的治疗，有研究尝试将内分泌治疗作为初始治疗应用于不适合接受其他治疗的老年乳腺癌患者，其中一部分乳腺癌患者的肿瘤得到了长期控制［3-5］。

近期一项综述显示，接受初始内分泌治疗与手术的ER阳性老年乳腺癌患者的总生存率（overall survival，OS）并无明显差异［6］。

这些研究初步显示了内分泌治疗作为ER阳性乳腺癌初始治疗的可能性。

1 新辅助内分泌治疗与新辅助化疗的比较一项Ⅱ期随机临床试验入组了239例ER或孕激素受体（progestrone receptor，PR）阳性的绝经患者，118例接受术前4程多柔比星+紫杉醇方案化疗，其余接受依西美坦或阿那曲唑治疗3个月。

两组的临床缓解率（clinical response rate，CRR）、超声缓解率、MRI缓解率及病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率均无明显差异，而新辅助内分泌治疗组行保乳手术的比例高于新辅助化疗组，但差异无统计学意义（33% vs 24%，P=0.058）［7］。

雄激素受体与Luminal型乳腺癌内分泌耐药的研究进展

素受体与 Luminal 型乳腺癌的关系被越来越多的临床和基础研究所证实。本文就雄激素受体与 Luminal 型乳腺
癌发生发展及耐药性的关系，以及将雄激素受体作为 Luminal 型乳腺癌全新治疗靶点的研究现状作一综述。
关键词：雄激素受体；Luminal 型乳腺癌；内分泌治疗；耐药；治疗靶点
中图分类号：R737.9
文献标志码：A
doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2018.16.12.03
乳腺癌是女性最常见的肿瘤，也是诱发癌性病死率最高的肿瘤，占全部女性新发恶性肿瘤的 15%。在亚太地区的女性中，乳腺癌发生的年增长率为 1.7%，远高于其他地区。 [1-2] 随着治疗理念的更新，乳腺癌的治疗目前已进入规范化综合治疗的新时代。根据乳腺癌患者病理分子分型、组织学分级、淋巴结转移、TNM 分期等的不同，可针对性的选择手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗等多种治疗手段，以提高乳腺癌患者的治愈率。据统计，从 1989 年至 2015 年，乳腺癌病死率已下降 39%[1]。
耐药难题的出现，亟待发现全新的治疗靶点来控制 Luminal 型乳腺癌的进展。
随着研究的不断深入，雄激素受体（androgen receptor，AR）与 Luminal 型乳腺癌的关系被越来越多的临床研究和基础研究所证实。Vera-Badillo 等[5] 通过对 7693 例乳腺癌患者进行系统性综述发现， AR 在乳腺癌组织中的表达率高达 60.5%，与 ER 在乳腺癌组织中的表达率相当，甚至更高；而 Luminal 型乳腺癌患者的 AR 阳性率明显高于非 Luminal 型乳腺癌患者（74.8% vs 31.8% ，P﹤0.01）。对于 Luminal 型乳腺癌患者，一方面，AR 阳性往往与肿瘤直径小、组织学分级低、细胞增殖活性差、淋巴结受累数目少有关，提示通过 AR 途径可以抑制部分乳腺癌细胞的生长，在肿瘤的发生发展过程中

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櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒［2］朱军，王艳萍，粱娟．1988－1992年全国先天性无耳和小耳畸形发病率的抽样调查［J ］．中华耳鼻咽喉科杂志，2000，35（1）：62-65．［3］Ksling S ，Omenzetter M ，Bartel-friedrich S．Congen －italmalformationsof theexternal and middle ear ［J ］．Eur J Ｒadiol ，2009，69（2）：269-279．［4］Davis J．Otoplasty ：Aesthetic and Ｒeconstruction ［M ］．New York ：Thime-Verlag ，1997：126-127．［5］Yotsuyanagi T ，Yamashita K ，Yamauchi M ，et al．Correction of lobule-type microtia ：I．The first stage of costal cartilage grafting ［J ］．Plast Ｒeconstr Surg ，2014，133（1）：111-120．［6］Ｒoberson JB ，Ｒeinisch J ，Colen TY ，et al．Atresia repair before micro-tia reconstruction ：comparison of early with standard surgical timing ［J ］．Otol Neurotol ，2009，30（6）：771-776．［7］Armin S ，Barbara W ，Inke ＲK ，et al．A prospective evaluation of psy-chosocial outcomes following ear reconstruction with rib cartilage in microtia ［J ］．Journal of Plastic ，econstructive ＆Aesthetic Surgery ，2010，63：1466-1473．［8］Nagata S．A new method of costal cartilage harvest for total auricularreconstruction ：Part I．Avoidance and prevention of intraoperative and postoperative complications and problems ［J ］．Plast Ｒeconstr Surg ，117（6）：2011-2018．［9］Liu C ，Ji K ，Sun J ，et al．Does respiration influence breast volumetricchange measurement with the three-dimensional scanning technique ［J ］．Aesthetic Plast Surg ，2014，38（1）：115-119．［10］李崇照，周栩，章庆国，等．肋软骨三维CT 重建技术在成人耳廓再造中的应用［J ］．组织工程与重建外科杂志，2015，11（3）：166-168．［11］李意源，张如鸿，张群，等．改良法肋软骨全耳廓再造术［J ］．组织工程与重建外科杂志，2014，10（3）：156-160．［12］宋现浦，郭万厚，田书亮．再造耳廓三期修复抬高耳颅角56例临床报道［J ］．中华耳科学杂志，2014，12（4）：566-568．［13］宋晓冬，林琳，杨庆华，等．先天性小耳畸形耳廓再造术后的多样化修整方法［J ］．中华耳科学杂志，2013，11（4）：511-514．［14］褚燕军，王明刚，柴岗．快速成形耳再造术中的临床应用［J ］．组织工程与重建外科杂志，2014，10（1）：40-42．［15］许枫，张如鸿．应用三维重建结合快速成型技术实现个性化颅耳角［J ］．重建组织工程与重建外科杂志，2014，10（1）：34-36．［16］Cao Y ，Vacanti JP ，Paige KT ，et al．Transplantation of chondrocytesutilizing apolymer-cell construct to produce tissue-engineer edcarti lage in the shape of ahumanear ［J ］．Plast Ｒeconstr Surg ，1997，100（2）：297-302．［17］蔡震，潘博，林琳，等．残耳软骨细胞诱导脂肪来源干细胞体外软骨形成实验研究［J ］．中国修复重建外科杂志，2013，27（1）：83-88．［18］康宁，刘霞，曹谊林．单例先天性小耳残耳软骨细胞体外构建人耳廓软骨［J ］．基础医学与临床，2014，34（5）：583-588．（收稿日期：2015-11-03；修回日期：2016-01-24）【基金项目】四川省科技厅应用基础计划资助项目（编号：2011JY0067）△通讯作者乳腺癌内分泌治疗耐药研究进展Progress of research on drug-resistance of endocrine therapy in breast cancer杨麟瀚1，2，刘锦平2△YANG Lin-han 1，2，LIU Jin-ping 2（1．遵义医学院，贵州遵义563003；2．四川省医学科学院·四川省人民医院乳腺外科，四川成都610072）【摘要】内分泌治疗（ednocrine therapy ，ET ）是激素受体阳性乳腺癌患者综合治疗中的重要环节，三苯氧胺（tamoxifen ，TAM ）和第三代芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors ，AIs ）是内分泌治疗的标准用药。

内分泌治疗中出现的原发性、继发性耐药是影响激素受体阳性［Hormone receptor-positive ，HＲ（+）］乳腺癌患者预后及生存的关键因素，其机制仍不完全清楚。

近年针对内分泌治疗耐药发现的信号通路、基因突变而开发的新型药物为激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗提供了新的认识与选择。

本文对有关乳腺癌内分泌治疗耐药研究新进展进行综述。

【关键词】乳腺癌；内分泌治疗；耐药；信号通路；基因突变【中图分类号】Ｒ655.8【文献标志码】B 【文章编号】1672-6170（2016）03-0130-04三苯氧胺（tamoxifen ，TAM ）与第三代芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors ，AIs ）在激素受体阳性［Hormone receptor-positive ，HＲ（+）］乳腺癌患者的内分泌治疗中起重要作用，可降低20% 30%乳腺癌患者死亡率，但其有效率仅为25% 45%［1］，部分原因为患者在治疗期间出现了原发性或继发性耐药［2］。

内分泌治疗耐药是乳腺癌治疗面临的棘手问题，解决该问题的关键是揭示内分泌治疗耐药的机制和开发新药。

乳腺癌内分泌治疗耐药机制主要包括两个方面：①与肿瘤细胞相关的内分泌治疗耐药；②与药物代谢相关的酶缺乏等。

近年发现的信号通路异常激活和细胞周期调节失控导致的肿瘤细胞逃逸是乳腺癌内分泌治疗耐药的重要原因之一，多条信号通路共同形成的“cross talk ”是其理论基础［3］，联合阻滞多个通路，有可能进一步提高疗效。

其他机制也部分揭示了内分泌治疗耐药的原因。

1肿瘤细胞相关的内分泌治疗耐药1.1信号通路异常激活1.1．1PI3K /AKT /mTOＲ信号通路PI3K 信号通路通过信号分子与细胞表面的酪氨酸激酶受体（tyrosine kinasereceptor ，TKＲ）［如人表皮生长因子受体（HEＲ）、胰岛素样生长因子1受体（IGF-1Ｒ）、纤维母细胞生长因子（FGFＲ）］结合导致受体二聚化，从而引起PI3K的活化［4］。

激活PI3K的因素有：①PIK3CA基因突变，25%的EＲ（+）与HEＲ2过表达的乳腺癌患者与PIK3CA基因突变有关；②PTEN抑癌基因的缺失［5］；③Ｒas蛋白与P110结合［6］。

PI3K/AKT/mTOＲ通路与EＲ通路存在“Cross talk”，该通路可以激活EＲ的转录，尤其在EＲ低表达患者中表现明显，PI3K/AKT/mTOＲ过度活跃可能与内分泌治疗耐药有关。

其机制为：激活的PI3K使磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）磷酸化形成磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3），PIP3促使下游AKT激活［7］。

AKT是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，激活的AKT从细胞膜转移到细胞质和细胞核，通过磷酸化作用激活其下游哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mam-malian target of rapamycin，mTOＲ），mTOＲ包含mTOＲC1和mTOＲC2两个复合体。

mTOＲC1异常激活后，进而磷酸化多种靶蛋白，增加mＲNA转录，导致肿瘤细胞异常增殖。

PI3K/AKT/mTOＲ通路在人类很多恶性肿瘤中被激活，包括乳腺癌、卵巢癌等，在乳腺癌患者中的活化率高达70%［8］。

以上PI3K/ AKT/mTOＲ通路中的各个环节均有望成为新药的作用靶点，mTOＲ抑制剂依维莫司能通过阻断PI3K/AKT/mTOＲ通路，从而逆转内分泌耐药。

依维莫司优先抑制mTOＲC1，而不抑制mTOＲC2，如果同时抑制两个复合体也许能更有效地控制肿瘤生长［9］。

BOLEＲO-2试验入组了724例HＲ+/HＲE2（－）经AI治疗后出现原发性耐药乳腺癌患者，在依西美坦基础上联合依维莫司可显著改善患者的无进展生存时间（PFS）、客观缓解率（OＲＲ）及临床获益率（CBＲ），疾病进展风险降低64%，其亚组分析显示既往接受内分泌治疗次数越多，依维莫司获益越大，可能原因是多次内分泌治疗失败后导致mTOＲ信号通路激活有利于mTOＲ抑制剂发挥作用［10］。

BOLEＲO-3试验入组了569例HEＲ2阳性，曲妥珠单抗耐药且进行紫杉类治疗的晚期乳腺癌患者，在化疗联合曲妥珠单抗基础上使用依维莫司可降低肿瘤22%的进展风险，总生存期（OS）因随访时间较短，差异无统计学意义，但两组的OS曲线呈明显的分离趋势。

亚组分析显示无内脏转移及曾经使用过曲妥珠单抗的患者，联合依维莫司获益更明显［11］。

上诉两项临床试验证实了mTOＲ抑制剂在HＲ（+）或HEＲ2阳性进展期乳腺癌中的应用价值。

1.1．2Ｒaf/MEK/EＲK信号通路Ｒaf/MEK/EＲK 通路即丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated pro-tein kinase，MAPK）通路，是一个高度保守的跨真核细胞的通路，与PI3K通路一样，该通路将细胞表面的受体信号传导至细胞核转录因子。