化疗后骨髓抑制-整理

输血的问题：病毒感染
丙型病毒性肝炎
肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估
a：在很多情况下，患者的血红蛋白基线值比较高，这很容易就掩盖了正在进行的贫血。根据近期检查血红蛋白下降值≥2g／dL的
患者也需要关注 b：血液学检查，包括全血细胞检查，铁蛋白检查，维生素B12检查，叶酸检查，网织红细胞检查，溶血检查等
一些恶性肿瘤 患者或许不会 很快死于疾病 本身，却可能 由于感染致命
2、 FN患者死亡率高
FN致死率
实体瘤 8.0%
淋巴瘤 8.9%
白血病 14.3%
FN患者MASCC风险指数评分
特征
分值
粒缺伴发热，无明显症状或症状较轻
5
无低血压（收缩压>90mmHg）
5
无COPD
4
实体肿瘤，或血液肿瘤且无霉菌感染史
• 多种化疗药物可引起血小板下降，多见于亚硝脲类、GEMZAR（盐酸吉西 他滨）、L-OHP（奥沙利铂）等药物
• 容易发生于脾亢、曾行放化疗或放射性核素内照射者 • 血小板减少导致出血风险增加，化疗剂量下降或无法继续化疗，甚至死亡
血小板减少影响患者肿瘤治疗及预后
血小板减少可导致出血，推迟化疗 或减低剂量
少
贫血
粒细胞减少
中性粒细胞下降易致感染，与其下降程度 和持续时间有关。
ANC<1.0*109/L，感染发生率呈比例升高。 ANC<0.5*109/L，78%的败血症和90%的 播散性真菌感染。 ANC<0.1*109/L，持续3周所有患者感染， 持续6周严重感染，死亡率达80%。
FN——粒缺伴发热
减少化疗剂量可影响患者生存
609例实体瘤和淋巴瘤患者进行化疗，其中1262个化 疗周期出现了血小板减少.
386例进行乳房切除的乳腺癌患者，随机分为放疗后无 化疗组和辅助化疗组，其中辅助化疗组207例采用环磷 酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（CMF）方案，中位随访 19.4年
CIT导致出血风险增加
PLT低于50×109/L时可引起皮肤或粘膜出血，不能承受手术治疗和侵袭性操 作检查
化疗后骨髓抑制
控制骨髓抑制的方法
国内外研究结果表明，重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)可有效控制各 种原因所致的中性粒细胞（ANC）减少症，减轻骨髓抑制
造血系统毒性反应分级（据WHO化疗毒副作用分级标准）
血液学 血红蛋白(g/L) 白细胞(×109/L) 粒细胞(×109/L) 血小板(×109/L)
50*109/L时及时停药。
TPO的不良反应
• 发热、寒战、全身不适、肌肉关节酸痛、头痛头晕、血压升高等 • 可造成血小板过度升高，治疗期间应密切随访血象，及时停药。 • 严重心脑血管疾病、患有其他血液高凝状态疾病、或合并严重感染者慎用。
IL-11的应用
• 预防性应用：上程化疗出现III/IV度血小板下降，于化疗后24-48小时开始。 • 治疗性应用：血小板减少时。 • 剂量：IL-11 25-50μg/kg sc qd。 • 停药指征：应用7-14天，或血小板恢复正常时及时停药
出血
0度 ≥ 110 ≥ 4.0 ≥ 2.0 ≥ 100
无
Ⅰ度 95～109 3～3.9 1.5～1.9 75～99
瘀点
Ⅱ度 80～94 2.0～2.9 1.0～1.4 50～74 轻度出血
Ⅲ度 65～79 1.0～1.9 0.5～0.9 25～49 明显失血
Ⅳ度 < 65 < 1.0 < 0.5 < 25 严重失血
重视预防
• 关注骨髓抑制高风险患者，并采取积极的预防措施。
• 预防性预防性使用PEG-rhG-CSF可以显著降低粒细胞较少及其并 发症的发生。
• 次级预防应用TPO降低CIT的发生风险
PART 02
NCCN指南
初级预防(NCCN2017指南)
评估患者化疗方案发生FN的风险:发生FN风险>20%：预防性使用 发生FN风险10%-20%：评估患者其他风险因素后考虑使用
肿瘤细胞
抑制
化疗
生长活跃 细胞
骨髓造血干细胞 消化道粘膜 皮肤及附属器
子宫内膜 卵巢
化疗后骨髓抑制
骨髓抑制的危害 • 造成机体抵抗力下降，引起感染 • 限制肿瘤化疗剂量和频率，影响化疗效果 控制骨髓抑制的意义 • 提高机体抵抗力，减少感染机会 • 加大肿瘤化疗剂量 • 缩短肿瘤化疗间隔时间 • 应用更强劲化疗方案治疗晚期或耐药肿瘤
NCCN指南粒缺伴发热的定义：
•单次体温：口表≥38.3℃或≥38.0℃持续 1h 以上
+
•中性粒细胞减少： <500 中性粒细胞 /mcl 或 <1000 中性粒细胞 /mcl ，但预计在随后的 48 小时后将下降至 ≤ 500 中性粒细胞 /mcl
FN 危害严重
1、FN患者感染率高 • 出现明显感染或隐性感染超过的60%， • 发生菌血症的超过20% • FN致死率高达14%
IL-11的不良反应
• 心慌、心悸：有心衰、房颤、房扑病史的患者慎用。 • 血管渗漏综合征：结膜充血，胸腹腔积液、下肢浮肿、体重增加。
CIT的预防
• CIT出血的高风险因素： • 既往有出血史； • 化疗前血小板<75 X 109／L； • 接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环类等药物的化疗； • 肿瘤细胞骨髓浸润所造成的血小板减少； • 体能评分>12分； • 既往接受过放疗，特别是长骨、扁骨(如骨盆、胸骨等)接受过放疗。
4
不伴有需静脉补液的脱水症状
3
粒缺伴发热，症状明显
3
无需入院治疗
3
年龄<60岁
2
MASCC：多国癌症支持治疗学会 高风险患者：MASCC评分<21分，应及早入院给予经验性抗感染治疗 低风险患者：MASCC评分≥21分，应口服给药/门诊经验性抗感染治疗
FN治疗后评估及后续处理
48小时后回顾治疗
患者无发热且ANC<0.5*109/L
无反应
EPO 300IU，每 周3次，皮 下注射，并 跟情况进行 补充铁剂 a.b
有反应 （第8～9 周Hb上升 ≥1g/dl）
继续治疗
在化疗疗 程 内 Hb 处于基线 水平
在化疗 疗程内 Hb持续 下降
酌情增加 EPO剂量
进行输血，
•任 何 情 况 下 Hb≥12g/dl, 则停止使用 EPO， •如患者对EPO 有反应，且仍 有贫血症状， 则根据此指南 重新进行评估 治疗
特点
粒细胞 血小板 红细胞
化疗停药后一周，至停药10-14日达到最低 点，在低水平维持2-3天后缓慢回升，至第 21-28天恢复正常，呈U型
比粒细胞降低出现稍晚，也在两周左右下降 到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较 短即迅速回升，呈V型
出现的时间更晚
临床表现
感染 粒细胞减少
血小板减
出血
少
红细 胞减
亦可应用阿司匹林40-100mg/日口服，以此 来预防深部静脉血栓。参考2012 NCCN肿瘤与血 栓治疗指南。
《肿瘤相关性贫血临床治疗实践指南》
化疗后骨髓抑制小结
关注化疗的骨髓毒性
• 常见不良反应、肿瘤治疗的剂量限制性毒性 • 对肿瘤治疗产生不利影响：
• 并发症增加死亡率（特别是FN出现）； • 推迟化疗或减低剂量，进而影响疗效。
／L的无出血者，需使用rhTPO（重组人血小板生成素）和(或)rhlL-11以达手术要求。 3. 对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，不推
荐使用重来自百度文库人白细胞介素
药物治疗
• 目前治疗血小板减少症的药物主要为：
TPO（血小板生成素）的应用
• 预防性应用：上程化疗出现III/IV度血小板下降，于化疗后6-24小时开始。 • 治疗性应用：III-IV度血小板减少。 • 剂量：TPO 300 U（1μg）/kg sc qd。 • 停药指针：应用7-14天，或血小板计数恢复正常，或血小板计数升高＞
预防出血
• 输注血小板的适应症： ＊ PLT<5*109/L ＊ PLT<10*109/L，伴发热或出血症状 • 输注新鲜冰冻血浆：补充凝血因子 • 防止出血发生，避免用力擤鼻、刷牙、剃须，尽量减少创伤性操作，必要时可用药
物推迟经期 • 避免使用具有抗凝作用的药物 • 预防性应用止血药
肿瘤相关性贫血的概述
应用EPO治疗肿瘤贫血时，一般Hb上升至 12g/dl时可以停药，要注意高Hb出现，对于有血 栓形成的高危人群[1] ，见指南 5，应采用低分子肝 素治疗，每日2000～4000IU，可每日1次，也可每 日2次。一般应用1～2周。
如出现血栓，可应用tPA或低分子肝素或安卓 进行治疗。也可应用沙利度胺和雷利度胺及靶向治 疗药物。
治疗性应用CSFs
中性粒细胞减少性发热时治疗性应用CSF
表现
出现中性粒 细胞减少性 发热c
CSF在目前化疗中的应用
中性粒细胞减少性发热患者的治疗
患者接受CSFs预防 性治疗
患者接受过长效非 格司亭预防性治疗
患者未接受过CSFs 预防性治疗
继续CSFs治疗
不再应用CSFs
不存在感染相关并发症 危险因素
CIT次级预防的注意事项
• 对于上一个周期血小板最低值<50×109／L、已知血小板最低值出现时间者， 可在血小板最低值出现的前10～14d注射rhTPO，300 U／kg，每日或隔日 1次，连续7-10 d
• rhTPO最佳用药时机需要进一步探讨和尝试。对于采用GC或GP方案上一个 周期血小板最低值<50×109／L者，可以在本周期化疗第2、4、6、9天使 用rhTPO，300 U/kg·次
高龄（尤其是 65 岁以上）是发生重 度中性粒细胞减少的最重要风险因素 （见NCCN 老年人肿瘤指南）
次级预防(NCCN2017指南)
对先前化疗周期进行评估，如果前一周期患者发生FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件，则下一周期预 防性使用G-CSF（剂量限制中性粒细胞减少事件指的是最低细胞计数或治疗天数，可能影响化疗的计划 剂量）
PLT低于20×109/L有自发出血的高危险性（器官出血和脑出血） PLT低于10×109/L有自发出血的极高危险性（器官出血和脑出血）
CIT的诊断及分级
治疗方法
1. 血小板生长因子停药指征：血小板≥100×109／L或至血小板较用药前升高50X109／L。 2. 需做手术者，应根据需要使用血小板生长因子，提高血小板到需要的水平。如100 X109/L>血小板>75×109
肿瘤化疗相关性的EPO治疗时机
a:2009年6月在JCO杂志发表的荟萃分析表明，输血和EPO类药物仅能增加患者血栓形成风险 b:在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补贴治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁。
EPO使用方法和剂量
有反应（Hb上升 ≥1g/dl）
EPO 150 IU， 每周3次，皮下 注射，1疗程 4～6周
低危
高危
口服抗生 素治疗的 住院患者 建议出院
静脉抗生 素治疗的 患者考虑 改予口服
病因不明的患 者建议停止氨 基糖甙类，与 静脉治疗
病因明确的 患者，针对 病原菌进行 治疗
发热持续
稳定的患 者，继续 原治疗方 案
病情恶化的患者， 建议咨询感染内科 医师或临床微生物 学家
化疗导致的血小板减少(CIT)
化疗导致的贫血
• 化疗药物损伤造血干细胞。 • 化疗药物导致溶血性贫血：DDP（顺铂）、MMC（丝裂霉素）、FLU（氟
达拉滨）。 • 铂类化疗药物导致肾脏损害，减少EPO生成。 • 合并肿瘤性致贫血原因：骨髓侵犯、慢性失血、营养不良、肝肾功能障碍。
肿瘤相关性贫血的治疗－输血治疗
《肿瘤相关性贫血临床治疗实践指南》
a使用EPO治疗的目的在于减少输血需求，同时提高患者生活质量
b我们期待的疗效是Hb平稳上升（每4周上升幅度为1～2g/dl），因此EPO的使用剂量应个性化考虑，表中的使用剂量仅供参考。
输血和EPO治疗所致血栓的预防
高危血栓者评估
血栓形成风险评估，以作相应预防
•血栓栓塞史 •遗传变异 •血液高凝状态 •化疗前血小板计数升高 •高血压 •类固醇 •长期制动 •近期手术 •多发性骨髓瘤的沙利度胺和雷利度胺 •激素类药物等 •抗血管生成抑制药物
不应用CSFs
存在感染相关并发症危 险因素
考虑使用CSFs
FN高度风险化疗方案（>20%）
化疗后骨髓抑制的预防与处理
目录
01 化疗后骨髓抑制 关于FN的NCCN指南 02
03 rhG-CSF-瑞白 PEG-rhG-CSF 津优力 04
PART 01
化疗后骨髓抑制
化疗后骨髓抑制
• 骨髓抑制是肿瘤化/ 放疗中最常见的副作用，是化疗药物的剂量限制性毒性， 表现为白细胞（WBC）总数、中性粒细胞（ANC）绝对数和血小板减少等