美国抗肿瘤药物的III期临床设计和评价介绍

美国抗肿瘤药物的III期临床设计和评价介绍

摘要：抗肿瘤药物的Ⅲ期临床试验是众多临床研究评价阶段中的最后一个阶段，其设计、实施和结果分析通常是学术单位、合作组织、商业主办者以及主管机构之间相互磋商的复杂过程。具备良好设计和正确实施的III期临床试验都有共同的基本要素，包括研究目的、终点、研究人群、治疗计划（包括临床和实验室评价）、统计学考虑（包括样本量和随机化过程）、数据监测和知情同意等。本文概括介绍了与这些要素有关的特殊考虑，内容摘自Ramzi N. Dagher, MD和Ri chard Pazdur, MD发表并收录在《Cancer Drug Discovery and Development》一书中的文章，期望能对正在从事抗肿瘤药物临床研究工作的相关人员提供参考。

1. 前言

抗肿瘤药物的III期临床试验是指一种新药、联合治疗方案或其他治疗方式，在众多临床肿瘤研究评价阶段中的最后一个阶段。在美国，这些试验通常是由大的合作组织，在国家肿瘤研究所（NCI）的支持下进行的。有些合作组织成立于60年代，其中许多合作组织在全球都有附属的临床基地。美国进行成人和儿科血液恶性肿瘤和实体瘤的III期临床试验的主要合作组织列于表1。III期临床试验是在专门的肿瘤科室对一种新药或联合疗法进行研究，并与被认为是标准的疗法进行比较。商业主办者通过直接负责临床试验设计和实施，或者通过与合作组织签订协议，常在试验中发挥着积极的作用。由于某些III期临床试验可能对法规方面产生影响，所以这些试验设计通常需要征求主管机构的意见，如美国食品药品管理局（USFDA）、欧洲药品审评局（EM EA）或日本的主管机构。肿瘤的III期临床试验设计、实施和结果分析是学术单位、合作组织、商业主办者以及主管机构之间相互磋商的复杂过程。

虽然肿瘤科室进行III期临床试验的目的是对一种新的药物或治疗方案进行研究，并与标准治疗进行比较，但有些情况并没有标准治疗作为对照，因此，单纯的支持性治疗就可以作为合理的对照。虽然此类试验的主要目的往往是为了明确一种新的方法是否优于标准治疗，但有些情况下，有可能一种新的治疗效果与标准治疗相同，只是毒性较低，或者给药方式更加便利（非劣效性分析）。具备良好设计和正确实施的III期临床试验都有共同的基本要素，而且研究方案中应列出这些要素。这些要素包括研究目的、终点、研究人群、治疗计划（包括临床和实验室评价）、统计学考虑（包括样本量和随机化过程）、数据监测和知情同意。下面概括介绍了与这些要素有关的特殊考虑。

表1. 美国的合作组织

2. 确定人群

患者人群通过规定的、符合条件的标准界定，这些标准包括入选标准和排除标准。通常需要记录组织学诊断。在罕见的例外情况下，由于采取病理检查标本会对患者构成很大的风险，此时可以根据临床、放射学和/或试验室考虑等综合因素做出相对肯定的诊断（如，脑干胶质瘤）。病理学评价不仅局限在组织学方面，可能还需要考虑其他因素。通过免疫组化技术或流式细胞仪进行细胞遗传学评价和细胞表面标志物的检查，这将有助于对血液恶性肿瘤和部分儿科恶性肿瘤的正确诊断和疾病分类（1,2）。最近，已经有分子靶位的药物进入了临床研究（3-5）。在许多情况下，所关注的靶位对疾病过程的相对贡献存在不确定性。目前，学术界、商业主办者和主管机构对于在定义研究人群时，是否将分子靶位（并且通过何方法）这一考虑也涵盖在其中，仍然存在争议。

除了病理学考虑外，适合的指标也可以解决临床关注的、与确定人群有关的问题。虽然许多抗肿瘤药物的III期临床试验重点是放在新诊断的患者，但另外一些试验则是入选了以前接受过某些治疗的患者。以前治疗（手术、放疗或化疗）的程度应当以确认的方式记录。另外一个重要的考虑是确定合适的器官反应的阈值，特别当某些化疗药物的本质是细胞毒类药物时，因为它们对造血系统、胃肠道功能有影响，并且在某些情况下会对肝、肾功能产生影响。由于儿科肿瘤患者的试验常常是与成年人分开，并进行单独的治疗试验。所以入选成年人的III期临床试验通常最低的年龄要求是18岁或21岁。抗肿瘤药物的许多临床试验从病史的考虑上排除了老年患者。即使老年患者没有被排除，经济问题和严重合并症的发生都会造成老年人在肿瘤临床试验中的代表性不足（6,7）。为此，某些肿瘤合作组织，例如肿瘤和白血病B小组（CA LGB）已经提出了专门针对老年患者的研究方案（7,8）。虽然希望把符合条件的标准定得窄一点，但这种方法必须权衡拟定治疗干预的人群和保留研究结果的普遍性的需要（9）。

3. 随机化

对单臂试验的结果，如果将其与历史对照进行比较可能产生误导作用，因为当前的试验和历史数据，可能在患者的基线特征（如实施状态、以前的治疗情况）、诊断标准、疾病分期、支持治疗、评价和随访等方面都会有差异，即使可以选择相匹配的历史对照或同期对照，但是对已知因素的匹配也不能保证两组之间的未知因素是均匀分布的。在大规模的、有良好对照的试验中进行随机化通常可以达到这一目的（10）。

一个患者经过资格筛查并且同意参加试验后，应当通过中心办公室进行随机化，通过一个独立的程序进行分配治疗。为了保证研究过程中的任何一个时间点，每个治疗组中入选的患者数量基本相等，可以采用一种被称为“区组随机化”的方法：在一个“区组”，或固定数量的患者序列内，治疗组以相等的次数进行分配（11）。

参加随机化III期临床试验的患者，如果已经了解了其预后因素，在解释研究组间的结果差异时，必须把这些因素考虑在内，即可以在随机化时，通过分层过程将预后因素平均分配在治疗组间以达到此目的（12）。在确定一个特定的分层因素时，所用的类别必须相互不重叠（如，IIIB 期与IV期的非小细胞肺癌；或者年龄小于60岁和≥60岁的患者），在随机化时，必须了解患者的分层因素。肿瘤试验中所用分层因素的例子包括疾病分期、实施状态、年龄和地理区域。

4. 肿瘤III期临床试验的设计

肿瘤的III期临床试验涉及到两个或多个平行治疗组的随机化，每个组采用统一的治疗方法，进行一定疗程的治疗。某些情况下，可以采用其他方法，例如交叉设计或析因设计。图1显示了抗肿瘤药物所采用的III期临床试验的设计。在交叉设计中，每个患者所接受的每一治疗作为他们自身的对照。对A和B两个治疗组进行评价时，有一半的患者随机化分配，首先用A，然后用B治疗，另一半患者则先用B，然后用A治疗（13）。

两种治疗之间进行有效性的比较，需要做出许多假设。首先，治疗第一阶段所观察到的疗效不能带入第二阶段。另外，在第二阶段开始时，患者的总体临床状态应当与第一阶段开始的时候相同。因为对于肿瘤患者，交叉设计往往会带来问题，即与某个具体治疗相关的生存期，其受益的重要终点可能因为交叉的方式而被掩盖。另外，初次治疗后，患者的实施状态和对毒性的耐受性可能降低。因此，可能适用于交叉设计的情况包括：评价支持治疗方式的研究，例如对生长因