重视对药物晶型的研究

定性， 从而为选择目的晶型提供依据Байду номын сангаас 为制剂的剂 型 及 工 艺 设 计 提 供指导， 在申报新药时提供相应的晶型研究资料， 以证明其晶型选 择的合理性。 对仿制药， 可先查阅与药物晶型有关的 文 献 ， 了解其是否有晶 型选择性， 是否存在专利保护问题， 对有晶型选择性的药物 （生物利 用度、 毒副作用有差异） ， 应力求与被仿制药物的 晶 型 一 致 ， 在合成 工艺及制剂过程中保证晶型的稳定； 如选择上市晶 型 以 外 的 晶 型 ， 对晶型的研究应参照全新药物要求。 对于仅有多晶型的报道而无晶 型选择性的药物， 在与上市药品制备工艺文献等比 较 的 基 础 上 ， 只 要能保证样品晶型的一致性， 可不进行晶型方面的 研 究 和 控 制 。 对 于无任何晶型报道的药物， 一般可不考虑晶型问题。
科技视野
!""# 年第 $% 卷第 $$ 期
重视对药物晶型的研究
吴
（!.重庆市药品检验所， 重庆
中图分类号： #$%&’(! 摘要
蔚 !， 朱
荣%
%))!/+）
山东 青岛 ’///!(； %.青岛泰东制药有限公司，
文献标识码： )
文章编号： （"’’%） !’’& * %+,! !! * ’’!- * ’" ： 查阅有关文献并结合新药审评经验， 从新药申报资料 ： 应根据新药晶型的具体情况， 选择适当的
方法， 才能得到真正科学的溶解度检测结果， 从而 保 证 质 量 标 准 中 溶解度的合理、 可比性。 晶型不同常带来制剂质量、 疗效的差异 ， 有时甚至带来毒副作 用。 因此， 近来各国药典均开始对一些药物的多晶型进行质量控制。 红外光谱、 粉 末 %& 射 线 衍 射 图 谱 是 确 证 晶 型 的 有 力 手 熔点、 "#$、 段， 不同晶型之间由于晶格能差、 共价键强度的改 变 及 晶 胞 参 数 的 通过与对照品或 不同， 其熔点、 () 及粉末 %& 衍射图谱也往往不同， 文献值的比较， 可判断两者晶型的异同。 如中、 美、 英三国药典都通 另外， 多国药典已开始 过 () 标准图谱对卡马西平的晶型作了限定。 列入粉末 %& 射线衍射标准图谱 （%)"） ， 以控制某些药品的晶型。在 新药的质量标准制订中， 可根据晶型确定的需要， 在质量标准中采 而对那些熔点难以准确测定 用熔点、 () 图谱反映药品的晶型特征； 且红外光谱不易判断晶型差异的药物， 可采用专属性更强的粉末 以快速、 方便地确定样品的晶型。 %& 射线衍射法进行晶型的鉴别， 对有晶型选择性的药物， 为准确反映目 的 晶 型 的 量 效 关 系 ， 有 必要对药品的晶型纯度作进一步的研究及控制， 常用的 ()、 "#$ 及 如中国药典中采用 () 法 粉末 %& 射线衍射法均可用于多晶型定量， 对甲苯咪唑混晶的晶型 ,! 进 行 了 定 量 控 制 。 但是如何选择合适的 测定方法呢？ 首先， 可通过考察不同晶型的 () 、 "#$ 及粉末 %& 射线 衍射图谱， 分析检测结果， 确定各晶型的特征吸收峰或衍射峰， 根据 其峰强度随量的变化关系得到各晶型的含量， 然后 ， 再比较各方法 的灵敏度、 准确度等方法学指标， 从中选择适宜的方法， 制订合理的 限度， 从而控制样品的晶型纯度。 当然， 对检测方法的选择是灵活 的， 对同一品种也应根据样品的实际情况确定适合自己样品的方 法， 而不能简单地生搬硬套其他申报单位采用的方法。 稳定性 （/） 对于多晶型药物， 还需研究其晶型的稳定性， 以选择目标晶型， 在 安全、 有效的前提下， 减少生产和贮存成本。 首先应在原料药的稳定性 试验中增加对晶型的考察， 采用质量研究中拟定的晶型纯度检测方 法， 对样品在高温、 高湿及光照下的晶型变化情况进行测定， 确定晶型 ・ !0 ・
"
药物晶型研究的方法 晶型研究方法目前常用的有热载台显微镜检查法、 热分析法
（包括差热分析法、 差示扫描量热法以及热重分 析 法 ） 、 红外分光光 度法、 溶解度测定法、 粉末 ,- 射线 衍 射 法 以 及 单 晶 ,- 射 线 衍 射 法 等。 近年发展起来的方法有固态核磁共振法、 漫反 射 红 外 分 光 光 度 法、 近红外分光光度法、 拉曼分光光度法、 衍射测定计的区域检测器 法以及一些传统方法的联用。 对药物的晶型研究可从新药制备工 艺、 结构确证、 质量研究及标准、 稳定性试验这四个大方面分别着 手， 根据其目的不同选择适宜的方法。 的品种、 近效期药品、 近期发生过质量问题的药品和药监部门重点监 控品种， 要进行重点养护检查， 并做好养护记录及养护档案。 借助养 护设施设备及仪器进行检查、 养护的， 必须做好设施设备和仪器的使 用记录。 养护员还应指导仓储和销售环节正确存放和陈列药品， 及时 发现药品存放和陈列中的违规行为， 并通知仓管员予以纠正。 仪器、 设备、 计量器具要建立档案， 档案内容包括： 仪器设备 （( ） 编号、 名称、 规格型号、 生产厂家、 购置价格、 购置日期、 启用日期、 购 置地点、 用途、 使用与维护负责人， 仪器、 设备、 计量器具的购用发 票、 固定资产卡、 说明书、 检定证书等附于档案卡后。 企业应依据有关法律、 法规和规章， 将药品销售给具有合法 （) ） 资格的单位， 并在其经营范围内。 顾客的合法资质 材 料 应 经 审 核 后 归档备案， 并录入电脑， 以便销售人员随时查核。 顾客意见的收集及反馈。 药品经营企业应建立用户访问和 （* ） 定期联系制度， 通过函电征询、 上门访问、 书面调查、 邀请用户座谈 和利用会议调研等方式， 广泛征求顾客对企业工作质量、 服务质量、 药品质量的意见， 及时了解存在的问题， 收集药品不良反应， 并将整 改情况反馈给顾客。 计算机网络管理。 药品经营 企 业 通 过 制 定 一 整 套 完 善 的 管 （+ ） 理制度和规范流程， 利用计算机网络进行 "#$ 管理， 特别要注意对 相关环节、 岗位人员进行权限限制， 使 "#$ 管理真正落实到位。
中国药业 !"#$% &"%’(%)*+,#)%-.
万方数据
!""# 年第 $% 卷第 $$ 期
（!） 制备工艺 对于多晶型的原料药， 制备工艺的重点是目的晶型制备及保证 批间晶型的重现性。 因此， 需在工艺中考察不同结晶条件 （如不同极 性、 配比的重结晶溶剂， 结晶速率、 温度， 不同的处理、 干燥条件等） 下药品的晶型差异， 可采用相对较方便、 准确的 "#$ 或粉末 %& 射线 衍射法得到不同晶型的特征图谱， 根据工艺的难易 、 成本的高低等 确定目的晶型的工艺条件， 并可通过对成品检测图 谱 的 比 较 ， 判断 批与批之间晶型的重现性， 从而控制工艺的稳定、 可行。 对于制剂的晶型研究， 需根据主药晶型 的 性 质 ， 侧重考虑制剂 工艺对晶型的影响， 因工艺中温度、 湿度、 粉碎、 研磨、 熔融、 压力及 加入其他物质等均可能造成晶型的转变， 因此， 对有晶型选择性的 药物， 需考察制剂前后晶型的转变， 根据考察结果 设 计 适 宜 的 剂 型 及辅料配比， 采用适宜的制剂方法。 如主药高温、 高湿 易 转 晶 ， 则不 宜采用湿法制粒及较高的温度干燥。 另外， 通过影 响 因 素 试 验 对 晶 型的考察， 可确定制剂中主药晶型受高温、 高湿及光照的影响情况，
： 强调新药晶型研究的必要性， 并介绍药物多晶型研究的几种手段。
中制备工艺、 结构确证、 质量研究及标准、 稳定性试验四个方面介绍晶型的研究方法。 研究方法， 以确定合适的目标晶型及制剂剂型。 关键词 新药； 晶型； 研究方法 同一种元素或化合物在不同条件下生成 结 构 、 形态、 物性完全 不同的晶体的现象， 称为多晶现象。 虽然在一定的温度和压力下， 只 有一种晶型在热力学上是稳定的， 但由于从亚稳态转变为稳态的过 程通常非常缓慢， 因此许多结晶药物都存在多晶现 象 。 多晶型药物 的结晶多属于分子晶格， 随着工艺条件的不同而产 生 不 同 的 晶 型 。 因晶格结构不同， 同一药物的物理性质 （如溶解度、 溶出速率、 熔点 等） 及稳定性 （晶型及化学稳定性） 可能存在显著差异 ， 因而对药物 的安全、 有效性会产生影响。 新药研制应如何根据 药 物 的 晶 型 特 点 研究并制定相关的技术资料， 笔者在此作一介绍和探讨。
!
研究药物晶型的必要性及其基本要求 对药物多晶型的研究是新药开发、 生产工艺控制及制剂设计所
不可缺少的重要组成部分。 了解药物的多晶现象及 其 性 质 ， 不仅有 助于我们在药物的研究中根据其生物利用度、 稳定 性 等 特 性 ， 选择 适宜的晶型及剂型， 避免因晶型问题导致药物的无效及可能的安全 隐患， 也有利于选择适当的生产、 贮存条件， 以降低生 产 成 本 ， 保证 产品质量。 在制备难溶性固体药物的口服制剂时， 应考虑其多晶问题， 即 对其原料药不同晶型的性质须有一个较全面的了解及把握。 对全新 药物， 首先需研究不同晶型的制备方法， 以了解是否存在多晶现象， 并采用适当的方法考察各晶型间理化性质的差异， 确定各晶型的稳
［’］
结构确证 （’） 对多晶型药物， 要确证其结构， 除了要 确 定 其 分 子 中 各 原 子 的 组成、 数量及相互间的连接方式外， 还要确定各分 子 在 不 同 固 态 晶 （红 外 格中的填充、 排列方式。 常采用的结构确证方 法 有 熔 点 法 、 () 光谱法） 、 （差示扫描量热法） 、 （热重分 析 法 ） 、 粉 末 %& 射 线 "#$ *+, 衍射法及单晶 %& 射线衍射法等。 其原理是： 同一物质 红外光谱是鉴别晶型的有利工具之一 ， 的不同晶型， 其红外光谱也多有差异， 如旧峰消失、 新峰生成、 峰位、 峰形的变化等。 因而可采用对照图谱法和对照品图 谱 法 ， 通过比较 测物及对照 （对照品） 的红外光谱在吸收峰位置及强度上的差异， 确 定待测物的晶型是否与对照品晶型一致。 此方法较为简便、 快速， 但 对于不同晶型间红外光谱差异较小的药物则难以区别。 另外需注意 的是， 其他方面的原因也可能造成红外光谱的差异 ， 如样品纯度不 够、 晶体的大小、 研磨过程的转晶等， 都可以导致分析 结 果 的 偏 差 。 这时， 红外光谱法就不足以判断样品的晶型， 而需 要 同 时 采 取 其 他 方法来共同确定样品的晶型。