肝豆状核变性ppt课件

病因&发病机制
遗传: 常染色体隐性 世界范围发病率1/10万-1/3万 人群杂合子频率1/100~1/200, 家族史达25%~50%
基因突变 功能蛋白异常 P型铜↑ 脑\肝\肾& 角膜铜沉积 自由基损伤 结构功能 改变
◙ WD基因（ATP7B） 位于 13q14-21 ◙ 多种突变型 ◙ 基因突变位点位 于ATP酶功能区
肝
脑
角 膜
病理
由于90%以上的患者血清铜蓝蛋白与铜结 合存在障碍，因而认为铜蓝蛋白的合成障碍 是本病最基本的遗传缺陷。 致病因子造成铜蓝蛋白合成障碍和胆道铜 排泄障碍，线粒体铜沉积导致自由基和氧化 损伤在本病发病机制中起重要作用。

病理
由于上述诸因素导致血清中过多游离铜大量沉积于 肝脏内，造成小叶性肝硬化。 当肝细胞溶酶体无法容纳时，铜即通过血液向各个 器官散布和沉积。 基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性 特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产 生症状。 铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以及 钙和磷酸盐的流失。 铜在眼角膜弹力层的沉积产生K-F环（KayserFleischerring).与此同时，肝硬化可产生门静脉高 压的一系列变化。
临床表现
⒊角膜色素环(Kayser-Fleischerring，K-F环)：
角膜边缘可见宽约2～3mm左右的棕黄或绿 褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素 颗粒沉积，为本病重要体征。
K-F环
年龄为是否出现角膜K-F环的独立相关因素，
一般于7岁之后可见。 角膜K-F环出现与否与Wilson病的类型有关。 脑型99.18%、慢性肝病型47.22%、肝功能衰 竭型82.16%、肾型83.33%。 角膜K-F是否减弱或消失与临床症状的改善程 度并不一致。
铜蓝蛋白, 结合紧密 氧化酶活性, 呈蓝色
临 床 症 状
肝脏
Cu＋＋
Cu＋＋ WD蛋白 缺陷 WD基因 13q14-21突变
肾脏
角膜 脑
病理
病变累及肝\脑\肾&角膜等 细胞脂肪变性\含铜颗粒增加\线粒体破坏 肝细胞灶性坏死\纤维增生→结节性肝硬变 神经元显著减少\脱失, 轴突变性, 星形胶质细胞增生 壳核病变明显, 苍白球&尾状核次之, 皮质 亦可受侵 缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗 粒沉积
出现下列情况者均高度怀疑Wilson病
1）其它原因不能解释的肝脏疾病（如持续转
氨酶升高，但无肝脏疾病；不明原因的肝脾 大、肝硬化、短暂性黄疸、食管静脉曲张破 裂出血及爆发性肝衰竭伴或不伴溶血性贫血） 2）其它原因不能解释的神经精神系统疾病 （如不明原因的锥体外系症状，尤其是肢体 振颤；发音含糊不清或声音低沉、流涎、吞 咽困难等，但无第IX、X、XII颅神经损害， 也无肌无力症状。）
临床表现
多于青少年期起病，少数可迟至成年期，发 病年龄3~55岁。 初起症状42%为肝病表现，34%为神经系统， 10%为精神症状，12%为继发于肝病的内分 泌或血液系统症状，1%为肾损害表现，约 25%患者同时出现两个以上系统受累表现。 起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其 他原因而呈急性发病 。
◙ P型铜转运ATP酶 (WD蛋白) 3个功能区 ◙ 金属离子结合区 ◙ ATP酶功能区 ◙ 跨膜区
循环中90%的铜与 铜蓝蛋白结合，铜 作为辅基参与多种 重要生物酶的合成。
病因&发病机制
肝细胞中
Cu＋＋
P 型 铜 转 运 ATP 酶
铜作为辅基参与 多种生物酶合成
白蛋白
Cu＋＋
α-2球蛋白
P型铜, 结合疏松 容易沉积在组织中
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肝豆状核变性
概述

肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传 性铜代谢障碍性疾病。以肝硬化和脑部基底 节变性为主的遗传性疾病。是由Wilson （1912）首先报道和描述，故亦称Wilson病 (WD).临床主要表现为进行性加重的锥体外系 症状、肝硬化症状、精神症状、肾功能损害 症状及角膜色素环(K-F环）。Fra bibliotek临床表现
⒈神经系统症状： 尾状核\壳核受损征:
常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其
首发症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四 肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言 低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动 作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者除肢体 外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞 蹈样动作和手足徐动症等。
临床表现
⒍骨骼及其他疾病: 可有膝关节或其他大关节疼痛和僵硬。可有脱钙， 骨质软化，佝偻病，自发性骨折，关节下囊肿，骨 关节痛，分离性骨软骨炎等表现。 7.心脏： 可有心律失常，心肌病和植物神经功能异常； 8.皮肤：色素沉着，尤以面部及双小腿伸侧明显； 指甲弧呈蓝色，含铜量增加； 9.内分泌：胰腺受损有胰功能不全和糖尿病；继发 于肝病的内分泌变化，年青女性有闭经，男性发育 迟缓，乳房发育等。
临床神经病学杂志，2006,32:8-11
临床表现
⒋肾脏损害：

因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损， 可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及 肾性佝偻病等。
临床表现
⒌血液系统:

病程中常出现急性血管内溶血，至少15%的患者 溶血表现明显。导致溶血的原因不明，有人认为是 由于肝脏在短期内大量释放铜入血，红细胞大量摄 取铜，导致对细胞膜和血红蛋白的氧化损伤，也有 人认为铜的毒性作用是对细胞膜磷脂的氧化作用。 本病所致溶血常是短暂性的和自限性的，常较肝 病表现超前数年，溶血发生时常无K-F环发生。
临床表现
大脑皮层受损征:
精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严
重者面无表情，口常张开、智力衰退。少数 可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫 痫样发作 小脑受损征：共济失调&语言障碍
临床表现
⒉肝脏症状：儿童期患者常以肝病为首发症
状，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝脏 肿大，质较硬而有触痛， 肝脏损害逐渐加重可出现 肝硬化症状，脾脏肿大， 脾功亢进，腹水，食管静脉 曲张破裂及肝昏迷等。
出现下列情况者均高度怀疑Wilson病
3）不明原因的步态不稳和（或）动作不协调。