黄芪防治肺纤维化的研究现状_栾增强

［Key words］ astragalus； pulmonary fibrosis； study status
肺纤维化（ pulmonary fibrosis，PF） 是 多 种 肺 部 疾 病 的 共 同病理结局，最终导致呼吸衰竭，死亡率高。 近 来 PF 发 病 率 有上升趋势，目 前 西 医 对 PF 尚 无 安 全 有 效 的 治 疗 方 法。黄 芪为豆科植物膜荚黄芪 Atragalus membranaceus（ Fisch. ） Bge. 和 蒙 古 黄 芪 A. membranaceus （ Fish ） Bge. var. mongholicus （ Bge. ） Hsiao. 的干燥根，主 要 含 黄 芪 多 糖、多 种 黄 酮 类 化 合 物和三萜 类 （ 黄 芪 皂 苷 Ⅰ ～ Ⅳ ） ，另 外 有 生 物 碱、葡 萄 糖 醛 酸 及多种微量元素等。黄芪味甘、性微 温，有 补 气 固 表、利 尿 消 肿、托 毒 排 脓、敛 疮 生 肌 等 功 效，是 补 气 类 中 药 的 代 表，在 防 治器官纤维化中显示出良好的疗效，现 将 黄 芪 防 治 肺 纤 维 化 的研究现状进行介绍。 1 实验研究
（ APS） ，均可升高 超 氧 化 物 歧 化 酶 （ SOD ） 等 抗 氧 化 酶，清 除
超氧
阴离子
（·O
－ 2
）
和羟自由
基 （·OH ）
等 ，减 轻
肺
组
织
损
伤
和
炎症反应 。黄芪甲苷［14］可 使 肺 缺 血 再 灌 注 损 伤 （ I / R ） 模 型
大鼠肺组织丙二醛（ MDA） 含量和髓过氧化物酶（ MPO） 活性
第 17 卷第 7 期 2011 年 4 月
中国实验方剂学杂志 Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae
Vol. 17，No. 7 Apr. ，2011
Байду номын сангаас
黄芪防治肺纤维化的研究现状
栾 增 强 ，曹 文 富 *
（ 重庆医科大学附属第一医院中西医结合科，重庆 400016）
Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）
［Abstract ］ Pulmonary fibrosis （ PF ） is a severe disease， and is one of the hot research subjects. Supplementing qi to remove stasis and phlegm is an important clinical method for treating PF in traditional Chinese medicine. Supplementing qi plays an essential role in this method. This paper reviews the research status of treating PF with astragalus，which is helpful for further exploring the anti-fibrotic mechanism of astragalus and directing its clinical application.
［关键词］ 黄芪；肺纤维化；研究现状 ［中图分类号］ R285 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1005-9903（2011）07-0275-03
Research Development of Astragalus in Treating Pulmonary Fibrosis
LUAN Zeng-qiang，CAO Wen-fu* （ Department of Traditional Chinese Medicine Integrated with Western Medicine，First Affiliated
显著降低，提示黄芪甲苷减轻 I / R 肺 损 伤 可 能 与 其 抗 脂 质 过
氧化、清除自由基及抑制中性粒细胞（ PMN） 浸润作用有关。
2 临床研究
针对黄芪抗肺纤维化作用的临床研究主要在复方制剂
PF 的基本机制包括炎症反 应、免 疫 紊 乱、自 由 基 损 伤 等
［收稿日期］ 20101106 （001 ） ［第一作者］ 栾增强，在读硕士，E-mail：haidijinlong@ 126. com ［通讯作者］ * 曹文富，教授，博士，硕导，从 事 中 西 医 结 合 肾 病
及 内 分 泌 代 谢 病 研 究 与 中 药 新 药 研 发 ，E-mail： caowenfu9316 @ 163. com
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TGF-β，TNF-α，PDGF-β，胰 岛 素 样 生 长 因 子 （ IGF-1 ） ，IL-1，IL8，IL-4 等细胞因子而促 进 肺 纤 维 化［13］。 黄 芪 中 的 主 要 成 分
如黄芪 总 黄 酮 （ TFA ） ，黄 芪 总 皂 苷 （ AST ） 、黄 芪 总 多 糖
［摘要］ 肺纤维化是临床的疑难重症，也是目前研究的热点课题之一。益气化瘀化痰法是中医临床治疗肺纤维化的 重 要 方法，而益气则是诸法的根本和关键。作者介绍了补气药黄芪防 治 肺 纤 维 化 作 用 的 研 究 现 状 ，对 进 一 步 研 究 黄 芪 的 抗 纤 维 化 机制及指导临床应用有一定意义。
引起纤维 细 胞 过 度 增 殖 及 细 胞 外 基 质 （ extracellular matrix， ECM） 沉积，最终导 致 肺 纤 维 化。 目 前 研 究 主 要 集 中 在 对 促 纤维化及抗纤维化的各类细胞因子和炎症介质的调节方面。 1. 1 抑制肺成纤维 细 胞 增 殖 及 其 细 胞 因 子 表 达 PF 主 要 病 理变化之一是肺成纤维细胞（ lung fibroblast，LF） 增殖活化 为肌成纤维细胞（ myofibroblast，MF） 并 产 生 多 种 促 纤 维 化 细 胞因子。黄芪及其提取物含药血清均能抑制体外培养大鼠 LF 的增殖，同时 能 降 低 该 细 胞 中 促 纤 维 化 因 子 转 化 生 长 因 子 β（ TGF-β） 及 肿 瘤 坏 死 因 子-α （ TNF-α） 的 表 达，增 加 抗 纤 维化因子肝细胞生长因子（ HGF） 及角化生长 因 子 （ KGF） 的 表 达［1-2］。郭 军［3］采 用 体 外 培 养 方 法 亦 发 现 黄 芪 可 明 显 抑 制 LF 的增殖及其分泌胶原。王要 军 等［4］体 外 培 养 证 实 黄 芪 能 抑制人胚肺成纤维 细 胞 （ human fetal lung fibroblast，HLF） 表 达细胞间黏附分子 ICAM-1（ CD54） 和白细胞介素（ IL-6） 受体 （ CD126） 。 1. 2 抑 制 TGF-β 表 达 已 知 TGF-β 是 与 ECM 沉 积 关 系 最 密切的细 胞 因 子，转 化 生 长 因 子 -β1 （ TGF-β1 ） 是 诱 导 LF 表 达 MF 的 标 志 性 蛋 白 α-平 滑 肌 肌 动 蛋 白 （ α-smooth muscle actin，α-SMA） 的 最 重 要 的 细 胞 因 子 。 在 人 肺 纤 维 化 及 肺 纤
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第 17 卷第 7 期 2011 年 4 月
中国实验方剂学杂志 Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae
Vol. 17，No. 7 Apr. ，2011
维化动物模 型 中，TGF-β1 mRNA 及 其 表 达 的 TGF-β1 蛋 白 均 明显增高 。黄芪浸膏可明显抑制 TGF-β1 的 表 达［5］。 中 药 黄 芪莪术合剂（ 黄芪 30 g，莪术 15 g） 具有显著抑制博莱霉素 致 大鼠肺纤维化的作用，抑 制 TGF-β1 及 TGF-β1 mRNA 的 表 达 是其可能的机制之一［6］。 红 芪 总 多 糖 对 TGF-β1 有 明 显 抑 制 作 用［7］。 1. 3 抑制血小板衍生生长因子 （ PDGF） 表达 PDGF 是 MF 前体细胞的 强 有 丝 分 裂 原，能 明 显 促 进 MF 前 体 细 胞 的 活 化，是 TGF-β1 的 下 游 调 节 因 子 ，在 肺 纤 维 化 早 期 和 中 期 发 挥 了重要的作用。黄 芪 能 抑 制 肺 内 PDGF 受 体 的 过 度 表 达 可 能 是 其 抗 肺 间 质 纤 维 化 机 制 之 一［8］。 1. 4 调节 MMPs / TIMPs 比 例 基 质 金 属 蛋 白 酶 类 （ matrix metalloproteinases，MMPs） 是最重要的 降 解 ECM 的 蛋 白 水 解 酶，MMPs 和金属蛋白酶组织抑制（ TIMPs） 比例失衡，ECM 蛋 白降解酶活 性 受 到 抑 制 是 引 起 ECM 成 分 在 组 织 内 过 度 沉 积，从而导致肺纤 维 化 的 重 要 机 制 之 一 。 彭 清［9］用 RT-PCR 和免疫组化 ABC 法检测博来霉素所致的肺纤维化大鼠肺组 织中基质金属蛋白酶-2 （ MMP-2 ） 和 金 属 蛋 白 酶 组 织 抑 制 剂1（ TIMP-1） 表达减少。认为黄芪对肺纤维化的干预作用 是 它 能在各个时段对 MMP-2 和 TIMP-1 的 表 达 量 进 行 调 整，从 而 使 MMPs / TIMPs 趋 于 平 衡，延 缓 甚 至 抑 制 纤 维 化 的 进 程 。黄 芪浸 膏 对 急 性 高 氧 肺 损 伤 时 MMP-2 和 MMP-9 的 mRNA 表 达均有明显的抑制作用，且抑制效应和 药 物 质 量 浓 度 同 样 呈 剂 量 依 赖 关 系［5］。 1. 5 调 节 Thl / Th2 型 细 胞 因 子 平 衡 已 知 免 疫 性 炎 症 是 PF 发生和进展的 重 要 因 素，多 数 学 者 认 为 在 特 发 性 肺 纤 维 化（ IPF） 中存在“Th2 优势”，即 Th2 型细胞因子反应占 优 势， Th1 型 细 胞 因 子 相 对 不 足［10］。 黄 芪 对 免 疫 功 能 具 有 双 向 调 节作用，既能显著增 强 非 特 异 性 免 疫 和 特 异 性 免 疫 功 能，但 是同时也有很强的免疫抑制作用的 成 分。 黄 芪 水 提 物、黄 芪 皂苷对肺纤维化大鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞超微结构具有保护 作用，肺纤 维 化 大 鼠 经 黄 芪 水 提 物 、黄 芪 皂 苷 治 疗 后 IL-4， TNF-α 含量的异常 升 高 明 显 被 抑 制 ，γ-干 扰 素 （ IFN-γ ） 含 量 明显升高，调节 Thl / Th2 型 细 胞 因 子 的 平 衡 及 TNF-α 含 量 可 能 是 其 阻 抑 肺 纤 维 化 发 生 的 机 制 之 一［11］。 1. 6 抑制组织蛋白酶 B（ cathepsin B，CB） CB 是 溶 酶 体 中 最重要的组织蛋白酶，属木瓜蛋白酶家 属 中 的 半 胱 氨 酸 蛋 白 水解酶 ，主要降解各种组织蛋白 。张平［12］用免疫组 化 和 RTPCR 方法观察实验性肺纤维化大鼠肺组织 CB 蛋白及 mRNA 表 达 的 水 平，显 示 黄 芪 甲 苷 可 能 通 过 抑 制 CB 蛋 白 以 及 mRNA 水平的过度表达，减少肺组 织 上 皮 细 胞 和 内 皮 细 胞 的 凋亡，从而减轻纤维 化 程 度，对 实 验 性 大 鼠 肺 纤 维 化 具 有 良 好的治疗作用。 1. 7 抗氧化性损伤 氧自由基 （ oxygen free radicals，OFRs） 是 IPF 组织 损 伤 的 主 要 原 因，也 是 形 成 肺 纤 维 化 的 重 要 因 子。OFR 可直接促进肺纤维化，也可通过诱导炎 性 细 胞 分 泌