16.11.13阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer disease AD)

概述——

1907年由德国医生Alois Alzheimer 首次报道。他描述了一位51岁的女性痴呆患者的临床表现和病理学特征。

AD是一种以认知功能障碍为主要表现的中枢神经系统慢性退行性变性疾病。

其发病机制至今尚未完全阐明，目前认为其发病机制：1.Aβ淀粉样蛋白代谢紊乱，2.tau 蛋白过度磷酸化，从而导致一系列神经细胞结构和功能损伤。

主要病理特征是老年斑（senile plaques SP）和神经元纤维缠结（neurofibrillary tangles NFTs），病理上还表现有海马锥体细胞颗粒空泡变性及血管周围淀粉样变性、神经元缺失、突触丢失。

临床特征：潜隐起病，表现进行性智能减退，多伴有人格改变，病情持续进展，自然病程通常是8-10年。

流行病学——

AD大约占所有痴呆病人的70%。

国外研究报道，65岁以前AD患病率小于1%，65岁以上4.5-6.5%（贾建平），发病率随年龄的增加而增长，每5-10年增加一倍。

患病率随年龄的增长呈指数式增长。85岁以上人群患病率约为32%。

我国随着社会人口老龄化的进程，老年性痴呆的患病人数逐渐增加

病因学——

AD的确切病因至今尚未阐明。

流行病学调查显示AD相关的危险因素有：

1.年龄的增长

2.遗传因素：有AD阳性家族史，三个相关基因，发病年龄早；21号染色体β-APP基因，14号染色体早老素1基因1号染色体早老素2基因

晚发型：19号染色体的载脂蛋白ApoE4基因有关，增加发病风险，不是一定发病。

3. 受教育程度低：认知功能储备较低。

4. 脑外伤史。

5. 血管病的危险因素：卒中史、糖尿病、房颤、高胆固醇血症、吸烟、高同型半胱氨酸血症。

6.抑郁患者：神经递质水平的下降。

7.出生时父母的年龄：

8.铝中毒：最早发现于慢性透析性脑病患者，持续透析3年以上的患者，出现进行性痴呆、语言障碍、肌阵挛、抽搐等，其发生与吸收大量铝有关，减少透析液中的铝的含量或使用铝螯合剂，发病率显著减低。

尸检AD患者脑中的铝含量也显著增高，正常脑组织铝含量0.4u g∕g（干重），AD患者脑中铝含量是正常人的1.5-30倍

流行病学还发现，饮用高铝水的地区AD患病率和死亡率也增高。

其中机制尚不清楚，也有认为脑中铝增高是一种继发性改变。

9.

10.一级亲属有Down综合征者。

有观察性研究报道，绝经后使用雌激素替代疗法的女性AD患病率较一般人群低。

长期使用抗炎药的病人AD患病率较低。

发病机制——

发病机制尚不明确，有很多种学说，但是没有任何一种学说能够完全解释清楚AD的各种病理变化，目前考虑可能是一种多因素致病的疾病。

目前主流的学说有两种：一是Aβ淀粉样蛋白级联学说。二是tau蛋白过度磷酸化学说。

㈠Aβ淀粉样蛋白级联学说：在中枢神经系统星形胶质细胞、神经元及内皮细胞中，淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）裂解，生成β淀粉样蛋白（β-amyloid peptide，Aβ），正常神经组织内的这一过程，产生低浓度的Aβ，具有神经营养和保护作用。

当由于某种未知原因，导致这种生理性平衡被打破，Aβ产生增多或清除减少，造成大量Aβ聚集增多，进一步形成Aβ低聚物，这种Aβ低聚物具有神经毒性，它通过一系列级联反应（如炎症反应、自由基反应），破坏神经细胞的亚细胞结构，影响蛋白质表达，造成神经细胞凋亡，最终导致AD。

AD的典型病理改变之一老年斑，就是Aβ低聚物聚集形成，Aβ是老年斑的主要成分。

有待进一步弄清的问题：

1.上述假说已经在动物实验中得到证实，但是人类的AD，是否也是β淀粉样蛋白的蓄积，造成神经细胞的损害，从而发病的？

2. 是什么原因诱发了Aβ的聚集？Aβ引发神经毒性，造成神经元死亡的确切始动环节和主要机制是什么？

3. Aβ涉及的主要信号传导通路是什么？

4. Aβ为什么会异常聚集在与认知相关的脑功能区？

㈡tau蛋白过度磷酸化学说

Tau 蛋白作为一种胞质蛋白，与微管蛋白有较高的亲和力，进而使神经元微管的结构保持稳定，并保证神经元的营养运输通道通畅。

正常tau蛋白分子有2-3个磷酸基，是可溶性蛋白，而AD患者脑中的tau蛋白由于异常的过度磷酸化，每分子tau蛋白可含有5-9个磷酸基，为不可溶性聚合物。这种过度磷酸化的tau蛋白聚合物使神经元微管蛋白的结构失去稳定性，破坏了神经元的正常结构和功能，使神经元变性、坏死，形成神经元纤维缠结。

AD患者脑中tau蛋白总量高于正常人，且正常tau蛋白减少，过度磷酸化的异常tau蛋白大量增加。

AD的另一特征性病理改变神经元纤维缠结就是由过度磷酸化的tau蛋白构成。

尚有争议的是，有研究认为，tau蛋白在过度磷酸化的过程中获得神经毒性，而不仅仅是其磷酸化后失去正常活性。

与Aβ形成的老年斑相比，过度磷酸化的tau蛋白形成的神经元纤维缠结，与AD相关性更高。神经元纤维缠结的数量和分布，直接与认知功能减退和痴呆的严重程度相关。

Larry Speaks等通过对血浆tau蛋白水平的测定，发现血浆tau蛋白水平可以很好的预测AD.。

可用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血浆、脑脊液中的Tau蛋白。研究表明，AD患者脑脊液中的tau蛋白水平比同年龄正常人显著增高，用脑脊液中tau蛋白增高诊断AD，其

敏感性是82%，特异性达70%。

如果同时测出CSF中tau蛋白增加及淀粉样蛋白水平降低，对AD诊断的特异性可达70-90%。

㈢中枢神经系统递质代谢障碍学说

1.胆碱能损伤学说

脑内乙酰胆碱(aeetylcholine，Ach)被认为与

近事记忆相关，而近事记忆障碍正是AD早期的主

要临床症状。正常基底前脑的胆碱能神经元(主

要位于基底核、斜角带核和内侧隔核)合成大量

Ach经投射纤维输送至大脑皮质和海马。早期研究

已经显示，AD患者基底前脑区的胆碱能神经元丢

失，从基底节到皮层，胆碱能乙酰转移酶(ChAT)

和乙酰胆碱酯酶(AchE)活性明显降低，造成

Ach的合成、储存和释放减少，皮层Ach受体数目

也减少。从而导致以学习记忆减退和认知障碍为主

的多种临床表现，产生痴呆症状HJ。因此有学者

提出了AD的胆碱能假说，即各种原因引起的基底

前脑胆碱能神经元损伤，．以及与此相关的皮层及海马等脑区的胆碱能神经传递受损，在AD 患者记忆

及认知功能损伤过程中起重要作用。由于AD患者

确实存在严重的突触前胆碱能损伤，因此在AD的

发病机制中，此学说是目前较为公认的。

2. 兴奋性氨基酸学说

近年来，兴奋性氨基酸尤其是谷氨酸(Glu)

的兴奋性毒性作用越来越受到重视。Glu是哺乳动

物大脑皮层和海马区等部位的一种最重要的内源性

兴奋性氨基酸类神经递质，能选择性地与递质受体

结合，再激活NMDA受体而产生海马长时程增强

(m)现象，参与了神经元的兴奋性突触的发生，

延伸及以突触可塑性为生理基础的记忆和学习的过

程啪】。Glu能神经系统的异常与痴呆发病关系密

切。过量的Glu则对神经细胞有毒性作用，Glu参

与AD发病的可能机理为Glu的快速兴奋作用，引

起去极化，Cl’、Na+和H：O内流，导致细胞渗透

性溶解。由于去极化激活膜电位依赖式谷氨酸受体

(GluR)使大量Ca2+内流，导致胞内Ca2+超载，

激活磷酸肌醇环路，破坏细胞的超微结构，使神经

元溃变死亡。

中枢胆碱能损伤胆碱能神经递质是脑组织中的重要化学物质，发生阿尔茨海默病时基底前脑区的胆碱能神经元减少，导致乙酰胆碱（ACh）合成、储存和释放减少，进而引起以记忆和识别功能障碍为主要症状的一系列临床表现。与此同时，阿尔茨海默病患者脑脊液和脑组织中的胆碱乙酰转移酶（ChA T）、乙酰胆碱酯酶（AChE）和乙酰胆碱功能均有不同