第二章 临床药物代谢动力学(ch) (2)

第2章临床药物代谢动力学

第1节概述

⒈何谓药物代谢动力学(pharmacokinetics，简称药代动力学、PK)，

是应用动力学原理与数学模型，定量研究药物在生物体内吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科。

⒉开展药物代谢动力学研究的意义：

⑴指导临床合理用药：通过研究临床用药过程中人体对于药物处置的动力学过程以及各种临床条件对体内过程的影响，计算及预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药。

①例如对一些安全范围比较窄的药物，进行血药浓度监测。

②例如根据时辰药物代谢动力学研究结果，调整某些药物的给药剂量（茶碱—白天少服、氨基糖苷类抗生素—晚上少服）或设计更合理的剂型（如抗心绞痛药缓控释剂型）。

③例如通过遗传药理学药物代谢多态性的研究指导临床合用药。

⑵有助于新药的开发

①药物代谢动力学研究成为生物药剂学的研究基础（如提高生物利用度研究、

缓控释剂型的研制等）。

②通过药物在体内代谢产物和代谢机制的研究，可以发现生物活性更高、更安

全的新药（如研究氯雷他定代谢产物→活性更强的洛他定、对地西泮代谢产物的研究，得到系列活性代谢产物→多数已开发上市。）

③是新药临床试验的重要内容：如Ⅰ期临床试验中的新药临床动力学研究，是

制订新药给药方案的依据。

⑶充实基础药理学理论，深化人们对药物作用的认识

本章将着重介绍药物代谢动力学的基本概念、基本原理，主要药动学参数及其意义。

第2节药物的体内过程

前已述，药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律的一门学科。一般地，药物要产生药效或毒性，必须先经吸收进入血液，然后随血流分布到组织中,部分药物还在肝脏等组织中发生代谢，药物及其代谢物经胆汁、肾脏等途径排泄出体外。药物在体内自始至终都处于动态变化之中。（一）吸收(absorption)

⒈概念：吸收是指药物未经化学变化从给药部位进入血液循环的过程。通常用吸收速度和程度来表示，如生物利用度。

影响药物吸收的因素有药物制剂因素（如药物理化性质（如粒径大小、溶解度和药物的晶型等）、处方中赋型剂的性质与种类、制备工艺、药物的剂型以及处方中相关药物的性质等）和生理病理因素（病人的生理特点如胃肠pH、胃肠活动性、肝功能及肝肠血流灌注情况、胃肠结构和肠道菌丛状况、年龄、性别、遗传因素及病人饮食特点等）

⒉药物在不同部位的吸收：

⑴药物在胃肠道中的吸收及影响因素：

口服给药是常用的给药方式，也是最安全、方便和经济的方式。因消化道各部位组织结构以及相应的pH值不同，对药物的吸收能力与吸收速度也是不同的。药物的吸收通常与吸收表面积、血流速率、药物与吸收表面接触时间长短以及药物浓度有关。大多数药物在胃肠中吸收是被动扩散的，因此脂溶性的、非离子型药物易吸收。

影响因素

①药物和剂型：

口服药物制剂，药物经过释放、溶解和跨膜转运三过程。药物制剂的释放速率和在胃肠中的溶解速率影响药物吸收速率和程度。不同的制剂因药物释放速率和溶解速率不同，吸收速率不同。如果药物的释放速率和溶解速率大于跨膜转运速率，则药物的跨膜转运速率是吸收的限速因素。如果药物的释放速率和溶解速率慢，释放速率和溶解速率是药物吸收的限制因素。如灰黄霉素在胃肠道溶液中很难溶解。当固体给药时，由于没有足够的时间溶解，因而吸收不完全。延长胃肠排空时间，可增加该类药的吸收。

②胃肠排空作用

延缓胃排空时间，有利于一些碱性药物在胃中溶解，因此会促进其进入肠道吸收；对于某些酸性药物则相反。

食物对不同药物在胃肠道中吸收影响不一。（延缓：如利福平(rifampicin)、异烟肼(isoniazide)、左旋多巴等；促进：如硝基呋喃妥因(nitrofurantion)、克拉霉素）

肠蠕动对药物吸收是必要的，适当的肠蠕动可促进固体药物制剂的崩解和溶解，有利于药物的吸收，但另一方面，蠕动加快又使一些溶解度小的药物或有特殊转运的药物，因其在肠内停留时间缩短，反而使其吸收不完全。

③首过效应(first pass effect)：

药物在到达体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低，这种现象称之为首过效应

首过效应大的药物，口服给药往往生物利用度很低，或个体差异大，难以获得满意的疗效。对于这类药物最好采取其它给药途径，避免首过效应。

④肠上皮的外排机制

近来研究发现在肠粘膜细胞上存在P-糖蛋白等外排系统，使得通过其它转运途径进入上皮细胞中的药物外排到肠腔，这也可能是多种药物生物利用度低的原因之一。

⑤疾病

有胃肠疾病的人往往药物吸收变异较大，这种变异与疾变的部位及严重程度无直接联系，故难以预测。

⑥药物相互作用

当两个或以上的药物合用时，可通过以下途径影响药物的吸收：（1）改变肠腔pH，使药物的解离度发生改变；（2）改变药物的溶解度；（3）影响胃肠蠕动或胃排空；（4）形成复合物；（5）吸附剂作用；（6）抑制前药活化；（7）竞争同一转运载体。

⑵药物在其他部位的吸收：

①药物在口腔粘膜中吸收：药物在口腔粘膜可以看成是被动扩散。不经过肝脏

而直接进入心脏，避免了肝脏的首过代谢。

②药物在直肠粘膜中吸收：直肠给药仍然存在肝脏的首过效应可能性。另外直

肠给药吸收不规则，剂量难以控制。

③药物透皮肤吸收：皮肤可以简单地分为四个层次：角质层、生长皮层、真皮

层和皮下脂肪组织。经皮吸收药物的主要屏障是角质层，一般认为，脂溶性强的药物，由于可以与角质层中脂质相溶，角质层屏障作用小，而分子量大、极性或水溶性的化合物难以通过。对于一些局部外用药物可以考虑用皮肤吸收制剂,有时利用药物皮肤吸收特点,制成透皮吸收制剂,以达到缓释和控释目的。在制剂中增加促吸收剂，可以增加药物的透皮吸收作用，以达到全身用药的目的。

④药物在肺部的吸收：药物吸收快，可避免肝肠分解，若用于肺部治疗，则可

得到局部用的目的。但这种方式的缺点是药物的剂量难以控制，药物也会对肺上皮细胞产生刺激。

⑤药物在眼部吸收：：1）简单、经济。2）避免肝首过效应。3）眼部刺激性。

4）剂量损失。5）药物在眼部的停留时间短。

⑥药物在鼻腔粘膜中吸收：对于许多分子量小于1000的药物吸收迅速有效，避

免肝、胃肠的代谢。

⑦药物在肌肉中吸收：肌肉注射给药也是常用的给药途径之一，水溶性药物注

入肌肉后，迅速吸收，吸收速率取决于注射部位的血流速率。

⑧药物在皮下部位吸收一般来说，皮下注射给药吸收缓慢，可以维持稳定的效

应。

（二）分布(distribution)

药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布。

药物进入血液后，随血液分布到机体各组织中。药物首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织。药物的分布类型取决于生理因素和药物的理化性质，包括组织血流速率、生理性屏障存在、药物与组织的亲和力、药物的脂溶性、药物与血浆蛋白结合情况等。

1.组织血流速率，又称灌注速率（perfusion rate）

药物从血液向组织分布的速率受到血流灌注速率和药物经膜扩散两个因素的影响。若药物是脂溶性小分子，则药物很容易通过组织细胞膜，或通过结构疏松