治疗放化疗所致白细胞减少症的药物研究进展

４
ｃｏｒｄ
ｂｌｏｏｄ ａｎｄ ｂｏｎｅ
ｍｒｒｅｗ［Ｊ】．Ｂｌｏｏｄ，１９９５，８６（１０）：
７５３． ａ１．Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ。ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ ＣＤ“＋ｈｕｍａｎ ｈｉｇｈ ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄ
【７】Ｌｕ Ｌ。Ｘｉａｏ Ｍ，Ｓｈｅｎ ＲＮ。ｅｔ
ｓｉｖｅｎｅ
ｒｅｓｐｏｎ．
２０１０年第１９卷第１３期
综述报告
治疗放化疗所致白细胞减少症的药物研究进展
顾宏琼
（浙江省湖州市中医院药剂科，浙江湖州３１３０００）
摘要：放化疗所致白细胞减少症是恶性肿瘤患者难以完成治疗的主要原因。在放化疗后白细胞下降初期应用升白药物，可显著升高白细胞 数，使患者有效、顺利地完成化疗，提高其生存率及生存质量，这也是肿瘤防治的又一新途径。该文对各种升白制剂的研究进展进行了综述。 关键词：白细胞减少症；升白制剂；放射治疗；化学治疗；进展 中图分类号：Ｒ９７３＋．４ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６—４９３１（２０１０）１３—００８７—０２ 上有较好的疗效，但由于不能排除其可能为肿瘤的生长因子，特别 是由骨髓细胞产生的肿瘤，如急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性 白血病，因此恶性肿瘤者忌用。另外，在细胞毒性化疗的同时使用 本品的有效性和安全性尚未明确，以及其价格昂贵使患者难以承 受等缺点，使其ｌ临床应用受到一定限制。 目前，已有不少升白新药正在研究中。新蝶呤（ＮＰ）来源于单核 细胞，对免疫活性有刺激作用。近年来有研究表明，ＮＰ可以通过刺激 骨髓基质细胞促进造血细胞增殖，能够促进骨髓中ＣＦＵ—ＧＭ的形 成和脾结节数，诱导生血刺激因子如ＩＬ一６和ＧＭ—ＣＳＦ的产生ｂ—Ｉ。 氨磷汀又名阿米福汀，是一种硫化磷酸化合物，在组织中可被与细 胞膜结合的碱性磷酸酶水解，脱磷酸后成为具有活性的代谢产物 ＨＲ一１０６５。ＨＲ一１０６５的自由硫羟基可直接与烷化剂、铂类药物结 合而降低其毒性，减少正常组织的细胞凋亡。氨磷汀作为一种细胞 保护剂，可有效地减少毒性物质对正常组织的损害。氨磷汀在肿瘤 病患者的治疗过程中能够有效地减少副作用如白细胞减少、感染 的发生，骨髓抑制的不良反应较小，且花费低于ＣＳＦ类药物１５１。
３
Ｉｎｔ
２０１０年第１９卷第１３期
ｌｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ。２００６，６（１２）：ｌ
Ｍ，Ｍｌｙｎａｒｓｋｉ ｉｎ
８４７—１ ８５８． ａ１．Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
【５ １ Ｓｔｏｌａｒｓｋａ
ｅｆｆｅｃｔ
Ｗ，Ｚａｌｅｗｓｋａ—Ｓｚｅｗｃｚｙｋ Ｂ．ｅｔ ｔｈｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｆ ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ ｓｔｕｄｙ
ｌｉｆｅ—ｒｅｅｌ
白细胞减少症是由多种原因引起的～组综合征，以周围血白 细胞总数持续低于４．０×１０９／Ｌ为主要诊断依据，目前在临床内科 比较常见，据其发病原因可分为原因不明性和继发性两种，而继发 于肿瘤放疗、化疗后的白细胞减少症尤为常见。约９０％的癌症患者 放化疗后会出现白细胞减少等不良反应，使机体抵抗力下降，易感 性明显增高，个别合并严重感染而危及生命；同时可影响化疗周期 用药，成为患者完成治疗的主要障碍。因此，升高放化疗所致的白 细胞减少非常重要。目前升白药物较多，传统的有肌苷、鲨肝醇、利 血生、人粒细胞集落刺激因子等，较新研发的有重组人粒细胞集落 刺激因子、粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子、单核一巨噬细胞集落 刺激因子等。在此对各种升白制剂的研究进展作一综述。
・８７・
中国药业Ｃｈｉｎａ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
万方数据
综述报告
囊到达结肠后，胶囊受结肠菌群的作用发生降解，使ｒｈＧ—ＣＳＦ从 中释放出来。由于结肠中的蛋白水解酶明显较胃及小肠中少，在一 些吸收促进剂、蛋白酶抑制剂等的作用下有望使治疗量的ｒｈＧ— ＣＳＦ透过结肠膜进入血液，从而发挥治疗作用。
（５）：ｌ
２９ｌ—ｌ ２９８．
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【“】Ｓｃｈｉｐｐｉｎｇｅｒ Ｗ，Ｈｏｌｕｂ Ｒ，Ｄａｎｄａｃｈｉ Ｎ。ｅｔ ａ１．Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ｆｅｂｒｉｌｅ
ｔｒｏｐｅｎｉａ ｉｎ
ｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｃｒ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ
ｅｐｉｒａｂｉｃｉｎ ｆａｃｔｏｒｓ：ａ
ａｎｄ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ／
１
药效学研究 传统药物中，维生素Ｂｅ…、利血生对各种粒细胞缺乏有效；维
生素Ｂ６、鲨肝醇、肌苷、脱氧核糖核酸、康力龙对抗癌药、放疗或氯 霉素等因素所致白细胞减少有较好的疗效；肾上腺皮质激素可促 进骨髓释放细胞进入外周血循环，如果粒细胞减少是由于免疫因 素如系统性红斑狼疮所致时，肾上腺皮质激素则有较好且持久的 疗效。碳酸锂虽然既有抗甲状腺功能亢进作用，又有刺激骨髓粒细 胞生成作用，但由于缺乏血锂浓度监测措施，故临床使用受限。然 而，虽然鲨肝醇、肌苷、利血生等传统药物在临床应用已数十年，早 已深入人心，但近年来人们逐渐发现，其疗效并不确切。 近年来，集落刺激因子类药物的研究受到国内外关注【２Ｉ。其中 粒细胞集落刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ＣＳＦ，Ｇ—ＣＳＦ）和粒细胞一巨噬细 胞集落刺激［］－子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ＣＳＦ，ＧＭ—ＣＳＦ）已用于临床。 Ｇ—ＣＳＦ类药物主要有非格司亭（Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、来格司亭（Ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ） 和培非格司亭（Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）等，主要作用于中性粒细胞系造血细 胞的增殖、分化和活化。在体外，Ｇ—ＣＳＦ可刺激骨髓造血祖细胞中 中性粒细胞集落的形成，延长成熟中性粒细胞的存活时间，活化中 性粒细胞，促进其依赖细胞介导的细胞毒效应（ＡＤＣＣ），产生超氧 阴离子，合成碱性磷酸酶。最近的研究表明，单用Ｇ—ＣＳＦ或与干细 胞因子（ＳＣＦ）协同可促进多能造血干细胞（ＣＦＵ—Ｓ）的增殖、母细 胞集落形成以及体内ＣＦＵ—Ｓ的形成。Ｇ—ＣＳＦ还具有对人粒细胞、 单核细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞以及成肌纤维细胞的趋化作 用。肿瘤患者注射Ｇ—ＣＳＦ后可提高血循环中中性粒细胞的水平， 这可能与缩短某些骨髓细胞进入Ｓ期的时间以及增加生成粒细胞 的祖细胞数量有关。Ｇ—ＣＳＦ对巨噬细胞、巨核细胞的影响很小。而 ＧＭ—ＣＳＦ类药物能促使造血干细胞、祖细胞增殖和分化，刺激粒细 胞、单核巨噬细胞的生长和成熟，也有促进巨核细胞和嗜酸性粒细 胞生长的作用，对红细胞生长有辅助调节作用，可促进成熟中性粒 细胞的趋化、固定和杀菌作用，目前已较多地应用于各种不同原因 所致骨髓抑制、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血以及在外周血干细胞 移植治疗各种疾病中用于动员外周血干细胞。其主要品种有沙格 司亭（Ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）和莫拉司亭（Ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）。ＣＳＦ类药物在临床
ｂｌｏｏｄ
ｐｏｔｅｎｔｉａｌ
ｏｆ
ｓｉｎｇｌｅ
ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ
ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ
ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ ｗｉｔｈ
ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ
ｒｅｐｌａｔｉｎｇ
【Ｊ】．Ｂｌｏｏｄ，１９９３，８１（１）：４ｌ一４８． 【８】Ｆａｙｅｕｅ Ｊ，Ｂｌａｙ ＪＹ．Ｎｅｗ
ｆｅｂｒｉｌｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ
ｈｏｎｅｙ（ＬＭＨ）可以治疗白细胞减少症和减少ＣＳＦ类药物的
ｈｏｎｅｙ，
使用。对已经使用了ＣＳＦ药物的化疗患者注射ｌｉｆｅ—ｒｅｅｌ
４０％的患者没有出现白细胞减少的不良反应Ｄ１。脐血含有丰富的 造血干细胞（ＨＳＣ ＨＰＳ），ＣＤ“＋抗原是ＨＳＣ ＨＩＳ分离纯化的主要标 志１６１０脐血中ＣＤ，．＋细胞约占有核细胞的１％，所占比例与骨髓相 似，高于外周血。脐血中的红系爆式集落形成单位（ＢＦＵ—Ｅ）、红系 集落形成单位（ＣＦＵ—Ｅ）的数量也高于成人外周血及骨髓１７１。由于 脐血中存在丰富的造血活性物质，而脐血方便易得，可以部分替代 昂贵的重组集落刺激因子用于造血干／祖细胞的体外扩增或培养， 在临床治疗中也初步展现出广阔的前景。 ２成型工艺研究 集落刺激因子类药物是通过基因重组技术获得的造血因子， 其给药途径为静脉或皮下注射，Ｉ＝Ｉ服无效。这给需要长期治疗的患 者带来极大不便。糖基化的细胞活素类物质可以增强药物的稳定 性，减少给药次数【８１，来格司亭就是糖基化的产物。培非格司亭是非 格司亭与聚乙二醇经共价结合形成的一种新分子，其最大特点在 于半衰期延长且清除延缓，故可有效减少给药次数，而其毒性和不 良反应却未提高归“０１０Ｓｃｈｉｐｐｉｎｇｅｒ等“¨将非格司亭和培非格司亭 分别用于乳腺癌患者，结果显示培非格司亭组患者中出现Ⅳ度中 性粒细胞缺乏症者明显少于未修饰组，且合并感染和发热者显著 少于非格司亭给药组。Ｃｈｏｉ等“２１以生物可降解材料乳酸一乙醇酸 共聚物（ＰＬＧＡ）制备了重组粒细胞集落刺激因子（Ｇ—ＣＳＦ）纳米粒， 并对其进行体内外释药研究，结果制得的ＣＳＦ．ＰＬＧＡ纳米粒可改 变ＣＳＦ体内的药代动力学行为，延长ＣＳＦ在体内的循环时间，具有 明显的缓释作用，生物利用度高。重组人粒细胞集落刺激因子 （ｒｈＧ—ＣＳＦ）壳聚糖胶囊是以壳聚糖为载体，将ｒｈＧ—ＣＳＦ导向大 肠，可以避免胃、小肠对ｒｈＧ—ＣＳＦ的分解作用，这种载药壳聚糖胶
ｏｆ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ—ａ
ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔｈｅ
ｐｈａｃｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃ
ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ】．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
临床应用研究
Ｓｈｉ
Ｒｅｐ，２００６，５８（１）：３０—３４． 【６】Ｈｅｏ ＱＬ，Ｓｈａｈ ＡＪ。Ｔｈｉｅｍａｎｎ丌＇ｅｔ ａ１．Ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
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ＭＳBiblioteka BaiduＳｍｉｔｈ ＤＪ，ｅｔ ａ１．Ｓｉｔｅ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ
ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ
ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ
ｃｙｓｔｅｉｎｅ
ａｎａｌｏｇｕｅｓ
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ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ—
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ
ｃｏｌｏｎｙ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ
ｆａｃｔｏｒ［Ｊ】．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，２００５，１６
ｏｆ ｆｉｌ－－
ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ
ｗｉｔｈ ｃｏｌｏｎｙ・－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｗｉｔｈ
ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ
ｔｏ
ｐｒｅｖｅｎｔ
ａｎｅｍｉａ ａｎｄ
ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ［Ｊ】．Ｂｕｌｌ Ｃａｎｃｅｒ，２００６，９３（５）：４８３—４８７．
ＪＬ
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【９】Ｇａｂｒｉｌｏｖｅ
ａｎａｌｙｓｉｓ
ｏｆ
ｃｕｒｒｅｎｔ
ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ
ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ
ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃｏｒｎｅｒｓｔｏｎｅ，２００６，８（Ｓｕｐｐｌ ５）：Ｓ １９一Ｓ２８． 【１０】Ｄｏｈｅｒｔｙ ＤＨ，Ｒａｓｅｎｄａｈｌ
ＣＤ３ｓ—ｃｅｌｌｓ
３ ７４５—３ ｉｎ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ
ＹＫ等ｍ１在肺癌或乳腺癌患者化疗治疗第二阶段时注射
ＣＤｈ＋
ＰＥＧ—ｒｈＧ—ＣＳＦ，结果患者中性粒细胞绝对值呈剂量依赖性增长， 感染率降低，因此认为ＰＥＧ—ｒｈＧ—ＣＳＦ具有良好的耐受性且无明 显的不良反应。 长期以来。临床对真菌感染应用两性霉素、制霉菌素、克霉唑、 酮康唑等抗真菌药物治疗，虽然都有效，但有些药物因有骨髓抑制 作用而使用受限。近年有些文献报道，ＣＳＦ类药物对于预防和治疗 真菌感染有一定的临床意义。Ｌａｌａｍｉ等ｎ＂采用Ｇ—ＣＳＦ或Ｇ—ＣＳＦ 协同口服抗生素治疗已有感染出现的化疗患者，结果在持续化疗 过程中，单用Ｇ—ＣＳＦ治疗的患者没有出现感染者（凡＝２３），综合 治疗组仅１例患者出现感染，故认为ＣＳＦ药物对预防感染有明显 的作用。Ｗｉｔｔｍａｎ等“纠用ＣＳＦ类药物预先治疗肿瘤患者，发现ＣＳＦ 类药物能有效减少中性粒细胞减少性发热的发生率，升高白细胞 数量，缩短治疗与住院时间，节约费用。 目前，是否在放、化疗前应用ＣＳＦ类药物的问题受到国内外的 关注。Ｂａｕｈｏｆｅｒ等１１６ｌ对结肠直癌患者进行了术前注射Ｇ—ＣＳＦ的研 究，结果表明术前预防组术后的感染率与恢复时间明显低于术后 注射组。也有报道显示，应用ＣＳＦ类药物减少了因肿瘤化疗导致的 白细胞减少、粒细胞缺乏以及随后发生的一系列感染并发症，提高 了肿瘤患者治愈率，降低病死率，且化疗前应用Ｇ—ＣＳＦ比化疗后 出现白细胞减少时再应用ＣＳＦ的费用低廉；感染发热一般出现在 化疗的前两个阶段，因此选择适宜的患者（如高剂量、高风险化疗） 预先使用ＣＳＦ类药物，具有一定的意义““埔】。