血栓性微血管病(TMA)
血栓性微血管病TMA
TMA的主要发病机制涉及微血管内皮细胞的损伤和遗传易感因素，致病因素包括细菌、内毒素、外毒素、自身抗体、免疫复合物、病毒、药物等，且病因不同其发病机制也不尽相同。
血栓性微血管病（TMA）是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征，主要表现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。
临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累，其临床表现与TMA的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关。
TMA主要包括溶血性尿毒症综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠相关的肾脏损害、移植相关的肾脏损害、人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）相关肾脏损害、肿瘤/化疗相关肾脏损害等，涉及的临床科室非常广泛，且目前临床误漏诊严重，亟需国内外广大临床医师关注。
下面由北京大学第一医院肾内科于峰副教授为大家全面介绍TMA的病因、临床表现、肾脏病理特点、治疗及预后等内容。
血栓性微血管病的病因与发病机制细菌感染．大肠杆菌（产志贺毒素）腹泻相关HUS（D+HUS）由产志贺毒素（STx）的细菌引起（主要是大肠杆菌0157:H7,占60%）。
细菌通过粪-口途径引起肠道感染，临床表现为腹泻。
细菌黏附在肠道黏膜表面，分泌志贺毒素，后者一旦通过损伤黏膜进入血循环，可迅速与循环中的中性粒细胞结合，到达损伤的靶器官。
由于肾小球内皮细胞上志贺毒素受体表达较高，故此类患者肾脏受累较突出，同时，患者具显著的微血管病性溶血性贫血及血小板减少，因此临床将其命名为溶血性尿毒症综合征。
由于这类患者常伴腹泻，又被称为腹泻相关性HUS或典型HUS，其约占全部HUS的90%。
侵袭性肺炎链球菌侵袭性肺炎链球菌相关的HUS发病机制主要为TF抗原的暴露。
在正常生理状态下，TF抗原存在于人体红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的表面，并被N-乙酰神经氨酸覆盖。
血栓性微血管病之介绍 PPT
vWF剪切酶的活性与疾病活动相关
ADAMTS-13活性下降
❖ 主要见于TTP
其它：SLE？
❖ ADAMTS-13的自身抗体
见于70%-80%散发TTP
❖ 基因突变
遗传性、家族性 多个突变已经被发现
Cohan et al. Arthritis Rheumat 2008;58:2460-9
HUS TTP 硬皮病 妊娠
恶性
SLE
高血压
血管炎
肿瘤/化疗
其它
移植
微血管内皮损伤
血栓性微血管病 TMA
发病机制
损伤血管的因素
•感染：病毒和病毒 •抗体和免疫复合物 •药物
易感性
•补体系统异常：C3或H因子降低 •vWF 异常
➢Loss of endothelial thromboresistance ➢Leukocyte adhesion to damaged endothelium ➢Complement consumption ➢Enhanced vascular shear stress ➢Abnormal vWF fragmentation
单体225kD，细胞内为多聚体 是一多聚体糖蛋白，绝大多数有血管内皮细胞合成
（99%）,骨髓巨核细胞产生约1%。它们存在同一 细胞的WeibelPalade 小体内，受刺激后释放入血， 并存于血小板a颗粒内。 分泌后被剪切酶降解
❖ 可作为内皮细胞的标志分子
内皮细胞损伤时可释放vWF
❖ 参与血栓形成
vWF因子的功能
❖ 发挥Ⅷ因子载体蛋白的作用 ❖ 在受损毛细血管壁内皮下组织介导血小
板黏附，并在高切变应力条件下介导血 小板聚集，形成血小板血栓
血栓性微血管病
.
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TMA肾损害的诊断
微血管溶血性贫血：HGB<100g/L，网织红 细胞升高，外周红细胞碎片阳性，抗人球 蛋白试验（Coombs’ test）阴性，乳酸脱 氢酶升高（>250U/L）
病程中有血小板减少，最低<20×109/L
出现肾损害：血尿、蛋白尿和（或）急性 肾衰竭
血栓性血小板减少性紫癜（TTP）多见于成 人，除“三联征”外，多伴神经系统损害和发 热；预后较HUS差
.
5
1.溶血性尿毒症综合征（HUS）临床表现 分两型 典型或腹泻后（post-diarrheal，D+）型 非典型或无腹泻（non-diarrheal，D-）型 前者占90%，后者占10%
因此，表现为“三 联征”：溶血性贫 血、血小板减少、 急性肾损伤
.
肾小球和小动脉内皮 细胞损伤
血小板在肾小球毛细 血管袢、出入球小动 脉、小叶间动脉聚集
局部大量微血栓形成
急性肾 脏损伤
消耗性 血小板
减少
红细胞 机械性
破碎 4
病因和原发病不同，TMA肾损害的治疗和 预后截然不同
溶血性尿毒症综合征（HUS）在儿童和成 人均可发病，但多见于儿童；儿童预后较 好，成人较差
.
16
1.HUS诊断要点
肾脏病理：
小动脉内膜水肿、炎症细胞浸润，血管内膜细 胞增生，管壁增厚、坏死，以及管腔狭窄、闭 塞、微血栓形成
免疫荧光：纤维蛋白原/纤维蛋白，IgM和补 体C3在毛细血管壁、内皮下、系膜区和血管壁 沉积
电镜：毛细血管内皮细胞增生、肿胀并从基膜 脱落，内皮下见颗粒状电子致密物沉积，管腔 内可见红细胞碎片、血小板、凝聚的纤维素等
血栓性微血管病的肾损害
TMA的病因和发病机制
损伤因素 • 主要损害肾小球毛细血管内皮细胞，致使血小板聚积 • 使纤维蛋白在损伤部位沉积，形成纤维蛋白网 • 红细胞和血小板在流经肾脏毛细血管时因机械损伤而破
裂，引起微血管性溶血性贫血和血小板减少。 • 肾脏毛细血管内皮细胞肿胀引起广泛的肾内微血管的血
栓栓塞，导致ARF
病
Stx相关的HUS
HUS成人及小儿均可见，但主要发生于婴幼儿和儿童， 也称之为腹泻相关的HUS
多与大肠杆菌O157：H7感染有关。其他如O111、O26： HII、或O103：H2也可能是致病因素。
夏季为发病高峰。感染后1~8天（平均3天）出现症状。
Stx相关的HUS
在散发地区3%~7%O157感染病人可发展至HUS，而在 局部流行地区则约为20%。
Proposed Mechanisms of Platelet–Fibrin Formation in the HUS
Relation between Defects in Plasma vWF–Cleaving Metalloprotease, ADAMTS 13, and TTP.
TMA的病因和发病机制
神经氨酸酶 肺炎双球菌感染可产生神经氨酸酶 使肾脏内皮细胞、红细胞和血小板膜上的Thomsen-
Friedene rich抗原（T抗原）暴露，致使出现抗T抗原 的IgM抗体，相互作用后聚集于毛细血管损害处而致细 胞损伤
TMA的病因和发病机制
免疫复合物 肾活检可见IgG和IgM及纤维蛋白沉积 HUS/TTP可见于SLE及抗心磷脂抗体综合
有几位作者报道因子H的点突变（C→G）可能与HUS有 关。
HUS为常染色体隐性遗传，偶为显性遗传。
TMA的病因和发病机制
【内科医学论文】TMA发病机制与分类
TMA发病机制与分类血栓性微血管病(TMA)是一组急性临床病理综合征，以多器官微循环血栓形成、微血管病性溶血性贫血、血小板减少为特征。
近年来，随着研究的深入，对于该组疾病的发病机制有了更多新的认识。
根据发病机制的不同，现认为TMA 主要分为血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、溶血性尿毒症综合征(HUS)及其他病因尚未完全明确的TTP和HUS。
1血栓性血小板减少性紫癜(TTP)1.1血管性血友病因子(vWF)、血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS-13)结构及功能vWF除作为Ⅷ因子载体蛋白的功能外，还可介导血小板在高剪应力条件下于损伤血管处黏附、聚集。
其单体通过二硫键形成超大vWF(UL-vWF)多聚体，vWF缺乏，机体易出血，但若血循环中有过多UL-vWF，则会导致小血管中弥漫性vWF 富集型微血栓形成。
ADAMTS-13主要由肝脏星形细胞合成并释放入血，但近来研究表明肾小管上皮细胞及内皮细胞亦可合成释放有活性的ADAMTS-13，调节局部的凝血功能［1］。
ADAMTS-13基因位于9q34染色体，由信号肽、前肽(P)、M结构域、D结构域、T1(TSR)、C区、S结构域、T2-T8(7TSRs)、2CUB结构域组成，编码含1427个氨基酸残基的前体蛋白。
S 结构域还是抗ADAMTS-13抗体结合区域，该结构域缺失的AD-AMTS-13变异型不能被IgG识别，或许可为自身免疫性TTP提供新的治疗手段。
1.2ADAMTS-13缺乏与TTP的发生ADAMTS-13缺乏致UL-vWF介导血小板与损伤血管内皮黏附并聚集，微血管中形成大量vWF富集型血栓，引起血小板减少、血栓性溶血性贫血等临床表现，故现认为TTP的发生主要与AD-AMTS-13的缺乏有关。
综合文献报道，TTP的年发病率为1/100万～4/100万［2］，其中只有Terrell等［2］的研究将AD-AMTS-13缺乏作为诊断TTP的标准，得出年发病率为1.74/100万，女性较好发，约为男性的2～3倍，30～50岁为好发年龄。
血栓性微血管病
血栓性 血小板降低性紫癜
TTP
1、遗传性ADAMTS 13缺乏
➢临床特点:婴儿期即可出现血小板降低，输注血浆后病情好转，发 烧、感染、腹泻、手术、妊娠等原因可诱发 ➢发病机制:编码ADAMTS 13基因突变，致ADAMTS 13缺乏，vWF多聚体 形成，粘附于细胞表面，使血小板粘附、 汇集，血栓形成
非经典HUS旳治疗
肾移植或肝肾联合移植： a、单纯肾移植后轻易复发，50%复发，90%旳复发病人移植失败 （1）复发旳风险取决于异常旳补体。 补体H、B、C3突变——复发风险高（肝脏合成） MCP突变——复发风险低（仅在肾内合成） （2）复发旳病人，依库丽单抗能够成功治疗。对于复发高危患者应在肾移植同步 予以涉及血浆治疗或依库珠单抗旳预防性治疗。
(Fhemolytic Uremic Syndrome, HUS)
➢ 临床体现 （三联征）
✓ 微血管病性溶血性贫血 ✓ 血小板降低 ✓ 急性肾衰竭
血栓血性栓血性小血板小降板低降性低紫性癜紫癜
(thrombotic thromboeytopenic purpura,TTP)
➢ 临床体现 （五联征）
✓ 血小板降低 ✓ 微血管病性溶血 ✓ 神经系统症状 ✓ 急性肾衰竭 ✓ 发烧源自发病机制溶血性 尿毒症综合征
HUS
1、产志贺毒素旳大肠埃希杆菌（STEC）
➢临床特点:经典HUS，主要为O157：H7血清型，小朋友多见，占全部HUS 90%，预后 好。 ➢发病机制:人摄入被污染旳食物或水而感染，志贺毒素与肠粘膜内皮旳特异性受体 Gb4结合，进一步增殖，造成细胞死亡，出现恶心呕吐、腹痛、腹泻甚至血便。当毒 素进入血液循环后，与靶器官旳特异性受体Gb3结合，造成靶器官旳损伤，肾小球内 皮细胞上高度体现Gb3受体，所以，肾脏最轻易受累。
5、血栓性微血管病治疗指南解读
血栓性微血管病治疗指南解读(2012)血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA)是一组急性临床病理综合征,主要表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、微循环中血小板血栓造成器官受累。
常见的疾病为溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome, HUS) 及血栓性血小板减少性紫癜 (thrombotic thrombocytopic purpura, TTP)。
其它少见疾病恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠、移植、HIV相关的血栓性微血管病等。
本文对2012年英国血液病学会发布有关TTP以及相应的其它TMA治疗指南进行解读。
1.发病机制TTP罕见发生,发病率为6/百万人,未治疗患者死亡率为90%,在英国半数死亡在发病24小时内死亡,近15年来对于发病机理的研究有了突破性进展,先天性TTP 是由于遗传性血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)缺乏,后天获得性TTP是由于抗ADAMTS13抗体产生,导致超大血友病因子多聚体(vWF)产生,形成大量vWF富集型血栓,引起血小板减少、溶血性贫血,心、脑、肾缺血性改变。
2.TTP的诊断TTP的诊断较为困难,可能有其它重叠诊断出现, TTP其特征为经典的五联征,即血小板减少、微血管性溶血性贫血(MAHA)、神经系统症状、肾脏损害和发热。
然而约有35% TTP患者不出现神经症状或体征,肾脏损害和发热并非TTP的主要指标。
修订的标准必须包括血小板减少、微血管性溶血性贫血(MAHA)单独存在,因此临床上出现不明原因的MAHA和血小板减少时也可诊断为TTP。
3.TTP的分类3.1先天性TTP先天性TTP比较罕见,可能是低估了其发病率,临床表型各异,各年龄段皆可出现,发病年龄小者相对较重。
3.1.1新生儿型TTP,患儿可以出现严重的新生儿黄疸,血中出现破碎红细胞,红细胞大小不一。
3.1.2.婴幼儿型TTP,确诊时间偏晚,典型临床表现有血小板减少,MAHA,黄疸,明显的LDH升高,少数儿童可能只有孤立性的血小板减少征。
血栓性微血管病
藥物介導的 TMA（免疫反應）
治療： 支持治療和避免服用此類藥物可能是唯一有
效的治療方案。如果患者症狀可能是 TTP 或藥物介導的原因不確定，這時可用血漿 置換治療。
藥物介導的 TMA（藥物毒性反 應）
病因：
藥物介導的腎臟毒性損傷機制有很多，其中， 鈣調神經磷酸酶抑制劑（如環孢黴素和他 克莫司）可導致內皮功能障礙、增加血小 板聚集，可能通過抑制前列腺素的分泌來 損傷腎臟。
• 血漿輸注和血漿置換以及免疫抑制劑治療效果在本病 中看法不一，在接受抗補體治療的過程中患者可能復 發。終末期腎臟疾病在此疾病中很常見，4例凝血介 導的 TMA 患兒接受了腎移植，1 例出現復發。
代謝介導的 TMA
病因： 鈷胺 C 的代謝異常可導致血小板活化、活 性氧的產生、內皮功能障礙、組織因數表 達以及凝血系統的啟動。
代謝介導的 TMA
治療：腸胃羥鈷胺是治療嬰兒鈷胺 C 病的主 要藥物。如果成年患者有同型半胱氨酸血 症、血漿蛋氨酸水準的下降、甲基丙二酸 尿症、維生素 B12 水準正常應考慮鈷胺 C 病，治療上可予羥鈷胺、甜菜堿和亞葉酸 治療。
藥物介導的 TMA（免疫反應）
病因： 某些藥物的特殊結構可促進多種細胞表面藥
物依賴性抗體與抗原的結合，例如，奎寧 依賴性抗體可部分通過啟動內皮細胞來介 導 TMA。
藥物介導的 TMA（免疫反應）
臨床表現和診斷 服藥後數小時內突然出現無尿性急性腎損 傷，伴有其他器官的全身症狀高度考慮藥 物介導的 TMA，之前可能也會有相關的病 史。
血栓性微血管病(TMA)
血栓性微血管病(TMA)
• TMA 臨床上主要表現為血小板減少、溶血 性貧血和微循環中血小板血栓造成的器官 受累，其臨床表現與 TMA 的病變範圍和累 及不同器官造成的功能障礙有關
血栓性微血管病(TMA).
TMA的主要发病机制涉及微血管内皮细胞的损伤和遗传易感因素，致病因素包括细菌、内毒素、外毒素、自身抗体、免疫复合物、病毒、药物等，且病因不同其发病机制也不尽相同。
血栓性微血管病（TMA）是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征，主要表现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。
临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累，其临床表现与TMA 的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关。
TMA主要包括溶血性尿毒症综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠相关的肾脏损害、移植相关的肾脏损害、人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）相关肾脏损害、肿瘤/化疗相关肾脏损害等，涉及的临床科室非常广泛，且目前临床误漏诊严重，亟需国内外广大临床医师关注。
下面由北京大学第一医院肾内科于峰副教授为大家全面介绍TMA 的病因、临床表现、肾脏病理特点、治疗及预后等内容。
血栓性微血管病的病因与发病机制细菌感染大肠杆菌（产志贺毒素）腹泻相关HUS（D+HUS）由产志贺毒素（STx）的细菌引起（主要是大肠杆菌O157:H7，占60%）。
细菌通过粪-口途径引起肠道感染，临床表现为腹泻。
细菌黏附在肠道黏膜表面，分泌志贺毒素，后者一旦通过损伤黏膜进入血循环，可迅速与循环中的中性粒细胞结合，到达损伤的靶器官。
由于肾小球内皮细胞上志贺毒素受体表达较高，故此类患者肾脏受累较突出，同时，患者具显著的微血管病性溶血性贫血及血小板减少，因此临床将其命名为溶血性尿毒症综合征。
由于这类患者常伴腹泻，又被称为腹泻相关性HUS或典型HUS，其约占全部HUS的90%。
侵袭性肺炎链球菌侵袭性肺炎链球菌相关的HUS发病机制主要为TF 抗原的暴露。
在正常生理状态下，TF抗原存在于人体红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的表面，并被N-乙酰神经氨酸覆盖。
血栓性微血管病诊治进展
血栓性微血管病诊治进展【摘要】血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)是一组急性临床病理综合征。
经典的血栓性微血管病主要指溶血尿毒综合征(hemolytic uremic，HUS)及血栓性血小板减少性紫瘫(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP) 。
虽然血栓性微血管病在病理学上表现类似，但其发病机制复杂，诊断和治疗手段上也不尽一致。
近年来随着对其发病机制的深入研究和理解，其治疗方案也有了日新月异的进步，预后人为改善。
本文拟就血栓性微血管病的诊断和治疗的最新进展作一综述。
血栓性微血管病(thromhotic microangiopathy TMA)是一组急性临床病理综合征，主要表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、微循环中血小板血栓造成器官受累。
经典的血栓性微血管病主要指溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome HUS)及血栓性血小板减少性紫瘫( thromhotic thromhocy-topenic purpura} TTP)。
其它常见的血栓性微血管病，还包括恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠相关、移植相关、免疫缺陷病毒( HIV)相关的肾脏损害及药物相关的血栓性微血管病等。
病理学上主要表现为内皮细胞肿胀、内皮下无定形绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。
虽然血栓性微血管病在病理学上表现类似，但其病因复杂多样，发病机制各异，故诊断和治疗方案上也并不一致。
木文就目前血栓性微血管病的发病机制、诊断和治疗的进展作一综述。
1 HUSHUS在临床上主要表现为微血管病性溶血性贫血，血小板减少以及急性肾衰竭三联征。
根据病因学及临床特征等的不同，HUS包括典型HUS，也称腹泻相关型HUS ( diarrhea HUS，D+HUS)，及无腹泻的HUS ( diarrhea negative HUS，D-HUS)，也称不典型HUS (atypical HUS，aHUS)，近年来随着现代遗传学及免疫学技术的发展，在aHUS中又进一步分出一个新的亚类称为DEAP-HUS。
肾移植相关血栓性微血管病的诊断及治疗进展
第14卷 第1期2023年1月Vol. 14 No.1Jan. 2023器官移植Organ Transplantation 【摘要】 血栓性微血管病（TMA ）是肾移植术后较为严重的并发症，以血小板减少、微血管溶血性贫血和急性肾损伤为主要特征，可导致移植肾失功甚至受者死亡。
随着我国实体器官移植数量的不断增加，以及对TMA 认识的提高，其相关研究也在逐步深入。
肾移植相关TMA 病因多样，临床表现各异，缺乏特异性的无创检测手段。
多数TMA 的确诊依赖于肾穿刺活组织检查，但由于TMA 多伴随有血小板明显降低，肾穿刺风险较大，明确诊断存在一定困难。
针对肾移植相关TMA ，目前通常使用血浆置换、静脉注射免疫球蛋白以及停用潜在风险药物等综合治疗方式，但总体预后不佳。
本文现就肾移植术后TMA 的分类、肾移植相关TMA 的诊断及治疗做一综述，以期为临床肾移植相关TMA 的诊断和治疗提供参考。
【关键词】 肾移植；血栓性微血管病；非典型溶血尿毒综合征；血栓性血小板减少性紫癜；免疫抑制药；感染；抗体介导的排斥反应；依库珠单抗【中图分类号】 R617，R543 【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2023）01-0009-07【Abstract 】 Thrombotic microangiopathy (TMA) is a severe complication after kidney transplantation, mainly characterized by thrombocytopenia, microvascular hemolytic anemia and acute kidney injury, which may lead to kidney allograft failure or even death of the recipients. With the increasing quantity of solid organ transplantation in China and deeper understanding of TMA, relevant in-depth studies have been gradually carried out. Kidney transplantation-associated TMA is characterized with different causes and clinical manifestations. Non-invasive specific detection approach is still lacking. The diagnosis of TMA mainly depends on renal biopsy. However, most TMA patients are complicated with significant thrombocytopenia. Hence, renal puncture is a risky procedure. It is difficult to make a definite diagnosis. For kidney transplantation-associated TMA, plasma exchange, intravenous immunoglobulin and withdrawal of potential risk drugs are commonly employed. Nevertheless, the overall prognosis is poor. In this article, the classification of TMA after kidney transplantation, diagnosis and treatment of kidney transplantation-associated TMA were reviewed, aiming to provide reference for clinical diagnosis and treatment of kidney transplantation-associated TMA.【Key words 】 Kidney transplantation; Thrombotic microangiopathy; Atypical hemolytic uremic syndrome; Thrombotic thrombocytopenic purpura; Immunosuppressant; Infection; Antibody-mediated rejection; Ecurizumab肾移植相关血栓性微血管病的诊断及治疗进展李大伟 张明Progress on diagnosis and treatment of kidney transplantation-associated thrombotic microangiopathy Li Dawei, Zhang Ming. Department of Urology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200120, China Correspondingauthor:ZhangMing,Email:*******************DOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2023.01.009基金项目：国家自然科学基金（81800657）；中国器官移植发展基金会器官移植专项扶持“菁英计划”（2019JYJH14）作者单位：200120 上海，上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科作者简介：李大伟，博士，主治医师，研究方向为移植免疫，Email ：*******************通信作者：张明，Email ：*******************·专家论坛·李大伟等．肾移植相关血栓性微血管病的诊断及治疗进展第1期·69·血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）是一组以微血管血栓形成、溶血性贫血、血小板减少及靶器官功能损伤为主要特征的临床病理综合征，可累及多个器官[1]。
血栓性微血管病之介绍
❖ Von Willebrand Factor （vWF）异常
异常释放：超大分子 降解片段异常
剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点 异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成
一、致病微生物：产神经氨酸酶 （neuraminidase）肺炎链球菌
❖ RBC、PLT和内皮细胞膜均有TF （Thomsen-Friedenreich） 抗原
血栓性微血管病（TMA）
内皮细胞损伤的机制
❖ 致病微生物
大肠杆菌 肺炎链球菌
❖ vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷
基因突变 自身抗体
❖ 补体成分活性下降
基因突变 自身抗体
❖ sFLT-1 ❖ 其它抗体及免疫复合物 ❖ 药物
一、致病微生物：大肠杆菌
❖ Verotoxin-producing E. coli (VTEC) 感染 ❖ E. coli---O157:H7
❖ 抗内皮细胞抗体？
儿童HUS-TTP：13/14为IgG和IgM型 可以固定补体
❖ 抗VEGF抗体 ❖ 抗血小板抗体
药物
❖ 抗肿瘤药物
Mitomycin（MMC）： 2%-10% Bleomycin Cisplatin
❖ CysA，FK506 ❖ 抗血小板药物
Ticlopidine
❖ 其它Байду номын сангаас
❖ 免疫病理
小球、动脉及管腔内有FRA、IgM、 C3、C1q沉积
❖ 超微病理
肾小球毛细血管内皮细胞肿胀 内皮下到GBM：疏松、细绒线样、
细颗粒样物质
实验室检查
❖ PLT：2-10万/mm3 ❖ Hb＜100g/L
LDH↑、网织↑、间胆↑、游离Hb↑、结合珠蛋白↓
系统性红斑狼疮继发血栓性微血管病
• 同时，因为是SLE合并TTP，也可以使用糖皮质激素以及 CD20单克隆抗体。
• 此外，还有一些新药值得关注，例如重组ADAMTS13以 及抗vWF抗体（caplacizumab）等。
• 临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微 循环中血小板血栓造成的器官受累，其临床表现 与TMA的病变范围和累及不同器官造成的功能障 碍有关。
中华风湿病学杂志.2014年5月18卷5期
如何早期识别TMA
• 微血管溶血性贫血和血小板减少是TMA实 验室检查的标志性特点，特别是后者即使 在正常范围，若呈进行性下降趋势，临床 意义也很大。
颅内出血； ③ 微血栓：以神经系统最常见，肾脏受累较轻，同时包括消化道及心脏
症状。
2. SLE合并TTP诊断 • TTP诊断经典的五联征包括溶血性贫血/破碎红细胞、血小板减少、发
热、严重神经系统表现和急性肾衰竭。
• 目前已不采用五联征进行诊断，只要出现无法解释的血小板下降和微 血管病溶血性贫血这2个主要的病理特征，同时检查血管性血友病因 子裂解酶（ADAMTS13）活性，如果ADAMTS13酶活性小于10%， 即可诊断为TTP。
TTP的诊断需从以下几点考量：
1）典型临床表现，五联征、三联征，甚至于早期仅 出现微血管病性溶血和血小板减少性出血，这是 最敏感且具有普遍意义的指标；
2）实验室指标，最具特征性的变化是外周血中检出 增多的破碎红细胞（＞1％），血小板计数和血清 乳酸脱氢酶水平虽不作为TTP诊断依据，但与病 情变化相一致，可作为疗效判断和复发监测的重 要指标；
tma诊断标准
tma诊断标准TMA（Thrombotic Microangiopathy，血栓性微血管病）是一种由于微血管内血栓形成导致的疾病，表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少以及多器官受累。
为了确诊TMA，医生通常会结合临床症状、实验室检查以及影像学检查进行综合评估。
以下为TMA的诊断标准：1. 临床症状：TMA患者常表现为贫血、血小板减少、出血、肾功能不全、神经系统症状等。
患者可能有疲劳、乏力、皮肤出血、尿量减少、水肿等症状。
此外，部分患者可能出现神经系统症状，如头痛、恶心、呕吐、视觉障碍等。
2. 实验室检查：实验室检查是诊断TMA的重要手段，包括血常规、凝血功能、肾功能、血脂、血清学检查等。
a. 血常规：TMA患者常表现为贫血、血小板减少。
血红蛋白水平低于正常范围下限，血小板计数低于50000/mm³。
b. 凝血功能：TMA患者凝血功能检查通常正常，但部分患者可能出现纤维蛋白原降低、凝血酶原时间延长等异常。
c. 肾功能：TMA患者肾功能检查可发现尿常规异常、肌酐清除率下降等。
d. 血脂：TMA患者常伴有高脂血症，特别是高三酰甘油血症。
e. 抗人球蛋白试验：阴性。
3. 影像学检查：影像学检查有助于了解TMA患者微血管内血栓形成情况，对诊断和评估病情严重程度具有重要意义。
常用的影像学检查包括：a. CT扫描：可检测脑部血流情况，判断是否存在脑部缺血性病变。
b. skin biopsy：皮肤活检可以观察到微血管病变。
4. 排除其他可能导致类似症状的疾病：如血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、溶血性贫血、系统性红斑狼疮（SLE）等。
5. 临床诊断：根据以上临床表现、实验室检查及影像学检查结果，排除其他可能导致类似症状的疾病，可诊断为TMA。
需要注意的是，TMA的诊断需要综合临床症状、实验室检查以及影像学检查进行评估。
当患者出现疑似TMA症状时，应及时就医进行详细检查。
确诊后，患者应在医生指导下接受相应的治疗，如抗血小板治疗、血浆置换等，以改善症状和预防病情进展。
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TMA的主要发病机制涉及微血管内皮细胞的损伤和遗传易感因素，致病因素包括细菌、内毒素、外毒素、自身抗体、免疫复合物、病毒、药物等，且病因不同其发病机制也不尽相同。
血栓性微血管病（TMA）是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征，主要表现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。
临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累，其临床表现与TMA 的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关。
TMA主要包括溶血性尿毒症综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠相关的肾脏损害、移植相关的肾脏损害、人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）相关肾脏损害、肿瘤/化疗相关肾脏损害等，涉及的临床科室非常广泛，且目前临床误漏诊严重，亟需国内外广大临床医师关注。
下面由北京大学第一医院肾内科于峰副教授为大家全面介绍TMA 的病因、临床表现、肾脏病理特点、治疗及预后等内容。
血栓性微血管病的病因与发病机制细菌感染大肠杆菌（产志贺毒素）腹泻相关HUS（D+HUS）由产志贺毒素（STx）的细菌引起（主要是大肠杆菌O157:H7，占60%）。
细菌通过粪-口途径引起肠道感染，临床表现为腹泻。
细菌黏附在肠道黏膜表面，分泌志贺毒素，后者一旦通过损伤黏膜进入血循环，可迅速与循环中的中性粒细胞结合，到达损伤的靶器官。
由于肾小球内皮细胞上志贺毒素受体表达较高，故此类患者肾脏受累较突出，同时，患者具显著的微血管病性溶血性贫血及血小板减少，因此临床将其命名为溶血性尿毒症综合征。
由于这类患者常伴腹泻，又被称为腹泻相关性HUS或典型HUS，其约占全部HUS的90%。
侵袭性肺炎链球菌侵袭性肺炎链球菌相关的HUS发病机制主要为TF 抗原的暴露。
在正常生理状态下，TF抗原存在于人体红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的表面，并被N-乙酰神经氨酸覆盖。
如患者感染了产神经氨酸酶的肺炎链球菌，其分泌的神经氨酸酶可以分解细胞表面的N-乙酰神经氨酸，使TF抗原暴露。
TF抗原暴露后，机体会产生针对TF 抗原的自身抗体，引发免疫反应，造成红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的损伤，最终导致HUS的发生。
补体调节分子异常在正常生理情况下，血管内皮细胞可以通过多种补体调节蛋白来避免补体介导的损伤，如H因子（CFH）、I因子（CFI）、膜辅助蛋白（MCP）、B因子（CFB）等。
当上述因子出现异常（如基因突变或机体产生针对补体调节蛋白的自身抗体）或补体活化分子基因突变后功能增强（即不再受补体调节蛋白的调节作用）时，均可引起补体在内皮细胞表面出现不适当的过度激活，从而引起内皮细胞损伤，导致TMA。
由于肾脏对补体活化异常敏感，故此类患者肾脏受累突出，即被归为HUS；又因此类患者与D+HUS患者相比常不伴发腹泻，故被称为D-HUS或非典型HUS（aHUS）。
H因子（CFH）在aHUS患者中，近30%～50%存在H因子水平的降低或缺如，目前认为主要原因包括：H因子基因纯合/杂合缺陷或存在抗H因子的自身抗体。
纯合突变时，患者血清H因子缺乏，可表现为散发或有家族史，通常在婴幼儿期发病。
杂合缺陷患者的血清补体水平正常或接近正常。
H因子的基因突变多为单个氨基酸的突变，使H因子与相应配体及内皮细胞的结合能力下降，从而引起临床病变。
另外，大约在6%～10%的aHUS患者中存在抗H因子的自身抗体。
研究提示，抗H因子自身抗体可能是通过降低H因子与C3b、肝素及细胞结合的能力而致病。
近年有学者提出在aHUS中分出一个亚类，名为DEAP-HUS。
该类患者存在H因子相关蛋白1和3基因的缺失并存在血清抗H因子的自身抗体，好发于年轻人，男女比例相近，可有较为突出的非腹泻的胃肠道症状，但若诊治及时，经过强化免疫抑制治疗，预后较好。
I因子（CFI）CFI主要在循环（液相）中发挥作用。
CFI基因缺陷外显率较低，故大多为散发病例而非家族遗传。
CFI 基因缺陷时，补体旁路途径不受控制，其结果类似于CFH基因缺陷，最终会导致TMA的发生。
膜辅助蛋白（MCP）MCP又称CD46，是一类广泛表达于细胞表面的跨膜补体调节因子。
除红细胞外，MCP几乎表达于体内的所有细胞。
与CFH基因突变相似，MCP基因缺陷可导致其表达量减少、与C3b 的结合能力降低及CFI辅助活性降低，引起补体在细胞表面的过度激活从而致病。
MCP基因缺陷可以常染色体显性或常染色体隐性方式遗传。
但单纯MCP基因缺陷并不一定致病，携带MCP基因缺陷者病情也较轻，这可能与其他因素的参与有关。
B因子（CFB）aHUS患者中CFB基因突变的报告较少。
研究认为，CFB突变可增加C3bB的合成或使C3bBb不易被促衰变因子或H因子降解，故可使酶活性增强，使更多补体成分沉积于肾小球内皮细胞而致病。
其他补体相关因子有报告称，血栓调节蛋白（TM）的基因缺陷可引发aHUS。
TM是一种普遍存在于内皮细胞表面的糖蛋白，具有抗凝、抗炎和细胞保护等多重作用。
若TM基因缺陷可影响其与配体的结合，从而影响其对补体的调节功能而导致血栓形成。
vWF剪切酶或vWF异常血管性血友病因子（vWF）合成于血管内皮细胞、巨核细胞及血小板中，其由单体最终形成超大多聚体（UL-vWF）贮存于内皮细胞的威贝尔-帕拉德（Weibel-Palade）小体及巨核细胞或血小板的α颗粒中。
ADAMTS-13又称为vWF裂解酶，主要生物学功能为裂解vWF。
当内皮细胞受到刺激后（如内皮细胞受损或血小板黏附于内皮细胞时），大量UL-vWF被分泌，并以线样结构黏附于内皮细胞表面，在血流剪切力的作用下，线样的vWF分子伸展并暴露出酶切位点，可被ADAMTS-13切割成分子量较小的多聚体vWF，从而防止血栓在微血管中形成。
然而，当ADAMTS-13因基因突变或机体产生针对其自身的抗体，造成其功能缺陷时，UL-vWF则不能被剪切，UL-vWF在血流剪切力的辅助下可以网罗血小板、促进血小板的黏附和聚集，从而引起微血栓的形成而致病。
其他发病机制VEGF：血管内皮生长因子A（VEGF-A）具有诱导内皮细胞增殖、血管生成、毛细血管管腔形成和增加毛细血管通透性的作用。
贝伐珠单抗（VEGF-A的单克隆抗体）及舒尼替尼（VEGF受体阻滞剂）等生物制剂可用于治疗癌症，但也因损伤血管内皮细胞而引起TMA样的临床表现。
HIV感染：HIV对毛细血管内皮细胞的直接损伤、引起血管活性物质的释放、造成凝血系统缺陷及参与炎症反应等机制，均可参与TMA的发病。
药物：环孢素A、他克莫司、丝裂霉素、奎宁及噻氯匹定等药物均可引致TMA，但机制各有不同。
结缔组织病：系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征及系统性硬化症等均可以引发TMA。
妊娠：妊娠相关TMA可发生在孕程不同时期，不同时期的发病机制又各有不同。
如先兆子痫可能是由于胎盘在缺氧情况下释放可溶性血管内皮生长因子受体1（sFlt-1），后者可以降低循环中VEGF 的浓度和活性，从而引起内皮细胞功能紊乱，进一步造成病态妊娠和TMA样损害。
肿瘤：毛细血管癌栓、凝血与抗凝系统调节紊乱、B淋巴细胞功能失调等因素都与TMA发病相关。
肿瘤患者进行的放化疗和机会感染也会加重发病。
器官移植：最常见为异基因造血干细胞移植和肾移植，其相关TMA的发生与移植排斥反应、抗排异反应药物的使用及各种感染等引起的内皮细胞损伤有关。
恶性高血压：原发性和继发性恶性高血压可以对内皮细胞造成直接的机械性损伤而发生TMA。
其他：在一些儿科遗传性疾病，如维生素B12代谢异常、甲基丙二酸尿症患者等中也可见到TMA的发生。
血栓性微血管病的分类与临床表现分类由于血栓性微血管病（TMA）临床表现复杂，涉及病因多样，故制定其分类标准显然有助于对该病的诊治。
目前，国际上多采用2006年TMA分类标准[发表于《国际肾脏》杂志（Kidney Int 2006，70：423）]，具体内容如表1。
需要指出的是，该分类标准制定于2006年，而近5年来，学术界对于TMA发病机制的认识又有了突飞猛进的发展，相信对此标准的更新很快就会到来。
病因明确表1 TMA分类标准：病因相关：细菌感染（大肠杆菌、侵袭性肺炎链球菌）、补体系统异常（遗传性、获得性）、ADAMTS-13缺陷（遗传性、获得性）、维生素B12缺陷、药物相关（奎宁等）疾病相关：人类免疫缺陷病毒（HIV）和其他病毒感染；肿瘤、化疗、放疗；移植：异基因造血干细胞移植、实体器官移植、钙调素抑制剂；妊娠：溶血-肝酶升高-血小板减少（HELLP）综合征；口服避孕药；结缔组织病：系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征；肾小球病；胰腺炎；恶性高血压；血管内皮生长因子（VEGF）拮抗剂；其他家族遗传病主要临床表现TMA在临床上主要表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少，以及微血栓形成所致各脏器供血不足及功能障碍，以神经系统、肾脏系统及心血管系统受累最为常见。
血小板减少和微血管溶血是TMA的损伤标志。
血栓性血小板减少性紫癜（TTP）发作时血小板可以降至2×109/ml，而溶血性尿毒症综合征（HUS）患者的血小板多在（3~10）×109/ml。
微血管溶血时，外周血涂片见到＞2%的破碎红细胞，还可有网织红细胞、乳酸脱氢酶（LDH）、间接胆红素和游离血红蛋白的升高、结合珠蛋白的下降等。
经典的HUS主要表现为微血管性溶血、血小板减少和急性肾损伤，肾受累常较为严重；而传统意义的TTP（表2）常在HUS的基础上发生神经系统受累和发热，部分患者主要以神经系统受累为主，表现为头痛、恶心，甚至抽搐和癫痫发作，而肾脏受累可较轻。
鉴于部分HUS和TTP的患者发病机制及临床表现常有重叠，故近年来有学者提出“TTP-HUS综合征”的概念，不建议再将HUS和TTP 分开，但这一观点尚有待进一步论证。
笔者以下对其临床表现的描述，仍暂时分别阐述。
腹泻相关HUS（D+HUS）D+HUS多见于儿童，常先有腹泻，后发生急性肾衰竭。
有文献报告，其总体发病率为2.1/10万人-年，小于5岁儿童的发病率最高达6.1/10万人-年，而50~59岁成人发病率最低为0.5/10万人-年。
D+HUS一般预后良好，约90%患者可完全恢复。
但仍有3%~5%的患者死于急性期，多达5%的患者会遗留肾脏和肾外并发症，长期随访10年后的研究发现，约40%的患者肾小球滤过率出现降低。
临床上，年龄＜2岁、出现严重胃肠道前驱症状、血白细胞总数升高及早期表现为无尿，预示HUS较严重。
急性期无尿达10天或蛋白尿达12个月的患者，慢性肾功能不全发生率增加。
肾脏病理表现为肾皮质小片灶坏死或超过50%肾小球受累也是预后不良的指征。
非典型HUS（aHUS）与D+HUS相比，aHUS更多见于成人。