药物对肾脏的毒性作用

药物对肾脏的毒性作用
作者姓名：高丰
指导教师：赵玲
作者单位：四川农业大学药物制剂
完成日期：2010-11-23
药物对肾脏的毒性作用
高丰
（四川农业大学药物制剂，雅安 625014）
【摘要】药物治疗可使人类受益(主要作用)，但也可引起人体多种器官损害，而肾脏则是受损害最为严重的器官之一。

一些药物可对肾脏产生直接毒性作用或通过过敏反应造成肾脏损伤。

研究药物对肾脏的毒性作用，对于临床合理用药有着重要的意义。

【关键字】药物；肾脏；毒性作用
【引言】
肾脏是主要的排泄器官，同时它又是一个调节器官，通过分泌激素样的物质调节体内的代谢，肾脏功能的完整性与机体内环境平衡密切相关，肾脏在代谢、废物排泄和对细胞外液容量调节、电解质组分、酸碱平衡上起着非常重要的作用。

其次肾脏还合成并释放激素和活性物质。

药物损伤肾脏将导致上述功能受损，并对全身代谢有严重影响。

肾毒性临床表现轻重不一，最早症状可为蛋白尿和管型尿，继而可发生氮质血症、肾功能减退，严重时可出现急性肾衰和尿毒症等。

肾毒性可为一过性，也可为永久性损伤。

可导致肾毒性的常见药物有某些抗菌药、抗肿瘤药、解热镇痛抗炎药、麻醉药、碘化物造影剂、碳酸锂、氨苯蝶啶等。

1 药物致肾脏损伤的机制
1.1直接肾毒性多种药物经血液进入肾脏时易被滤过并被浓缩，使肾组织内的浓度明显高于其他器官组织，尤其是肾小管内及肾小管周围的浓度更高于其他组织。

因此，肾小管细胞
接触药物的浓度比其他细胞更高。

肾小管细胞的高代谢活动，更增加了肾小管对药物损伤的易感性，使药物对肾脏的损伤常表现为肾小管的结构和功能的改变“。

各种药物通过不同的机制损伤肾脏，其作用强度依赖于所接触药物的浓度、持续时间长短及肾脏对药物的易感性与耐受性等因素。

1.2导致肾脏缺血药物对肾脏的损伤，除了直接作用于肾脏细胞外，还与药物引起肾脏缺血有关，二者相互作用。

肾脏损伤的机制包括：(1)肾毒性药物直接引起肾血流动力学改变，减少髓质的血流，导致缺氧性损伤。

(2)肾毒性药物妨碍肾血管的自主调节活动，使。

肾脏缺血更易发生，从而加重。

肾小管的损伤。

(3)肾毒性药物引起的膜损伤和线粒体内氧化磷酸化脱偶联可增加细胞的无效用氧，加大肾小管细胞对氧的供需矛盾，引起缺氧性损伤。

(4)肾毒性药物在线粒体的水平也可导致ArP产生减少，从而引起类似缺氧的细胞损
伤。

近年来有人提出，肾中毒和肾脏缺血无论开始作用于细胞的哪个环节(膜、线粒体、酶等)，最终导致细胞代谢、功能的紊乱，甚至结构破坏的机制都是相同的⋯。

药物引起肾脏细胞的损伤最终表现为对肾小管细胞的损害，从而出现肾小管的重吸收与分泌功能的紊乱。

由于肾小管细胞的功能依赖于细胞能量代谢系统及膜转运系统的完整性，因此，肾小管细胞损伤的机制也主要是与细胞能量代谢和膜转运系统功能异常导致的细胞损伤有关，其中A TP 产生减少、Na 一K A TP酶活性降低、自由基产生增多与清除减少、还原型谷胱甘肽下降、磷脂酶活性增高和细胞内游离钙增高等在药物性肾脏损伤中起重要作用。

1.3免疫炎性反应某些药物及其降解产物与宿主蛋白(肾小管或肾间质蛋白)相互作用，改变了宿主蛋白的结构，使其成为半抗原或抗原，诱导抗体产生，形成抗原一抗体复合物，沉积于肾小球毛细血管基底膜和小动脉基底膜上。

此外，坏死的肾小管上皮细胞亦可成为抗原，致使自身抗体形成，亦可通过抗原一抗体复合物机制导致肾小管和肾间质的病变。

1.4梗阻性肾病变某些药物沉积堵塞肾小管、肾盏、肾盂或输尿管，可引起结晶体肾病变，因尿路梗阻而引起急性梗阻性肾脏损害，造成肾小管上皮细胞退变、坏死并伴有肾间质的细胞浸润。

2 肾脏病理反应
2.1急性肾功能衰竭是药物对肾脏最常见的毒性反应。

特征是肾小球滤过率快速减少和血中含氮物质增加。

导致急性肾功能衰竭的机制很多，如引起肾脏血管收缩而减少到达肾小球的血量，滤过血量减少，导致低灌注。

除了在器官水平产生反应外，许多药物也影响肾单位的特殊部位。

如可损伤肾小球，进一步的小管结构如毛细血管丛、远曲小管、收集管等，药物最容易累积的部位是近曲小管。

另外，肾毒性药物引起肾小球滤过率降低，也可继发于肾小管损伤。

2.2 毒性刺激的适应性肾脏功能具有代偿性，短期内代偿机制可保护器官，但长期代偿反应可导致慢性肾功能衰竭。

据此如果药物导致肾功能轻微损伤，早期常不可察觉，长期服用肾毒性药物，代偿机制逐渐消失，可呈现肾脏功能低下。

药物使肾小球压力增加可导致肾血管硬化及毛细血管丛退变，部分肾单元及其清除废物的能力丢失，可由其他肾单位代偿，同样的情况周而复始，最终可引起慢性肾功能衰竭。

2.3 慢性肾功能衰竭其特征为肾小球滤过率渐进性、不可逆性下降。

作用机制为肾小球对肾损伤的血流动力学反应的结果，是一种继发性的病理生理损伤。

可出现在长期使用
非甾体抗炎药、锂盐、环孢素治疗过程。

3 肾脏毒性药物
3.1抗生素及其它化学治疗药物①常损害类：两性霉素B、新霉素、头抱霉素Ⅱ等；②较常损害类：庆大霉素、卡那霉素、链霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、多粘菌素、万古霉素，磺胺药等；③偶见损害类：新青霉素（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）、氨等青霉素、羧苄青霉素、金霉素、土霉素、头抱霉素（Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ）、利福平、乙胺丁醇等。

3.2非类固醇抗炎镇痛药消炎痛、布洛芬、保泰松、炎痛喜康、阿斯匹林、复方阿斯匹林（APC）、非那西汀、安替比林、氨基比林、扑热息痛及甲氧萘酸等。

3.3其他肾毒性药物肿瘤化疗药：顺铂、氨甲蝶吟、光辉霉毒、丝裂霉素-C、亚硝基脲类、5-氟尿嘧啶等。

抗癫痛药：三甲双酮、苯妥因钠等。

麻醉剂：乙醚、甲氧氟烷等。

金属及络合剂：青霉胺、依他酸盐等。

各种血管造影剂。

环抱霉素A、甲氰咪哌、别嘌吟醇、甘露醇、汞撒利、海洛因、低分子右旋糖酐等。

其他在某些个体，尚有一些偶发的过敏反应机制的肾毒性。

临床要提高合理用药的水平，防止滥用或用药种类过多;尽量选择疗效好、肾毒作用小的药物;对具有潜在肾毒性的药物，要严格掌握用药指征与方法、剂量、疗程。

.对有药物中毒的临床表现者，要及早发现，及早停用肾毒性药物，并给予相应的治疗。

参考文献：
[1] 张国辉,等.药物性肾脏损伤的病理变化及机制[J].中国全科医学,2009, (18).
[2] 马艳苗.肾脏病理损伤评价在实验和临床研究中的应用前景[J].世界中西医结合杂志, 2010,(03).
[3] 胡中慧.药物对肾脏损伤作用[J].药物流行病学杂志,2009,(06).
[4] 楼宜嘉.药物毒理学(第二版)[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2007.8.。