糖尿病及其并发症的发病机制

（三）特殊类型DM 包括八类
1.胰岛β细胞功能遗传缺陷
单基因缺陷所致胰岛β细胞分泌胰岛素不足。本 类糖尿病有以下共同特点：
A 明显家族发病倾向 B 有不同程度胰岛β细胞分泌胰岛素不足
C 起病年龄在25岁以下，并常常在儿童和青少
年中发生。
这类糖尿病称为青年人成年型DM，即 MODY
（Moderate Diabetes in Youth）。
糖尿病及其并发症的发病机制
第一节 概 述
糖尿病已成为一种全球性的流行病，被称 为继肿瘤和心血管疾病后威胁人类生命的第 三杀手。
2002年,全球DM患者已有1.7 亿左右，中 国有2000多万，约占人口的1/50，其中 97%是2型DM。估计到2010年，全球达2亿 左右，2050年将达3亿。
一、 概 念
各种MODY的染色体定位和突变基因
染色体定位
突变基因
MODY1
20q12-q13.1
MODY2
7p13-15
MODY3
12q24.2
MODY4
13
MODY5
HNF：肝细胞核因子
IPF-1 ：胰岛素启动子因子
HNF-4α基因 GK基因
HNF-1α基因 IPF-1
HNF-1β基因
(1) MODY1基因 HNF-4α基因为腺苷酸脱氨酶（ADA）基因
胰岛素缺乏可轻可重，所导致的代谢 紊乱也呈现由轻到重的变化过程:
• 轻度缺乏，代谢轻度紊乱，能量储存下降， 糖耐量降低，病人可无症状。
• 中度缺乏，代谢明显紊乱，空腹血糖增高， 血中脂肪酸和氨基酸浓度也增高，临床上出 现症状。
• 重度缺乏，血糖极度升高，蛋白、脂肪分解 增强，可出现酮症酸中毒和各种慢性并发症。
(5) MODY5基因
HNF-1β 基 因 ， 编 码 蛋 白 质 的 基 因 序 列 与 HNF-1α 具 有 高 度 的 同 源 性 ， 功 能 相 似 。 Hidekazu 证 实 ， HNF-1β 发 生 移 码 突 变 与 糖 尿 病肾病有关。
是一种高外显率的常染色体显性遗传性 疾病，在不同MODY基因突变中最常见。MODY2 基因可在人的β细胞和肝细胞中表达。
(3)MODY3基因
HNF-1α在代谢过程中是一种转录因子， 帮助某些肝细胞基因调节组织特异性表达。
(4) MODY4基因
胰 岛 素 启 动 子 因 子 （ IPF-1 ） ， IPF-1 主 要 作用是支配早期的胰腺发育，以及对胰岛素表 达和β细胞特定基因（包括GLUT2、GK等基因） 表达的调控。
相当于原I型和II型糖尿病。 但原 IDDM 和 NIDDM 不再用。现基本上 按病因分型，IGT、NIDDM 和 IDDM 是任何 类型在其自然病程中会经过的阶段。
1型和2型DM的特点和区别
1型
2型
起病
较急
较慢
年龄 小儿 . 青少年多.也可各年龄 常成人、中年人，偶幼儿
INS.CP 低. 服糖.餐后仍低平曲线 相对较低..部分正常或偏高
新生儿疾病包括先天性畸形、巨大胎儿、 新生儿低血糖、高胆红素血症、红细胞增多症 及低钙血症等的危险性增加
母亲剖宫产率增加、慢性高血压的危险性 增加。
4. 转 归
GDM妇女在分娩后有发展为DM（其发生率为550%）、IGT和IFG的危险，且通常为2型DM。
GDM者的后代在青少年后期和成人早期，患 肥胖、IGT和DM的危险性增加。
DM是一种以糖代谢异常为主要表现的 慢性、复杂性的代谢性疾病，系胰岛素 相对或绝对不足，或利用缺陷而引起。
糖尿病的临床特征是血糖浓度持续升高，
甚至出现糖尿，还可出现多尿、多饮、 多食、疲乏、消瘦等症群。
重症病人常伴有脂类、蛋白质代谢紊 乱和水、电解质、酸碱平衡紊乱，甚至出 现一系列并发症，包括DM性肾病、视网膜 病变、大血管病变和神经病变，重者可致 死亡。
INS治疗
依赖
疗效差.降糖药可控制
酮症酸中毒
易发生
少
病因 遗传易感性，HLA基因变异 遗传因素也有 HLA属阴性
ICA抗体
阳性
阴性
（二）妊娠DM
考虑到妊娠DM者母亲的风险因素和胎儿 的风险因素，诊断标准较宽。要求在产后6 周以上重新按常规诊断标准再行确定其归属。
1. 定义
妊娠期间首次发现或发生的糖尿病或糖耐 量异常（IGT），妊娠前正常或已有糖代谢 异常但未发现。
AMP
腺苷酸脱氨酶
IMP
（ADA）
ADA↓，则DNA复制受阻，在未成熟动物的
β细胞最明显。
还可出现能量代谢障碍，蛋白合成减少，β细 胞得不到代谢所需的能量和营养物质，导致细胞死亡。
Biblioteka Baidu随着年龄的增长，临床体征出现，最终 导致MODY1发生。
(2) MODY2与GK基因 MODY2患者中的GK基因上存在着大量无 意义突变和错意突变，前者使该酶缺乏，后 者使该酶功能改变。
缺陷基因有： ① MODY1 ② MODY2 ③ MODY3等 ④ 线粒体DNA ⑤ 其它
MODY与1型和2型DM均不相同
MODY和1型DM的遗传性有差异。 MODY个体胰岛素敏感性正常，但其胰岛素释 放缺陷，而不是胰岛素抵抗。
随着基因定位克隆技术、侯选基因克隆和基 因组扫描等技术的发展，已将数个MODY的突变 基因分别给予定位，其遗传缺陷已明者在增多。
• 空腹血糖损害（IFG） FPG 6.1-7.0mmol/L
三、 分型
由1997年美国ADA提出、WHO继之确认。 1型DM：胰岛β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏 2型DM：胰岛素抵抗与胰岛素分泌不足 特殊类型DM：病因已明确的糖尿病和各种继发
性糖尿病
妊娠DM：妊娠期间首次发生或发现的DM
（一）1型和2型糖尿病
• 胰岛素抵抗是人类疾病中普遍存在的一种现象。
• 妇产科尤其是产科研究领域中许多病理生理状态 都与IR有关。正常妊娠本身即为一种IR状态，怀 孕期间由于种种激素因素而产生抵抗胰岛素的作 用。
3. GDM对母儿的影响
空腹高血糖（>5.8mmo/L）可能与分娩前4-8 周宫内死胎的危险性升高有关。
二、DM的诊断
完全依赖血糖浓度
糖尿病：
• FPG ≥ 7.0 mmol/L（ 126mg/dl） • 75gOGTT，2h–PG≥11.1mmol/L（200mg/dl）
• 随机静脉血浆葡萄糖≥11.1mmol/L，伴有DM症状
• 糖耐量减退（IGT） FPG 6.1-7.0mmol/L （110-126mg/dl） 2h–PG 7.8-11.0 mmol/L（ 140-199mg/dl）