心力衰竭合并心房颤动与心房纤维化研究

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物螺 内酯 ， 可 明显 降低 心 衰 犬 或 心肌 梗 死 后 心 衰 也 大 鼠心房 纤 维 化 ； 螺 内酯 治 疗 心 衰 的患 者 ， 用 可 以使 左心 房 内径缩 小 ， 同时 通 过 抑制 心 肌 胶 原 的 合 成 阻止 心肌 纤维 化 ， 善 心 衰患 者 心 肌 结 构 重构 和 改
纤 维化 程度 ， 进 房 颤 发 生 。研 究 表 明 ， 固 酮 促 醛 可使 ＡＴ１ 因敲 除小 鼠 Ｃ ＧＦ表 达增 加 ， 进 心 ａ基 Ｔ 促
基 金 项 Ｅ ： 龙 江 省 留 学 资金 （ Ｃ ８ ３ ） ｌ黑 Ｌ ０ Ｃ ６
肌 纤维 化 ， 固酮受 体 拮 抗剂 —— 依普 利 酮 可 以 明 醛
Ｔ —１ 致 心 肌 纤 维 化 的生 长 因 子 之 一 ， ＧＦ ｌ 是 ３ 可
达 ， 进心肌 纤 维化 ， 制 炎症 因子 或 ＭＭＰ 促 抑 ｓ活 性 可能 是预 防心 衰房颤 发生 的一个 新途 径 。
２ ４ 氧 化 应 激 ．
通过 促进 胶原 、 连 蛋 白 和层 黏 蛋 白等 细胞 外 基 质 纤
醛 固酮 可 以 直 接 诱 导 成 纤 维 细 胞 产 生 细胞 外 基 质和 金 属 蛋 白酶 ［ 促 进 心 肌 纤 维 化 。虽 然 血 １ ，
管 紧张 素转 换 酶抑 制 剂 （ Ｅ ） 有 效 降低 心 衰犬 ＡＣ Ｉ能
心房肌 纤 维 化 ， 长 期 应 用 会 出 现 醛 固 酮 逃 逸 现 但
重构 ， 低 心 房 纤 维 化 ， 少 房 颤 发 生 ＿ 。心 衰 患 降 减 ６ ］
者 ， ＡＤ Ｈ 氧化 酶 活性 增 强 ， ＯＳ产生 增加 ， 量 Ｎ Ｐ Ｒ 过 Ｒ ＯＳ可 通过 促 进 成 纤 维 细胞 增 殖 和 ＭＭＰ 组 织 ｓ／
加ｌ １ 。炎 症 因子 的 表 达 增 加 在 心 衰 时 促 进 房 颤 发
生 的病理 过程 中起 到 重要 的作 用 。心 衰 时 ，ＭＣ 一 Ｐ１
金属 蛋 白酶抑制 剂 （ＴＩ ｓ 活性 失 衡 ， 间质纤 维 ＭＰ ） 使 化促 进 心 肌 纤 维 化 进 展 。Ｋｉ 等 究 表 明 ， ｍ ”研 与
无 房 颤组 患者 相 比 ， 颤 组 患者 产 生 氧 自由基 的相 房
心 衰病 理生 理进 程 与 氧 化应 激 密 切 相 关 ， 化 氧 应 激作 用增 强 ， 生大 量 活性 氧 （ ＯＳ 。Ｒ 产 Ｒ ） ＯＳ通 过
刺 激 心 肌 成 纤 维 母 细 胞 增 殖 ， 接 激 活 Ｍ ＭＰ 或 通 直 ｓ
的重 要 因素 。此外 ， 活 的 Ｔ １受 体 还 可 以 激 ＧＦ ｆ ３
， 提
示 Ａｎ ｇＩ 能 通 过 与 ＡＴ１结 合 促 进 心 房 纤 维 化 Ｉ可
过程。
病 、 膜病 、 瓣 心肌 病 、 室 收缩 ／ 张 功能 障碍 ） 也 左 舒 等
是心 衰和房 颤共 同 的危 险 因素ｌ 。 １ ］ ２ 心衰心 房纤 维化机 制 心肌纤 维 化 是 由 于过 多 的 成 纤 维 细 胞 增 殖 和
・
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国际 心 血 管病 杂 志 ２ １ ０ ２年 ３月第 ３ ９卷 第 ２ 期 Ｉｔ ａｄｏ ａｃＤｓＭａｃ ０ ２ Ｖｏ．３ ， ． ｎ Ｃ ｒｉｖｓ ｉ， ｒｈ２ １ ， １ ９ Ｎｏ ２ Ｊ
心力 衰竭 合 并 心房 颤 动 与 心房 纤 维 化研 究
肖兴 平 薛 竟宜 李为 民
心 房传 导＿ １ 因此 ， 固酮 是心 衰 心房 纤 维 化病 理 。 醛生理 过 程 中的重要 因素 Nhomakorabea一 。
犬 心 房结 构重 构 ， 降低 心 肌纤维 化 ， 减少房 颤发生 。
因 此 ， 症 细 胞 因 子 可 能 通 过 调 节 Ｍ ＭＰ 炎 ｓ表
２ ２ ＴＧ —１ 达增 加 ． ＦＪ 表 ３
２ ３ 炎 症 因子 表 达 增 加 ．
达， 降低氧 化应 激 ， 制 心肌 纤 维化 。研 究 表 明 ， 抑
具有 抗氧 化作 用 的吡 格 列酮 ， 能够 抑 制 心 衰兔 心 房
炎 症 因子 过 度 表 达 可 以 诱 导 心 肌 细 胞 凋 亡 和 心 肌纤 维 化 。研 究 表 明 ， 颤 患 者 或 心 衰 时 ， 多 房 许 炎 症 因子如 白细 胞 介 素一 ， （Ｉ １ ６ 、 核 细 胞 趋 １６ Ｉ一 ，） 单 化 蛋 白一 （ Ｐ １ 、 瘤 坏 死 因子 （ ＮＦ ） 达 增 １ ＭＣ 一 ） 肿 Ｔ — 表
化 酶的转 基 因小 鼠 ， 出现 心 肌 明显 纤 维化 。依 那 可
患 者死 亡风 险 比单 一疾病 时都 明显增 高＿ 。心衰 时 ２ ］ 房 颤 的发 生 与心房 结 构 重构 密 切 相关 ， 心房 肌 纤 维 化 是心 衰合并 房颤 的重要 原 因 。
１ 共 同 的 危 险 因 素
２ １ ＲＡＳ ． Ｓ过 度 激 活
房 颤患者 心 衰 发病 率 平 均 每 年增 加 ３ ３ ， 衰 患 ． 心
者 中房 颤的 发 病率 每 年 新 增 ５ ５ ， 并 两 病 症 的 ． 合
心衰 时 ， 室 内压力 增 加 使共 同 的压 力信 号 通 心 路—— Ｒ Ｓ过度激 活 ：１ 血管 紧张 素 Ｉ（ ｇＩ） ＡＳ （） Ｉ Ａｎ Ｉ 分泌 增加 ， 强 促 有 丝 分 裂 蛋 白活 性 ， 进 成 纤 维 增 促 细胞 增殖 、 原 蛋 白合 成 、 胶 细胞 凋 亡 和 细 胞 外 基 质 纤维 化 。Ｘ ａ ＿ 研究 表 明 ， ｉ ｏ等 ７ 过表 达血 管 紧 张 素转
【 键 词 １ 心 力 衰 竭 ； 房 颤 动 ； 维 化 关 心 纤
ＤＯＩ １ ． ９ ９ ｉｉｓ ． ６ ３ ６ ８ ． ０ ２ ０ ． ０ ： ０ ３ ６ ／．ｓ ｎ １ ７ — ５ ３ ２ １ ． ２ ０ ２
心力 衰 竭 （ 心衰 ） 者 心 房 颤 动 （ 颤 ） 患 房 的发 病 率增 高 ， 心功 能 ＮＡＹＨ Ｉ～ Ⅳ级 患 者 中 ， 颤 的发 Ｉ 房
作 者 单 位 ：５ ０ １ 哈 尔滨 医科 大 学 附 属 第 一 医 院心 内科 １ ０ ０
显 降低 Ｃ ＧＦ的表达 ， Ｔ 抑制 心 肌 纤 维 化ｍ］ 另 一药 ，
国际心血管病杂志 ２ １ ０ ２年 ３月 第 ３ ９卷 第 ２期
Ｉｔ ａｄｏａｃＤｉ， ｒｈ２ １ ， １ ９ Ｎ ． ｎ Ｃ ｒｉｖｓ ｓＭａｃ ０ ２ Ｖ。．３ ， ｏ ２ Ｊ
促 进 Ｃ Ｆ表达 ， ＴＧ ＴＧ Ｃ Ｆ通 过局 部 释放 和 旁分 泌 途 径 刺 激细 胞外 基 质 蛋 白表 达 ， 进 心 肌 纤 维 化 ｌ 促 １ 。
过 刺激 核 因子 （ —Ｂ 、 活蛋 白一 （ 一 ） 进 而增 ＮＦ ） 激 １ ＡＰ １ ， 加 ＭＭＰ 表达 ， 与 细 胞 外 基 质 重 构 ， 进 心 肌纤 ｓ 参 促 维 化 。烟酰胺 腺 嘌呤二 核 苷酸 磷 酸 （ ＮＡＤ Ｈ） Ｐ 氧化 酶 是调节 心 肌纤维 化 的关 键 物质 ， 在动 物 模 型 中 已 经证 实 ， ｏ激酶激 活 和 ＮＡＤＰ 亚 基表 达 增 加可 Ｒｈ Ｈ 以促 进氧 化应 激 ， ｏ激 酶抑 制 剂—— 法 舒 地 尔 可 Ｒｈ 明显 抑制 Ｒｈ ｏ激 酶 的磷 酸 化 和 ＮＡ Ｈ 亚 基 的表 ＤＰ
接 激 活 ＭＭＰ ， 进 心 衰 时 心 房 肌 纤 维 化 。并 发 ｓ促 现 ， 表达 ＴＮＦ ａ转基 因小 鼠 的心肌 ＭＭＰ２ ９表 过 一， 达增 加 ， 同时 出 现 细 胞 外 基 质 降解 ， 维 蛋 白结 构 纤 异常 ， 发生 左 室细胞 外 基 质 重 构 ， 肌纤 维 化 ， 终 心 最 发展 为心 衰 ， 用 ＭＭＰ抑制 剂 可 明显 抑制 心 衰 应
时心房纤 维化进 程 。此外 ， 颤兔 心 肌 中 Ａｎ 水 房 ｇＩ Ｉ 平 升高 ， 房 纤 维 化 明 显 ， 管 紧 张 素 １型 受 体 心 血
（ １ 拮 抗 剂 （ 沙 坦 ） 可 明 显 抑 制 心 房 肌 纤 维 ＡＴ ） 缬 ，
化 ， ］ 并使 心 衰 患 者 房 颤 的 发 生 率 降 低 ３ ７
Ｓ ａ ｅ 等ｌ ｔｍｂ ｒ ＾ 研究 证 实 ， 用 吡非 尼 酮 可 降 低 心 衰 应 犬 心 肌 Ｔ —１ 达 ， ＧＦ Ｊ 表 ３ 抑制 心房纤 维 化 ， 善心 肌 传 改
导 异 常 ， 少房 颤发 生 。因此 ， ＧＦ Ｊ 减 Ｔ —１可 能 成 为抑 ３ 制 心肌 纤维 化 的重要 治疗靶 点 。
生 率可达 ３ ｌ ， 可进 一 步加 重 心 衰 ， 加 死 亡 ５ ｌ 并 １ ］ 增 风 险 。弗 兰 明汉 （ ｒｍｉｇ ａ 心 脏 中心研 究 表 明 ， Ｆ ａ ｎ ｈ ｍ）
统（ ＲＡＳ ） 度 激 活 ； ２ 转 化 生 长 因子 ８ （ Ｆ Ｓ过 （） １ ＴＧ — Ｇ） １ 表达 增高 ；３ 炎症 因子 表达 增 加 ； ４ 氧化 应 激 （） （） 作用增 强＿ ］ ３。
此外 ， 抽烟 、 酒 、 胖 、 酗 肥 甲亢 、 脏 病 （ 血 性 心 脏 心 缺
普利 可显 著 降 低 心 衰 犬 或 是 快 速 心 房 起 搏 犬 心 房
纤 维化 ， 缩短 房 颤持 续 时 间 ； ２ 结 缔 组 织 生长 并 （）
因子 （ Ｔ ） Ｃ ＧＦ 表达 上 调 ， 调 的 Ｃ ＧＦ可 以调 节成 上 Ｔ 纤 维细胞 黏 附 、 增殖 和细胞 外基质 合成 ， ］ 促进 心衰
细胞 外基质 蛋 白在 间质 沉 积 ， 致 细胞 外 基 质沉 积 导
与 降解 失去 平衡 所 致 。研 究证 实 ， 心衰 导 致 心房 纤
维化 机制 主要包 括 ： １ 肾素一 （） 血管 紧 张素一 固 酮系 醛
象 。血 浆 中醛 固酮 水 平持 续 增 高 ， 重 心衰 时 心 肌 加
的合 成 ， 制 胶 原 降 解 ， 进 心 肌 纤 维 化 发 生 。研 抑 促 究表 明 ， 在过 表达 Ｔ １ ＧＦ Ｊ 的转 基 因小 鼠 ， 管心 房 ３ 尽 和心 室肌 同样 高 表 达 ＴＧＦ ８ ， 表 现 为 特 征 性 的 一１ 却
心 房 间 质 纤 维 化 ， 示 ＴＧＦＪ 提 —１是 导 致 心 房 纤 维 化 ３
心 衰和 房 颤 存 在 许 多 共 同危 险 因 素 如 ： 别 、 性 年 龄 、 传 因素等 。研究 表 明 ， 龄 ＞４ 遗 年 ０岁后 ， 生 发 心衰 风险增 加 ２ ， 生房 颤风 险男 性增 加 ２ ， Ｏ 发 ６ 女性增 加 ２ ； 尿病 和高血 压病都 是心 衰和 房颤 ３ 糖 发生 的独立 危 险因素 ， 糖 尿病 和血 糖 正 常 者 中心 在 衰发 病 率 为 １ ％ 和 ６ ， 颤 发 生 率 为 １ ． 和 ７ 房 ４９ １ ． ； 血压 病 占心 衰 患 者 住 院 病 因 的第 二 位 ， ０３ 高 高血 压患者 的房 颤发 病 风 险较 正 常 人增 加 １ ４倍 。 ．
【 摘要１ 心 房颤动 在心 力衰竭 患者 中普遍 存在 ， 力衰竭 时通过激 活 肾素一 心 血管 紧 张
素一 固酮 系统（ ＡＳ ） 促 进转化 生 长 因子 Ｂ （ Ｇ —１ 和 炎症 因子 的表 达 ， 强氧化 应 醛 Ｒ Ｓ， １ Ｔ ＦＢ ） 增
激 等加 重心房 纤维化 ， 促进 心房 颤动 的发 生。抑制 Ｒ Ｓ的过度 激活 ， ＡＳ 降低 Ｔ —１和 炎 ＧＦ ｔ ７ 症 因子 的表达 ， 减轻 氧化应 激作 用将成 为预 防心 力衰竭 患者心 房颤动 发 生的治 疗靶 点。