美国抗肿瘤药物的III期临床设计和评价介绍

美国抗肿瘤药物的III期临床设计和评价介绍摘要：抗肿瘤药物的Ⅲ期临床试验是众多临床研究评价阶段中的最后一个阶段，其设计、实施和结果分析通常是学术单位、合作组织、商业主办者以及主管机构之间相互磋商的复杂过程。

具备良好设计和正确实施的III期临床试验都有共同的基本要素，包括研究目的、终点、研究人群、治疗计划（包括临床和实验室评价）、统计学考虑（包括样本量和随机化过程）、数据监测和知情同意等。

本文概括介绍了与这些要素有关的特殊考虑，内容摘自Ramzi N. Dagher, MD和Ri chard Pazdur, MD发表并收录在《Cancer Drug Discovery and Development》一书中的文章，期望能对正在从事抗肿瘤药物临床研究工作的相关人员提供参考。

1. 前言抗肿瘤药物的III期临床试验是指一种新药、联合治疗方案或其他治疗方式，在众多临床肿瘤研究评价阶段中的最后一个阶段。

在美国，这些试验通常是由大的合作组织，在国家肿瘤研究所（NCI）的支持下进行的。

有些合作组织成立于60年代，其中许多合作组织在全球都有附属的临床基地。

美国进行成人和儿科血液恶性肿瘤和实体瘤的III期临床试验的主要合作组织列于表1。

III期临床试验是在专门的肿瘤科室对一种新药或联合疗法进行研究，并与被认为是标准的疗法进行比较。

商业主办者通过直接负责临床试验设计和实施，或者通过与合作组织签订协议，常在试验中发挥着积极的作用。

由于某些III期临床试验可能对法规方面产生影响，所以这些试验设计通常需要征求主管机构的意见，如美国食品药品管理局（USFDA）、欧洲药品审评局（EM EA）或日本的主管机构。

肿瘤的III期临床试验设计、实施和结果分析是学术单位、合作组织、商业主办者以及主管机构之间相互磋商的复杂过程。

虽然肿瘤科室进行III期临床试验的目的是对一种新的药物或治疗方案进行研究，并与标准治疗进行比较，但有些情况并没有标准治疗作为对照，因此，单纯的支持性治疗就可以作为合理的对照。

虽然此类试验的主要目的往往是为了明确一种新的方法是否优于标准治疗，但有些情况下，有可能一种新的治疗效果与标准治疗相同，只是毒性较低，或者给药方式更加便利（非劣效性分析）。

具备良好设计和正确实施的III期临床试验都有共同的基本要素，而且研究方案中应列出这些要素。

这些要素包括研究目的、终点、研究人群、治疗计划（包括临床和实验室评价）、统计学考虑（包括样本量和随机化过程）、数据监测和知情同意。

下面概括介绍了与这些要素有关的特殊考虑。

表1. 美国的合作组织2. 确定人群患者人群通过规定的、符合条件的标准界定，这些标准包括入选标准和排除标准。

通常需要记录组织学诊断。

在罕见的例外情况下，由于采取病理检查标本会对患者构成很大的风险，此时可以根据临床、放射学和/或试验室考虑等综合因素做出相对肯定的诊断（如，脑干胶质瘤）。

病理学评价不仅局限在组织学方面，可能还需要考虑其他因素。

通过免疫组化技术或流式细胞仪进行细胞遗传学评价和细胞表面标志物的检查，这将有助于对血液恶性肿瘤和部分儿科恶性肿瘤的正确诊断和疾病分类（1,2）。

最近，已经有分子靶位的药物进入了临床研究（3-5）。

在许多情况下，所关注的靶位对疾病过程的相对贡献存在不确定性。

目前，学术界、商业主办者和主管机构对于在定义研究人群时，是否将分子靶位（并且通过何方法）这一考虑也涵盖在其中，仍然存在争议。

除了病理学考虑外，适合的指标也可以解决临床关注的、与确定人群有关的问题。

虽然许多抗肿瘤药物的III期临床试验重点是放在新诊断的患者，但另外一些试验则是入选了以前接受过某些治疗的患者。

以前治疗（手术、放疗或化疗）的程度应当以确认的方式记录。

另外一个重要的考虑是确定合适的器官反应的阈值，特别当某些化疗药物的本质是细胞毒类药物时，因为它们对造血系统、胃肠道功能有影响，并且在某些情况下会对肝、肾功能产生影响。

由于儿科肿瘤患者的试验常常是与成年人分开，并进行单独的治疗试验。

所以入选成年人的III期临床试验通常最低的年龄要求是18岁或21岁。

抗肿瘤药物的许多临床试验从病史的考虑上排除了老年患者。

即使老年患者没有被排除，经济问题和严重合并症的发生都会造成老年人在肿瘤临床试验中的代表性不足（6,7）。

为此，某些肿瘤合作组织，例如肿瘤和白血病B小组（CA LGB）已经提出了专门针对老年患者的研究方案（7,8）。

虽然希望把符合条件的标准定得窄一点，但这种方法必须权衡拟定治疗干预的人群和保留研究结果的普遍性的需要（9）。

</P< p>3. 随机化对单臂试验的结果，如果将其与历史对照进行比较可能产生误导作用，因为当前的试验和历史数据，可能在患者的基线特征（如实施状态、以前的治疗情况）、诊断标准、疾病分期、支持治疗、评价和随访等方面都会有差异，即使可以选择相匹配的历史对照或同期对照，但是对已知因素的匹配也不能保证两组之间的未知因素是均匀分布的。

在大规模的、有良好对照的试验中进行随机化通常可以达到这一目的（10）。

一个患者经过资格筛查并且同意参加试验后，应当通过中心办公室进行随机化，通过一个独立的程序进行分配治疗。

为了保证研究过程中的任何一个时间点，每个治疗组中入选的患者数量基本相等，可以采用一种被称为“区组随机化”的方法：在一个“区组”，或固定数量的患者序列内，治疗组以相等的次数进行分配（11）。

参加随机化III期临床试验的患者，如果已经了解了其预后因素，在解释研究组间的结果差异时，必须把这些因素考虑在内，即可以在随机化时，通过分层过程将预后因素平均分配在治疗组间以达到此目的（12）。

在确定一个特定的分层因素时，所用的类别必须相互不重叠（如，IIIB 期与IV期的非小细胞肺癌；或者年龄小于60岁和≥60岁的患者），在随机化时，必须了解患者的分层因素。

肿瘤试验中所用分层因素的例子包括疾病分期、实施状态、年龄和地理区域。

4. 肿瘤III期临床试验的设计肿瘤的III期临床试验涉及到两个或多个平行治疗组的随机化，每个组采用统一的治疗方法，进行一定疗程的治疗。

某些情况下，可以采用其他方法，例如交叉设计或析因设计。

图1显示了抗肿瘤药物所采用的III期临床试验的设计。

在交叉设计中，每个患者所接受的每一治疗作为他们自身的对照。

对A和B两个治疗组进行评价时，有一半的患者随机化分配，首先用A，然后用B治疗，另一半患者则先用B，然后用A治疗（13）。

两种治疗之间进行有效性的比较，需要做出许多假设。

首先，治疗第一阶段所观察到的疗效不能带入第二阶段。

另外，在第二阶段开始时，患者的总体临床状态应当与第一阶段开始的时候相同。

因为对于肿瘤患者，交叉设计往往会带来问题，即与某个具体治疗相关的生存期，其受益的重要终点可能因为交叉的方式而被掩盖。

另外，初次治疗后，患者的实施状态和对毒性的耐受性可能降低。

因此，可能适用于交叉设计的情况包括：评价支持治疗方式的研究，例如对生长因子支持治疗的评价，对止吐药物或疼痛控制药物的评价（14）。

如果同时对2个（或多个）不同治疗方法进行试验时，则采用析因设计（15）。

在2×2析因设计的例子中，我们可以试验两个局部控制的方法（如，手术和放疗），同时试验两个不同的全身化疗方案。

在这样的一个2×2析因设计中，患者被随机分在4个治疗组中。

因此，这种方法可以同时回答两个疗效问题。

但是，所试验的每个治疗方式之间可能存在负面的相互作用或者有重叠毒性的时候，析因设计并非理想。

5. 样本量5.1.优效性试验在一个III期临床试验中，入选的病例数应当在相应的方案中确定。

确定样本量的方法要根据这样一个假设，即随访期结束时，将进行统计学的显著性检验。

单侧显著性水平代表获得与实际观察到的大小和方向相同的差异概率。

而双侧显著性水平代表在任何一个方向偶然获得与实际观察到的大小相同的差异概率。

双侧显著性水平0.05已经被广泛接受，并确认为标准（10）。

如果治疗在有效性上存在差异时，获得在统计学上有显著意义的结果，其概率被称为试验的把握度。

一般情况下，一个试验的把握度随着样本量和随访程度的增加而增加。

但是，一个试验的把握度也取决于两个治疗方案之间在有效性方面存在的真实差异的大小。

试验要有一定的规模，当两个治疗之间有效性的真实差异是被认为有临床意义的最小差异时，通常把握度达到了0. 8或0.9。

</P< p>图1 抗肿瘤药物III期临床试验设计种类1、平行组随机化试验2、交叉试验3、2×2析因设计例子5.2. 非劣效性试验进行非劣效性分析要保证在采用一种新的药物或治疗方案时，其生存优势，与一种标准药物或治疗方案相关的“对照疗效”不会丢失。

非劣效性试验要求在随机化试验的情况下，按照临床可以接受的一个边界，治疗组疗效不低于对照组疗效。

为了确定对照疗效，需要外部信息（如，在历史对照与安慰剂相比试验中的有关药物作用），而且对照疗效的某些部分应当保留。

当标准治疗的受益相当明显、有精确的评估，并且被认为有临床意义时，则适于采用非劣效性设计。

对于保留的对照疗效和在结果分析中采用的边界，应当预先确定。

6. 安慰剂和盲法设计在随机化试验的情况下，通过使用安慰剂和盲法设计，可以使临床终点评价中内在的偏倚达到最低限度。

肿瘤临床试验不常采用盲法设计和/或安慰剂。

由于多数肿瘤药物的毒性特征，以及需要采用不同的给药方案和给药途径（口服、静脉推注或连续静脉滴注），使得试验很难进行盲法设计。

随着毒性较小的肿瘤药物口服剂型的出现，随机化的安慰剂对照试验正在实践之中。

这种设计中，新的口服治疗和安慰剂比较，或者作为“加载设计”（add-on），可在一种化疗方案基础上添加所研究药物，与化疗+安慰剂进行比较。

7. 终点通常在抗肿瘤药物的III期临床试验方案会提出将评价一个主要终点作为临床受益的证据，另外，提出一个或多个与生物学活性或安全性有关的次要终点。

在后面各部分将对作为抗肿瘤药物III期临床试验经常考察的终点进行讨论。

7.1. 截止事件终点的时间7.1.1. 生存期总生存期（Overall survival,OS）的定义是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间，该指标常常被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点。

如果在生存期上有小幅度的提高，则可以认为是有意义的临床受益证据。

作为一个终点，生存期应每天进行评价，可通过在住院期间、就诊时，通过与患者直接接触或者通过电话与患者交谈，这些相对比较容易记录。

确认死亡的日期通常几乎没有困难，并且死亡的时间有其独立的因果关系。

当记录至死亡之前的失访患者，通常截止到最后一次有记录的、与患者接触的时间。

无病生存期（Disease-free survival,DFS）的定义是指从随机化开始至疾病复发或由于疾病进展导致患者死亡的时间，该指标也常作为抗肿瘤药物III期临床试验的主要终点。