脊髓损伤后髓磷脂抑制分子及作用机制的研究进展

脊髓损伤后髓磷脂抑制分子及作用机制的研究进展

作者：屈一鸣冯大雄肖百敏叶飞朱宗波

来源：《中国现代医生》2011年第19期

[摘要] 脊髓损伤（SCI）常导致损伤平面以下运动、感觉以及括约肌永久性功能障碍。尽管国内外学者对此进行了不懈的探索，但是如何治愈SCI迄今仍是一全球性的医学难题。脊髓损伤后轴突不能再生的主要原因包括髓磷脂相关抑制分子的存在、含抑制分子的胶质瘢痕形成、硫酸软骨素蛋白多糖等。其中，髓磷脂相关神经生长抑制因子对中枢神经再生抑制起着关键作用，其相关抑制因子主要包括三种髓磷脂源性生长抑制蛋白：髓磷脂相关糖蛋白、少突胶质细胞髓磷脂糖蛋白、Nogo-A。所有这些生长抑制因子都结合共同抑制蛋白受体—Nogo-66（NgR）受体复合体，激活远端的Rho信号途径。激活Rho与其下游的效应器蛋白-Rho蛋白激酶Ⅱ（ROCKⅡ），激活的ROCKⅡ作用于多种蛋白质底物而产生级联瀑布信号传递，调节生长锥内细胞骨架的重组，改变神经的生长方向，影响肌球蛋白的收缩等,引起轴突生长锥的回缩及塌陷，介导脊髓损伤后轴突的再生抑制。本文简要综述SCI后几类髓磷脂相关抑制分子及其通过Rho-ROCKⅡ信号途径传递及机制的研究进展。

[关键词] 脊髓损伤；髓磷脂抑制分子； Rho-ROCKⅡ；

[中图分类号] R651.2 [文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2011）19-25-03

脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）后，由于多种原因导致的轴突再生困难常引起永久性的神经功能缺损[1]，一直是治疗难点。近年研究发现，SCI后修复困难的原因包括SCI后再生能力的下降、胶质瘢痕的屏障作用、神经营养因子的缺乏及髓鞘产生的轴突再生抑制因子等[2]。SCI后的轴突再生抑制分子大致可分为3类：髓磷脂相关抑制物、胶质瘢痕起源的抑制物、斥性轴突导向分子（repulsive axon guidance molecules，RGM）。本文主要针对SCI后髓磷脂相关抑制分子及其作用机制做一简要综述。

1 髓磷脂相关抑制因子及其生物学特性

中枢神经系统内的髓鞘是由少突胶质细胞生成一种脂蛋白，包绕神经元轴突绝缘以保证电信号传导并保护轴突。髓磷脂相关抑制因子已被证实是早期轴突再生失败的主要原因。目前发现的抑制分子包括有Nogo-A、髓磷脂相关糖蛋白（myelin-associated glycoprotein，MAG）、少突胶质细胞髓磷脂糖蛋白（oligodendrocyte myelin glycoprotein，OMgp）等[3]。髓磷脂抑制因子在SCI后少突胶质细胞表达量明显增加，与Nogo受体（Nogo receptor，NgR）及复合物

结合后，引起神经元胞内骨架调节因子RhoA的活性改变，导致神经元细胞生长锥崩解，受损轴突的再生和延伸因而停止，从而发挥抑制神经再生的作用[4] 。

1.1 Nogo-A结构、分布与生物学特性

研究人员2000年就成功克隆出了抑制轴突再生的Nogo基因。其由不同启动子及剪切方式形成3个mRNA转录体，分别编码为Nogo-A、B、C三种结构蛋白。Nogo-A抑制中枢神经再生的特性目前已明确，它具有抑制细胞黏附、迁移和轴突生长的特性，有很强的抑制轴突生长作用[5]。Nogo-A是一种主要由少突胶质细胞表达的跨膜糖蛋白，由1163个氨基酸组成，分子量约220kD，包含一个由1024个残基组成的胞间结构域、7个N-糖基化位点、多个糖基化位点、2～3个跨膜结构域和一个短的胞内区。Oertle [6]认为Nogo-A有3个结构功能域：

①Nogo-A的C端区域（Nogo-66），Nogo-66是羧基端两个跨膜区之间的一个66个氨基酸形成的环状结构，存在于内质网腔或细胞表面，能抑制中枢神经细胞轴突生长、诱导生长锥塌陷。②Nogo-A的N端，包括氨基端到第一个疏水区之间的片段，主要存在于胞外，能抑制神经纤维生长并对非神经细胞的伸展、迁移也起抑制作用，但表达量很少而对神经元影响甚微。

③Nogo-A特有区域（NiG-△20）是Nogo-A中间存在的一个含有181个氨基酸的区域，可以限制成纤维细胞迁移，抑制轴突生长并诱导生长锥萎陷。Nogo-A主要在成体CNS少突胶质细胞中表达，表达位于髓鞘靠近轴突的内层膜，在少突胶质细胞分化和髓鞘形成过程中出现在细胞膜表面，最后以生长分叉包绕中枢系统白质，抑制其区域纤维生长，起到稳定神经元外纤维骨架来稳定神经系统功能的作用[7]。

1.2 MAG结构、分布与生物学特性

MAG是免疫球蛋白超家族中一种跨膜蛋白质，分布在神经系统髓鞘中。MAG包括5个细胞外免疫球蛋白样区域、1个跨膜区域和1个细胞内区域。MAG又称siglec-4a（siglec是指免疫球蛋白超家族中唾液酸结合蛋白中的一个亚群）其抑制位点位于Ig5区[8]。MAG有L-MAG 和S-MAG两种异构体，主要由少突胶质细胞表达于轴旁周的膜上。MAG最突出特征是具有调节轴突双向生长的能力， MAG分布于CNS中与轴突接触髓鞘上，对发育中的神经元有促进作用，而对成熟神经元有抑制作用。Venkatesh[9]报道，MAG可同时绑定NgRl和NgR2，但与NgR2的结合有特异性，亲和力高，故NgR2可能是MAG主要相关受体。MAG也缺乏胞内片段，主要通过信号转导配体p75NtR结合NgR2来共同作用完成信号传递。

1.3 OMgp结构、分布与生物学特性

OMgp是由440个氨基酸组成的糖基化磷脂酰肌醇锚定蛋白，通过糖磷脂酰肌醇（glycosyl phosphatidyl inositol，GPI）锚接于髓鞘外层，主要表达在CNS的髓鞘、少突胶质细胞表面和外周神经节旁区。OMgp有四个结构域，包括氨基端较短富含半胱氨酸片段、富含亮氨酸重复序列、丝氨酸、苏氨酸富含区和疏水羧基片段。2002年Wang及Kottis[10]等分别发现OMgp具有抑制轴突再生的作用。Habib检测小鼠脑OMgp-mRNA及OMgp蛋白表达发现，出生时表达微弱，出生后逐渐升高分别于21、24d达最高峰后，略下降并稳定，P.Vourch