神经毒理学方法(ppt)
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《神经毒理学方法》课件
《神经毒理学方法》ppt课件
目录
神经毒理学概述神经毒理学研究方法神经毒理学实验设计神经毒理学研究的应用神经毒理学研究面临的挑战与展望
01
CHAPTER
神经系统的影响，有助于预防和治疗神经系统疾病。
保障人类健康
研究有毒物质对野生动物神经系统的影响，有助于保护生态平衡和生物多样性。
研究职业暴露于有害物质对神经系统的影响，如工业生产中的化学物质、重金属和辐射等。
总结词
许多职业暴露于有害物质，如化工原料、油漆涂料、重金属和辐射等，都可能对神经系统产生毒性作用。这些有害物质可能引起神经元的损伤、神经递质的失衡和炎症反应等问题，导致职业性神经疾病的发生。因此，对于职业暴露于有害物质的人员，需要采取有效的防护措施，以减少对神经系统的损害。
数据分析
运用统计学方法对数据进行处理和分析，评估受试物质对神经系统的影响。
04
CHAPTER
神经毒理学研究的应用
总结词
研究药物对神经系统的作用，包括药物的疗效、副作用以及药物依赖性的形成。
详细描述
药物对神经系统的作用是复杂的，不同的药物对神经系统的作用机制和效果也不同。一些药物如抗精神病药、抗抑郁药和镇静剂等，可能会影响神经递质的平衡，导致一系列的神经系统症状，如焦虑、抑郁、失眠和运动障碍等。此外，长期使用某些药物还可能引起药物依赖性，对神经系统造成长期的损害。
VS
利用抗体标记特定的神经元或蛋白质，通过显微镜观察其在组织中的分布和表达情况。
免疫印迹技术
利用抗体检测蛋白质的表达和修饰情况，了解神经毒物对蛋白质的调控作用。
免疫组织化学技术
通过观察动物行为的变化，评估神经毒物对神经系统功能的影响，包括学习、记忆、运动和感觉等方面的测试。
目录
神经毒理学概述神经毒理学研究方法神经毒理学实验设计神经毒理学研究的应用神经毒理学研究面临的挑战与展望
01
CHAPTER
神经系统的影响，有助于预防和治疗神经系统疾病。
保障人类健康
研究有毒物质对野生动物神经系统的影响，有助于保护生态平衡和生物多样性。
研究职业暴露于有害物质对神经系统的影响，如工业生产中的化学物质、重金属和辐射等。
总结词
许多职业暴露于有害物质，如化工原料、油漆涂料、重金属和辐射等，都可能对神经系统产生毒性作用。这些有害物质可能引起神经元的损伤、神经递质的失衡和炎症反应等问题，导致职业性神经疾病的发生。因此，对于职业暴露于有害物质的人员，需要采取有效的防护措施，以减少对神经系统的损害。
数据分析
运用统计学方法对数据进行处理和分析，评估受试物质对神经系统的影响。
04
CHAPTER
神经毒理学研究的应用
总结词
研究药物对神经系统的作用，包括药物的疗效、副作用以及药物依赖性的形成。
详细描述
药物对神经系统的作用是复杂的，不同的药物对神经系统的作用机制和效果也不同。一些药物如抗精神病药、抗抑郁药和镇静剂等，可能会影响神经递质的平衡，导致一系列的神经系统症状，如焦虑、抑郁、失眠和运动障碍等。此外，长期使用某些药物还可能引起药物依赖性，对神经系统造成长期的损害。
VS
利用抗体标记特定的神经元或蛋白质，通过显微镜观察其在组织中的分布和表达情况。
免疫印迹技术
利用抗体检测蛋白质的表达和修饰情况，了解神经毒物对蛋白质的调控作用。
免疫组织化学技术
通过观察动物行为的变化，评估神经毒物对神经系统功能的影响，包括学习、记忆、运动和感觉等方面的测试。
毒理学基础第1章绪论PPT课件
生殖和发育 毒性试验
慢性毒性试验
致癌试验
危险度评定
通过毒理学研究和毒性试验，结合流行 病学调查资料，系统、科学地表征外源有 害物质暴露对人类和生态的潜在损害作用， 并对产生这种损害作的证据的强度或充分 性进行评定，对与风险评估相关的不确定 性进行评价。
危险度评定有哪4大步骤？
1、危害识别：通过人群调查、分析和各 种试验定性分析毒物的危害性。
2019/10/31
9
三、管理毒理学
（regulatory toxicology）：
根据描述和机制毒理学的研究 资料进行科学决策，协助政府有关 部门制定相关法律法规、卫生标准 及管理措施并付诸实施，以确保化 学物、药品、食品等进入市场足够 安全，达到保护人民群众身心健康 的目的。是毒理学的主要目的。
26
反应停事件
2019/10/31
27
尤金·史密斯 《智子入浴》 （水俣病）
2019/10/31
28
管理毒理学应运而生
• 《美国食品与药品法》（1906） • 食品与药品管理局（FDA，1906） • 美国国立卫生研究院（NIH，1930） • 《食品、药品和化妆品法》（1938） • 多种毒理学法律法规 …… • 国际毒理学联合会（International
毒理学的学科领域及其地位：
• 法医毒理学（forensic toxicology）：三级 • 临床毒理学（clinical toxicology）：三级 • 环境毒理学（environmental toxicology）： • 生态毒理学（ecotoxicology）（二级）
……
2019/10/31
毒理学基础第1章绪 论
第一章 绪 论
毒理学基本概念ppt
外源化学物对机体 损害作用和非损害作用都属于生物学作用， 后者经过量变到达某一水平后发生质变而转变为前者。
● 伴随生命科学进展，损害作用指标和概念将不停得以更新， 一些过去认为是非损害作用生物学作用，可能会重新判断为损害作用。
毒理学基本概念ppt
第11页
三、毒效应谱
当外源化学物经暴露吸收进入生物体内作用强度较低
通常在毒理学试验中所观察到效应，是否属于有害效应，主要依赖 于这种效应性质，往往需要教授判断。比如：有机磷酸酯类农药引发 血浆胆碱酯酶抑制不应该认为是毒性效应，仅可作为暴露标志物。
另外，一些试验研究外源化学物引发试验动物肝重量可逆性增
加可能是适应性反应，而不是毒效应，需要深入研究。
外源化学物损害作用（有害作用）也有称之为健康效应
------咱们人类最早对毒物认识，主要是动、植物中天然毒素以 及一些有毒矿物质，比如蛇毒、乌头、大麻、大黄和硫磺、铅、汞、 砷等。这些能够追溯到远古时期人类靠游猎与采集可食动植物为生时 候，就注意到了一些对人、畜有毒动植物，以确保食用安全。
------以后，又逐步知道了利用有毒物质（如箭毒、乌头等）作为狩 猎工具和武器。
（剂量或浓度较低，作用时间较短），机体生理适应和抗
损伤过程相对较强时，机体保持相对稳定，仅有负荷增加
或生理意义不明确一些改变，不出现损害作用。
通常，机体这种自稳机制是有程度，假如外源化学
物作用强度较强（剂量和能度较高，相对作用时间较长），
引发损害作用，机体进行病理性适应，通常这种病理性适
应是可逆，包含组织改建、代偿性肥大和增生、化生等。
毒理学基本概念ppt
第8页
7 . 医用化学品 比如用于预防和治疗各种剂型药品、用于诊疗化学物质， 各种造影剂、消杀剂（如突发性公共卫生事件各种传染病预防预案等）
● 伴随生命科学进展，损害作用指标和概念将不停得以更新， 一些过去认为是非损害作用生物学作用，可能会重新判断为损害作用。
毒理学基本概念ppt
第11页
三、毒效应谱
当外源化学物经暴露吸收进入生物体内作用强度较低
通常在毒理学试验中所观察到效应，是否属于有害效应，主要依赖 于这种效应性质，往往需要教授判断。比如：有机磷酸酯类农药引发 血浆胆碱酯酶抑制不应该认为是毒性效应，仅可作为暴露标志物。
另外，一些试验研究外源化学物引发试验动物肝重量可逆性增
加可能是适应性反应，而不是毒效应，需要深入研究。
外源化学物损害作用（有害作用）也有称之为健康效应
------咱们人类最早对毒物认识，主要是动、植物中天然毒素以 及一些有毒矿物质，比如蛇毒、乌头、大麻、大黄和硫磺、铅、汞、 砷等。这些能够追溯到远古时期人类靠游猎与采集可食动植物为生时 候，就注意到了一些对人、畜有毒动植物，以确保食用安全。
------以后，又逐步知道了利用有毒物质（如箭毒、乌头等）作为狩 猎工具和武器。
（剂量或浓度较低，作用时间较短），机体生理适应和抗
损伤过程相对较强时，机体保持相对稳定，仅有负荷增加
或生理意义不明确一些改变，不出现损害作用。
通常，机体这种自稳机制是有程度，假如外源化学
物作用强度较强（剂量和能度较高，相对作用时间较长），
引发损害作用，机体进行病理性适应，通常这种病理性适
应是可逆，包含组织改建、代偿性肥大和增生、化生等。
毒理学基本概念ppt
第8页
7 . 医用化学品 比如用于预防和治疗各种剂型药品、用于诊疗化学物质， 各种造影剂、消杀剂（如突发性公共卫生事件各种传染病预防预案等）
神经和神经行为毒理学
（2）慢性中毒性脑病：神经毒物慢性重度暴露引起的
• 震颤麻痹综合症（锰、二硫化碳等）
• 中毒性精神分裂症（四乙铅、二硫化碳、汽油等）
• 中毒性痴呆（铅、汞、铊、锰等）
1956年，水俣湾附近发现了一种奇怪的病（51人）。这种 病症最初出现在猫身上（1950年），被称为“猫舞蹈症”。 病猫步态不稳，抽搐、麻痹，甚至跳海死去，被称为“自 杀猫”。随后不久（1953年），此地也发现了患这种病症 的人。患者由于脑中枢神经和末梢神经被侵害，轻者口齿 不清、步履蹒跚、面部痴呆、手足麻痹、感觉障碍、视觉 丧失、震颤、手足变形，重者神经失常，或酣睡，或兴奋， 身体弯弓高叫，直至死亡。当时这种病由于病因不明而被 叫“怪病”。 这个镇有4万居民，几年中先后有1万人不同 程度的患有此种病状。此后也确认了先天性水俣病。
第一节神经系统的解剖、生理特 点与毒作用的关系
1.神经系统的细胞组成及功能： 神经细胞（神经元）：具有接受刺激和迅 速传导神经冲动的能力。 神经胶质细胞：对神经元起支持、保护、 分隔、营养等作用。
神经元和髓鞘
神经胶质细胞
•
•
•
Astrocytes - star-shaped cells that help support the nutritional, immunological, and structural requirements of neurons. Oligodendrocytes - cells responsible for making the "insulation" of neurons called myelin, a substance critical to the effective transmission of nerve impulses. Microglia - cells that are activated by injury, infection, or degeneration to produce inflammation, remove dead tissue, and help fight infections.
神经毒理——精选推荐
神经系统和行为毒理学一、概述神经系统是机体情感、思维、运动、神经内分泌功能、免疫功能及循环功能调节的中心。
中枢神经系统是接受来自周围神经系统、内分泌系统和免疫系统的信息，然后整合这些信息并且调节这些输入信息的系统。
神经系统在全身生理调控方面发挥着主要作用，实际上所有生理功能均受神经系统影响或控制。
其它系统(如循环和生殖系统)可为神经系统提供信息，后者反过来再控制前者的功能活动。
神经系统还能整合不同器官系统的各种功能。
因此，神经功能障碍所造成的危害远远超出了神经系统本身，而其它系统功能失调反过来也会改变神经系统的功能。
神经系统有其自身的结构特点。
除了神经元以外，中枢神经系统包含血—脑屏障 (blood-brain barrier，BBB)，而外周神经系统存在血—神经屏障 (blood-nerve barrier，BNB)系统，这些结构在神经组织代谢调控方面具有重要作用。
神经细胞骨架结构 (包括神经细胞中的微管和神经丝)不再简单地被看作为支持细胞结构的细胞器。
这些结构对维持神经细胞的功能和生存至关重要。
许多神经毒物如重金属和有机溶剂都可破坏这些结构，引起神经系统各种退行性和功能性变化。
过去人们一直认为胶质细胞的功能是支持作用，其中星形细胞起连接支撑和损伤后的疤痕形成的作用，而少突细胞在中枢神经系统参与轴突髓鞘的形成。
目前认为，神经星形胶质细胞与神经代谢、修复和神经元损伤密切相关。
人类最早认识可引起机体神经系统损伤的神经毒物，主要是动植物中的天然毒素，如箭毒、蛇毒。
到公元前370年古希腊时代，希波克拉底医生开始认识到昏迷、惊厥和严重腹绞痛与接触高浓度铅有关。
大量食入鹰嘴豆可产生一种中枢运动系统疾病——山黧豆中毒（lathyrism），这种疾病最初特征表现为痉挛性步态和深肌腱反射亢进，进一步出现巴彬斯基反射症状，最终下肢功能丧失。
十九世纪工业革命以后，随着工业的发展，环境化学物引起的神经系统损伤的事件也越来越多。
神经毒理学方法专家讲座
表示影响；年丁晓蓉综述了基因芯片与脑 衰老研究进展。
神经毒理学方法
第16页
五、脑成像技术 脑成像技术很多，有颅骨X射线成像技
术、同位素脑扫描、计算机断层扫描、核 磁共振成像、正电子发射断层扫描术及单 光子发射计算机断层摄影等。
如1997年姜锋杰报道了慢性锰中毒颅脑 CT改变，为锰中毒诊疗提供了新参考依据。
神经毒理学方法
பைடு நூலகம்
神经毒理学方法
第1页
神经毒理学
是研究外源化学物对神经系统各部分所引 发结构和功效损坏作用一门学科。它主要 应用神经解剖、神经病理、神经生化、神 经药理和分子生物学学科理论和技术，研 究神经毒物在机体内代谢、毒性效应发生 类型、特征、主要临床表现及其生化和分 子机制，为中毒预防提供科学依据。神经 毒理学可看作既属于毒理学分支,又深深扎 根与神经科学一门交叉学科
一、人体研究 二、动物试验 三、离体组织或细胞试验
神经毒理学方法
第21页
就人体研究而言，其研究方法与动物试验， 离体试验有显著不一样，除了对一些特殊 志愿者研究外，全部神经毒效应不能采取 人体进行研究。只能在接触一些神经毒物 或中毒后进行一些神经系统功效临床观察 和检测；测定外周血、尿等替换指标，作 为评价接触神经毒物生物标志物；死后组 织病理学检验。
第11页
▲ 神经毒性评价方法
一、神经病理学方法
神经病理形态或组织化学改变是确认神经损 害及其病变可逆性程度主要伎俩，也是确认神经 毒性最经典方法。普通研究思绪，先进行肉眼观 察，并辅以脑绝对和相对重量；其次，在光学显 微镜下观察基本病变，确定病变脑区后，可深入 取材作电镜检验。为了确认神经毒性细胞特异性 及一些特殊生化过程影响，需用神经系统组织化 学等方法检验。
神经毒理学方法
第16页
五、脑成像技术 脑成像技术很多，有颅骨X射线成像技
术、同位素脑扫描、计算机断层扫描、核 磁共振成像、正电子发射断层扫描术及单 光子发射计算机断层摄影等。
如1997年姜锋杰报道了慢性锰中毒颅脑 CT改变，为锰中毒诊疗提供了新参考依据。
神经毒理学方法
பைடு நூலகம்
神经毒理学方法
第1页
神经毒理学
是研究外源化学物对神经系统各部分所引 发结构和功效损坏作用一门学科。它主要 应用神经解剖、神经病理、神经生化、神 经药理和分子生物学学科理论和技术，研 究神经毒物在机体内代谢、毒性效应发生 类型、特征、主要临床表现及其生化和分 子机制，为中毒预防提供科学依据。神经 毒理学可看作既属于毒理学分支,又深深扎 根与神经科学一门交叉学科
一、人体研究 二、动物试验 三、离体组织或细胞试验
神经毒理学方法
第21页
就人体研究而言，其研究方法与动物试验， 离体试验有显著不一样，除了对一些特殊 志愿者研究外，全部神经毒效应不能采取 人体进行研究。只能在接触一些神经毒物 或中毒后进行一些神经系统功效临床观察 和检测；测定外周血、尿等替换指标，作 为评价接触神经毒物生物标志物；死后组 织病理学检验。
第11页
▲ 神经毒性评价方法
一、神经病理学方法
神经病理形态或组织化学改变是确认神经损 害及其病变可逆性程度主要伎俩，也是确认神经 毒性最经典方法。普通研究思绪，先进行肉眼观 察，并辅以脑绝对和相对重量；其次，在光学显 微镜下观察基本病变，确定病变脑区后，可深入 取材作电镜检验。为了确认神经毒性细胞特异性 及一些特殊生化过程影响，需用神经系统组织化 学等方法检验。
04 05 神经毒剂的作用机理(制药本科) 农药毒理学 教学课件
DDT的中毒症状
B
A
C
D
E
F
图1 DDT对家蝇和粘虫的致毒症状
A 麻痹；B 死亡；C 死亡；D 兴奋；E 痉挛；F 死亡
DDT的中毒症状 可以明显地分为兴奋、痉挛、麻痹、死亡共四个阶
段，且伴随有体表失水、呕吐、足和触角颤抖等症状；
2. 滴滴涕的作用机理
DDT受体学说 酪胺 钠离子通道学说 DDT主要是作用于昆虫神经膜上的钠离子通道。
与DDT的差异:
DDT和Ⅱ型菊酯类药剂在症状上的区别，主要表 现在三个方面：
一是DDT引起的中毒速度慢于菊酯类； 二是DDT可引起持续兴奋，Ⅱ型菊酯引起的兴奋 不明显； Ⅱ型菊酯中毒后，在痉挛期，粘虫幼虫的足似乎 完全充满了体液而暴突出来，整个虫体似乎成半透明 状，而DDT中毒后无此现象。
与DDT的差异:
Ⅱ型拟除虫菊酯：带有CN基的，处理昆虫不出现兴奋症状， 而出现运动失调以后的中毒症状，即很快痉挛，立即进入麻痹 状态，最后瘫软死亡，如氯氰菊酯、溴氰菊酯和速灭杀丁等。
A
B
C
D
E
F
图2 功夫对家蝇和粘虫的致毒症状
A 痉挛，示拉出产卵器；B 痉挛，示呕吐；C 死亡；D痉挛； E 麻痹；F 死亡
B
A
C
3. 菊酯类杀虫药剂的作用机理
Na+，K+-ATP酶也是拟除虫菊酯类药剂的靶标之一。这种 观点和钠离子通道靶标学说并不矛盾。钠离子在神经细胞内外 的流动依靠Na+,K+离子泵。Na+,K+-ATP酶的基本功能是催化 ATP末端磷酸水解，并利用该反应产生的自由能来逆电化学梯 度进行Na+、K+的主动运输，从而维持细胞膜内外Na+、K+离 子浓度的相对恒定及渗透压的平衡，以保证细胞正常的神经传 导或物质吸收等重要的生理功能。当Na+,K+-ATP酶受强烈的 抑制时，离子流受抑制，水被吸收，滞留，引起各种谷氨酸盐 及其他神经递质的释放，进而引发中枢神经系统的疾病。拟除 虫菊酯作用于钠通道的同时可能也就抑制了Na+，K+-ATP酶的 活性。
《毒理学基础》课件
06
毒理学在环境保护中的应用
环境污染物的检测与监测
总结词
检测与监测是毒理学在环境保护中的重要应 用，通过科学的方法对环境中的污染物进行 定量和定性分析，了解污染物的来源、分布 和浓度，为后续的环境保护工作提供数据支 持。
详细描述
环境污染物的检测与监测是毒理学在环境保 护中的基础应用。通过对环境中的水、土壤 、空气等介质中的有害物质进行检测，可以 了解污染物的种类、浓度和分布情况。这些 数据可以帮助我们评估环境污染的程度和潜 在的健康风险，为制定相应的环境保护措施
表示在一定时间内经口或注射给予实验动物能引起某种可观察到 的生物学效应的最低剂量。LOAEL是评价毒物毒性作用阈值的重
要参数。
最大无作用剂量（NOAEL）
表示在一定时间内经口或注射给予实验动物未见任何可观察到的 生物学效应的最高剂量。NOAEL是评价毒物毒性作用阈值的重要
参数。
03
毒作用机制
毒物的吸收、分布和排泄
水溶性
一些毒物易溶于水，如重金属离子，容易通 过饮水进入人体。
腐蚀性
一些毒物具有强烈的腐蚀性，如酸、碱等， 容易引起皮肤和消化道损伤。
毒物的毒性参数
半数致死量（LD50）
表示在一定时间内经口或注射给予实验动物能引起50%动物死 亡的毒物剂量。LD50是评价毒物毒性强度的重要参数。
最小有作用剂量（LOAEL）
05
毒理学评价与风险管理
毒理学评价的原则和程序
总结词
毒理学评价原则和程序是确保化学品安全性的重要环节。
详细描述
毒理学评价的原则包括科学性、公正性、个案性、前瞻性和公开性，这些原则是确保评 价结果可靠和准确的基础。毒理学评价的程序通常包括危害识别、剂量-反应评估、暴 露评估和风险特征描述等步骤，这些步骤有助于全面了解化学品的潜在危害和风险。
神经系统和行为毒理学
溴乙啶
碲 六氯酚
人类资料不足
后肢麻痹 易怒、意识模糊
髓鞘水肿、大脑白质细 胞间质水肿 脱髓鞘性神经元病变
大脑水肿、中枢和外周 神经髓鞘水肿
冠心宁
三乙锡
外周神经病变 手足肌肉无力
脱髓鞘性神经元病变
头痛、畏光、呕吐、 髓鞘水肿 截瘫
4.与神经传导有关的毒性作用
毒物对神经系统的作用并不引起结 构变化，而是表现为精神行为异常。 机制：通过改变神经递质的质及量、递 质合成酶或影响神经递质重摄取而产生。 尼古丁与胆碱能受体结合产生毒性作 用→心跳加快、血压↑、皮肤血管收缩。 谷氨酸与受体结合导致神经元细胞的 肿胀甚至死亡。
3. 神经突触（synapses）
图7－3 突触结构示意图
4. 受体和神经信号传导
(receptor and neurotransmission) • 突触后膜上的受体是一种膜蛋白，它能与 相应的神经递质的结合而使突触后膜产生兴 奋或抑制; • 突触的兴奋或抑制, 不仅取决于神经递质 的种类，更重要的还取决于受体的类型; 例如：乙酰胆碱受体就有N型（兴奋型） 和M型（多数为兴奋型，少数为抑制型）； 去甲肾上腺素受体亦有和两类； －氨基丁酸是脑内一种抑制性神经递质。
物质对神经行为功能影响的学科。
（五）生化方法
1. 脑组织或体外培养脑片组织 中某些酶活性检测,如NOS、ATPase、 PKC等。 2. 某些神经递质含量或重要信 使分子含量测定 如脑组织中 Ach 、 Ca++ 、 DA 、 5HT、NO，单细胞游离钙等。
（五）生化方法（续）
3、脑片或突触体对某些递质的去极 化释放，如谷氨酸的释放 4、递质代谢的检测 递质合成、包装储存等 递质代谢酶活性，如胆碱酯酶、 MAO等 递质重摄取
神经毒理学方法
联合化学、生物学、医学、环境科学等多学科力量，共同开展神经毒理学研究，有助于更全面地 揭示污染物对神经系统的毒性作用。
转化医学应用
将基础研究成果应用于临床医学，为预防和治疗神经系统疾病提供科学依据，推动转化医学的发 展。
政策法规制定及公众意识提高
政策法规制定
针对神经毒理学研究成果，制定相应的政策法规，加强污染物排放 监管和治理措施，保障公众健康和环境安全。
毒理学
神经毒理学是毒理学的一个分 支，两者都研究外源性化学物 质对生物体的影响。毒理学为 神经毒理学提供了研究框架和 方法论。
环境科学
环境科学关注环境污染对人类 和生态系统的影响，而神经毒 理学则关注化学物质对神经系 统的影响。两者在研究对象和 方法上有一定的交叉。
医学
医学关注疾病的预防、诊断和 治疗，而神经毒理学则关注化 学物质对神经系统的影响及其 与神经系统疾病的关系。两者 在研究和应用上有一定的联系 。
汞（Hg）
汞是一种高毒性重金属，主要来源于工业排放和自然环境。汞对神经系 统的影响包括损害大脑和脊髓、引发运动障碍、语言和听力障碍等。
03
镉（Cd）
镉是一种常见的重金属污染物，主要来源于工业废水和废气排放。镉对
神经系统的影响包括损害神经元、降低认知能力、引发头痛和失眠等。
有机溶剂类神经毒性物质
苯（Benzene）
02
01
03
干扰神经递质合成、释放或重摄取
毒物可影响神经递质的合成、储存、释放或重摄取过 程。
破坏神经元结构和功能
毒物可直接损伤神经元，导致细胞死亡或功能障碍。
干扰神经营养因子或信号传导通路
毒物可影响神经营养因子的合成、分泌或信号传导通 路。
剂量-效应关系及风险评估
转化医学应用
将基础研究成果应用于临床医学，为预防和治疗神经系统疾病提供科学依据，推动转化医学的发 展。
政策法规制定及公众意识提高
政策法规制定
针对神经毒理学研究成果，制定相应的政策法规，加强污染物排放 监管和治理措施，保障公众健康和环境安全。
毒理学
神经毒理学是毒理学的一个分 支，两者都研究外源性化学物 质对生物体的影响。毒理学为 神经毒理学提供了研究框架和 方法论。
环境科学
环境科学关注环境污染对人类 和生态系统的影响，而神经毒 理学则关注化学物质对神经系 统的影响。两者在研究对象和 方法上有一定的交叉。
医学
医学关注疾病的预防、诊断和 治疗，而神经毒理学则关注化 学物质对神经系统的影响及其 与神经系统疾病的关系。两者 在研究和应用上有一定的联系 。
汞（Hg）
汞是一种高毒性重金属，主要来源于工业排放和自然环境。汞对神经系 统的影响包括损害大脑和脊髓、引发运动障碍、语言和听力障碍等。
03
镉（Cd）
镉是一种常见的重金属污染物，主要来源于工业废水和废气排放。镉对
神经系统的影响包括损害神经元、降低认知能力、引发头痛和失眠等。
有机溶剂类神经毒性物质
苯（Benzene）
02
01
03
干扰神经递质合成、释放或重摄取
毒物可影响神经递质的合成、储存、释放或重摄取过 程。
破坏神经元结构和功能
毒物可直接损伤神经元，导致细胞死亡或功能障碍。
干扰神经营养因子或信号传导通路
毒物可影响神经营养因子的合成、分泌或信号传导通 路。
剂量-效应关系及风险评估
神经行为毒理学研究方法1
(二)手提转速度测试
• 手提转速度或手提转捷度测试(Santa Ana)， 测试利手和非利手提转敏捷度及眼-手快速协调 的能力。测试器材为一木板（或有机玻璃板）， 板上横向排列12个方孔，纵向排列4个方孔， 总计48个孔。孔中嵌进一底方上圆的小栓，栓 子漆为半白半黑色。受试者用利手（如右手） 及非利手（如左手）分别入原孔中。 • 分别记录利手及非利手的正确提转数及总和， 作为评价依据。
第二节 人类神经行为毒理研究方法
人类神经行为毒理研究多用神经行为功能测 试组合方法。该测试组合方法一般有两类： • 一是WHO核心测试组合 (neurobehavioral core test battery, NCTB)； • 二是WHO及NIOSH(美国职业安全和卫生 研究所)联合提出的计算机化神经行为评价 系统（neurobehavioral evaluation system, NES）。
(三)目标瞄准追踪测试
• 目标瞄准追踪测试(aiming)，测试手部 运动速度和准确性以及目视的协调配合能 力。 • 测试工具为一测试图，图上有60个1mm 直径的圆圈。用铅笔在60秒内尽可能快速 地在圆圈内打点，但打点不能触及圆圈的 边，共测两次，计算两次正确打点数和、 错误打点数和、两次总和，提供评价使用。
1984～1987年推出的8套神经行为测试组合
反映的功能
组合1 (Mantere 1984) 组合2 (Baker 1984) 组合3 (Cherry 1985) 组合4 (Jeyaratnam 1986) 闪烁融合 利手提转捷 度 打点, 形板复位反 应时 数字译码 视检索 数字理序 积木图案 提转捷度 反应时 点丛检索 数字译码 视检索 数字理序 叩击 手眼协调 组合5 (Maizlish19 85) 组合6 (Mazlish 1987) 组合7 (Fidler 1987) 组合8 (Williams19 86) 闪烁融合 手动稳定 反应时 视觉追踪
毒理学的基本概念PPT课件
2024/6/4
31
反应与效应
❖ 效应(graded response) 通常与表示化学物
质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于计量
效应
资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值
表示。这类效应称为量反应。
❖反应 (quantal response) 用于表示化学物
质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。属于
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❖ 易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)
▪ 是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标， 即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源 性物质产生反应能力的指标。
▪ 如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的 基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素 作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系 统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。
指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物 的性质和剂量，可引起多种变化，可以表现为：
①机体对外源化学物的负荷增加 ②意义不明的生理和生化改变 ③亚临床改变 ④临床中毒 ⑤甚至死亡
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毒物的毒效应
“三致”作用：指致突变、致畸、致癌作 用。
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➢ 靶器官 (target organ)：
吸收剂量(absorbed dose) 又称内剂量(internal dose)，是指 外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。
到达剂量(delivered dose) 又称靶剂量(target dose)或生物有 效剂量(biologically effective dose)，是指吸收后到达靶器 官(如组织、细胞)的外源化学物和／或其代谢产物的剂量。
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前应用脑内微透技术，微穿技术，磁共振光 谱技术，高效液相色谱法，免疫印迹法，放射免 疫分析法等测定神经中枢神经递质的释放量及其 变化。
如：2003年李红玉报道了电磁辐射对大鼠海马 氨基酸类神经递质水平的影响；胡卫萱报道了甲 基汞对脑组织有极大的亲和性，2008年Yumi等发 现组氨酸可减少脑水肿面积的增加
二、神经行为功能测试组合
1、FIOH测试组合 （ Finland‘s Institute of Occupational Health,芬兰职业卫生研究所 ）测试 组合
2、WHO-NCTB测试组合 WHO选定的神经行为核 心测试组合（neurobehavioral core test battery,NCTB）
三、神经电生理学方法
神经电生理学指标在实验和人群的临床研究中 都得到了较为广发的应用，可使用脑电图，感觉 诱发电位，肌电图等测试神经系统的电活动，离 体的单个神经细胞可用斑片钳和膜片钳技术评价 单个细胞的单个离子通道及其受体的电活动。
如：2002年阮迪云应用膜片钳技术和原位杂 交技术研究了铅对钾通道亚单位和NMDA受体亚 单位的影响；2003年桑楠等报道了二氧化硫衍生 物对大鼠海马神经元外向钾电流特性的影响。
可使用光镜、电镜、激光扫描共聚焦显 微镜、免疫组织化学、原位杂交法，受体 定位法、荧光素示踪技术和放射性核素示 踪技术对神经系统进行形态学观察和功能 活动形态定位。
如：1998年阮素云报道了低浓度铅对大鼠血 脑屏障超微结构的损害； 2001年赫秋月报 道了丙烯酰胺对小鼠小脑浦肯野细胞的病 理改变；2003年杨芳报道不同浓度锂对大 鼠原代培养大脑皮层神经元的影响。
4.流行病学研究：对人群的直接观察中取得 动物实验所不能获得的资料，优点是接触 条件真实。但流行病学研究干扰因素多。
神经毒理学研究方法
一、神经行为功能评价方法 二、神经毒性评价方法 三、行为发育毒性测试方法
▲ 神经行为功能评价方法
行为是机体神经系统功能的最终输出结果， 是神经系统功能的综合体现，就目前状况 而言，是较理想的体检测试评价指标，可 为评价各种神经毒物的毒效应提供有意义 的定性和定量依据。
四、分子生物学方法
神经生物学研究中常用的分子生物学方 法有基因的分子克隆，克隆后的基因在人 工体外系统或细胞中的表达，PCR扩增核酸 分子技术，原位杂交技术，基因芯片等。
如：2002年张增利报道了农药对小鼠脑 细胞组织c-fos、c-jun、mRNA 表达的影响； 2002年逯晓波报道了铅对幼鼠海马区Bcl-2、 Fas 蛋白表达的影响；2004年丁晓蓉综述了 基因芯片与脑衰老的研究进展。
3、NES方法 神经行为评价系统(neurobehavioral evaluation system)是1986年Lets和Baker提出的一组 利用计算机进行测试的测试组合。
三、学习和记忆功能测试
（一）、人体试验 韦克斯勒记忆量表、韦克斯勒成人智力量表和
临床记忆量表主要用来测试人的认知和记忆的能 力。
这些方法是互为补充的，有些指标也只有 在结合其他相关指标时才能很好地予以解 释，实际上，由于神经系统的复杂性，单 一的指标是不可能全面评价神经毒性，因 此将不同指标组合起来进行成套实验是神 经毒性评价的主要研究方向。
（二）、动物试验 1、小鼠Y型迷宫实验 2、小鼠跳台实验 3、小鼠避暗实验 4、大鼠穿梭实验（双向回避实验） 5、小鼠水迷宫实验
四、运动功能测试
（一）、人体试验 手提转速度试验 目标瞄准追击试验 简单
反应时间试验
（二）、动物试验 活动度测定 运动协调功能测试 痛觉测定
▲ 神经毒性评价方法
一、神经病理学方法
其特点：行为改变往往出现在器质性损害 之前
具体方法如下：
一、动物神经系统疾病模型
1、帕金森病 经灵长目动物实验， MPTP(1-甲基4-苯基-1，2，3，6-四氢 吡啶)
作为能提供人类非常有意义的PD 动物模型而被接 受
2、迟发型神经病 鸡作为某些有机磷中毒后引起 迟发型神经病（OPIDN）的模型已被国际学术界 公认。
神经病理形态或组织化学改变是确认神经损 害及其病变可逆性程度的重要手段，也是确认神 经毒性的最经典方法。一般的研究思路，先进行 肉眼观察，并辅以脑的绝对和相对重量；其次， 在光学显微镜下观察基本病变，确定病变的脑区 后，可进一步取材作电镜检查。为了确认神经毒 性的细胞特异性及某些特殊生化过程的影响，需 用神经系统组织化学等方法检查。
神经毒理学方法(ppt)
（优选）神经毒理学方法
方法和技术
学科
任何一种方法和技术决定于它所要解决的 问题，反过来，方法和技术的发展必然带 来某一学科的发展。鉴于神经毒理学的特 点，其研究方法必显示此学科的特点，即 神经毒理学研究方法。
传统毒理学研究方法
1.体内试验：也称为整体动物试验。实验多采用 哺乳动物，常用8种：大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、 仓鼠、狗、雪貂（白鼬）和猴等。其结果原则上 可外推到人。
2.体外试验：利用游离器官、培养的细胞进行， 多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、 作用机制和代谢转化过程的深入研究。体外试验 系统缺乏整体毒物动力学过程，并且难以研究慢 性毒作用。
3.人体观察（急性中毒事故、受控的临床实 验），可以直接获得关于人体的毒理学资 料，临床毒理学主要研究仅限于低浓度、 短时间的接触，并且毒作用应有可逆性。
如：2005年胡前胜报道了宫内铅暴露对大鼠 神经行为发育的影响，2009年李洪钧报道 了孕中期铅暴露对婴儿神经行为发育影响 的研究。
可以说，神经毒理学的研究方法很多，
任何研究神经科学的方法如神经生物学、 神经生理学、神经生化学、神经病理学、 神经药理学、分子神经生物学等方法都适 用于神经毒理学。
虽说神经毒理学的研究方法很多，但是
五、脑成像技术 脑成像技术很多，有颅骨X射线成像技
术、同位素脑扫描、计算机断层扫描、核 磁共振成像、正电子发射断层扫描术及单 光子发射计算机断层摄影等。
如1997年姜锋杰报道了慢性锰中毒颅脑 CT的改变，为锰中毒的诊断提供了新的参 考依据。
行为发育毒性测试方法
一、行为发育毒性测试组合 二、行为发育毒性研究组合
如：2003年李红玉报道了电磁辐射对大鼠海马 氨基酸类神经递质水平的影响；胡卫萱报道了甲 基汞对脑组织有极大的亲和性，2008年Yumi等发 现组氨酸可减少脑水肿面积的增加
二、神经行为功能测试组合
1、FIOH测试组合 （ Finland‘s Institute of Occupational Health,芬兰职业卫生研究所 ）测试 组合
2、WHO-NCTB测试组合 WHO选定的神经行为核 心测试组合（neurobehavioral core test battery,NCTB）
三、神经电生理学方法
神经电生理学指标在实验和人群的临床研究中 都得到了较为广发的应用，可使用脑电图，感觉 诱发电位，肌电图等测试神经系统的电活动，离 体的单个神经细胞可用斑片钳和膜片钳技术评价 单个细胞的单个离子通道及其受体的电活动。
如：2002年阮迪云应用膜片钳技术和原位杂 交技术研究了铅对钾通道亚单位和NMDA受体亚 单位的影响；2003年桑楠等报道了二氧化硫衍生 物对大鼠海马神经元外向钾电流特性的影响。
可使用光镜、电镜、激光扫描共聚焦显 微镜、免疫组织化学、原位杂交法，受体 定位法、荧光素示踪技术和放射性核素示 踪技术对神经系统进行形态学观察和功能 活动形态定位。
如：1998年阮素云报道了低浓度铅对大鼠血 脑屏障超微结构的损害； 2001年赫秋月报 道了丙烯酰胺对小鼠小脑浦肯野细胞的病 理改变；2003年杨芳报道不同浓度锂对大 鼠原代培养大脑皮层神经元的影响。
4.流行病学研究：对人群的直接观察中取得 动物实验所不能获得的资料，优点是接触 条件真实。但流行病学研究干扰因素多。
神经毒理学研究方法
一、神经行为功能评价方法 二、神经毒性评价方法 三、行为发育毒性测试方法
▲ 神经行为功能评价方法
行为是机体神经系统功能的最终输出结果， 是神经系统功能的综合体现，就目前状况 而言，是较理想的体检测试评价指标，可 为评价各种神经毒物的毒效应提供有意义 的定性和定量依据。
四、分子生物学方法
神经生物学研究中常用的分子生物学方 法有基因的分子克隆，克隆后的基因在人 工体外系统或细胞中的表达，PCR扩增核酸 分子技术，原位杂交技术，基因芯片等。
如：2002年张增利报道了农药对小鼠脑 细胞组织c-fos、c-jun、mRNA 表达的影响； 2002年逯晓波报道了铅对幼鼠海马区Bcl-2、 Fas 蛋白表达的影响；2004年丁晓蓉综述了 基因芯片与脑衰老的研究进展。
3、NES方法 神经行为评价系统(neurobehavioral evaluation system)是1986年Lets和Baker提出的一组 利用计算机进行测试的测试组合。
三、学习和记忆功能测试
（一）、人体试验 韦克斯勒记忆量表、韦克斯勒成人智力量表和
临床记忆量表主要用来测试人的认知和记忆的能 力。
这些方法是互为补充的，有些指标也只有 在结合其他相关指标时才能很好地予以解 释，实际上，由于神经系统的复杂性，单 一的指标是不可能全面评价神经毒性，因 此将不同指标组合起来进行成套实验是神 经毒性评价的主要研究方向。
（二）、动物试验 1、小鼠Y型迷宫实验 2、小鼠跳台实验 3、小鼠避暗实验 4、大鼠穿梭实验（双向回避实验） 5、小鼠水迷宫实验
四、运动功能测试
（一）、人体试验 手提转速度试验 目标瞄准追击试验 简单
反应时间试验
（二）、动物试验 活动度测定 运动协调功能测试 痛觉测定
▲ 神经毒性评价方法
一、神经病理学方法
其特点：行为改变往往出现在器质性损害 之前
具体方法如下：
一、动物神经系统疾病模型
1、帕金森病 经灵长目动物实验， MPTP(1-甲基4-苯基-1，2，3，6-四氢 吡啶)
作为能提供人类非常有意义的PD 动物模型而被接 受
2、迟发型神经病 鸡作为某些有机磷中毒后引起 迟发型神经病（OPIDN）的模型已被国际学术界 公认。
神经病理形态或组织化学改变是确认神经损 害及其病变可逆性程度的重要手段，也是确认神 经毒性的最经典方法。一般的研究思路，先进行 肉眼观察，并辅以脑的绝对和相对重量；其次， 在光学显微镜下观察基本病变，确定病变的脑区 后，可进一步取材作电镜检查。为了确认神经毒 性的细胞特异性及某些特殊生化过程的影响，需 用神经系统组织化学等方法检查。
神经毒理学方法(ppt)
（优选）神经毒理学方法
方法和技术
学科
任何一种方法和技术决定于它所要解决的 问题，反过来，方法和技术的发展必然带 来某一学科的发展。鉴于神经毒理学的特 点，其研究方法必显示此学科的特点，即 神经毒理学研究方法。
传统毒理学研究方法
1.体内试验：也称为整体动物试验。实验多采用 哺乳动物，常用8种：大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、 仓鼠、狗、雪貂（白鼬）和猴等。其结果原则上 可外推到人。
2.体外试验：利用游离器官、培养的细胞进行， 多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、 作用机制和代谢转化过程的深入研究。体外试验 系统缺乏整体毒物动力学过程，并且难以研究慢 性毒作用。
3.人体观察（急性中毒事故、受控的临床实 验），可以直接获得关于人体的毒理学资 料，临床毒理学主要研究仅限于低浓度、 短时间的接触，并且毒作用应有可逆性。
如：2005年胡前胜报道了宫内铅暴露对大鼠 神经行为发育的影响，2009年李洪钧报道 了孕中期铅暴露对婴儿神经行为发育影响 的研究。
可以说，神经毒理学的研究方法很多，
任何研究神经科学的方法如神经生物学、 神经生理学、神经生化学、神经病理学、 神经药理学、分子神经生物学等方法都适 用于神经毒理学。
虽说神经毒理学的研究方法很多，但是
五、脑成像技术 脑成像技术很多，有颅骨X射线成像技
术、同位素脑扫描、计算机断层扫描、核 磁共振成像、正电子发射断层扫描术及单 光子发射计算机断层摄影等。
如1997年姜锋杰报道了慢性锰中毒颅脑 CT的改变，为锰中毒的诊断提供了新的参 考依据。
行为发育毒性测试方法
一、行为发育毒性测试组合 二、行为发育毒性研究组合