半乳糖凝集素-3与消化道肿瘤侵袭和转移关系的研究进展

第２３卷第６期４７８２００９年１２月长治医学院学报ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＣＨＡＮＧＺＨｌＭＥＤＩＣＡＬＣＯＵ点ＧＥＶ０１．２３Ｎｏ．６Ｄｅｃ．２００９半乳糖凝集素一３与消化道肿瘤侵袭和转移关系的研究进展琚晨焰胡小云关键词半乳糖凝集素一３；消化道肿瘤；侵袭；转移中图分类号Ｒ文献标识码Ａ文献编号１００６一ｆ２００９）０６—４７８—０３消化道肿瘤是对人类生命威胁最大的一类恶性肿瘤，近年在我国其发病率有上升趋势。

诊治水平的提高使早期消化道肿瘤患者的长期生存率有了很大提高，但是中晚期消化道肿瘤患者的预后仍然很不理想。

肿瘤转移是导致患者死亡的主要原因，而半乳糖凝集素一３（Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３）是半乳糖凝集素家族（Ｇａｌｅｃｔｉｎｓ）的一员，是一种半乳糖结合蛋白，广泛表达于正常组织和肿瘤组织中，在肿瘤的侵润转移过程中起到重要的作用，而成为近年来研究的热点。

ｌ半乳糖凝集素一３简介Ｇａｌｅｃｔｉｎｓ是凝集素家族中的一员。

Ｇａｌｅｃｔｉｎｓ家族的蛋白都具有识别并结合Ｂ一半乳糖苷的特点。

自１９７５年报道第一个哺乳动物Ｇａｌｅｃｔｉｎ以来，现已发现１５个成员，按发现的时间先后顺序依次命名为Ｇａｌｅｃｔｉｎ一１至Ｇａｌｅｃｔｉｎ—１５…。

其中对Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３的研究最为广泛，它首先发现于巨噬细胞中，主要定位于胞核、胞质，它的表达决定于细胞增牛的不同阶段，当细胞处于静止状态时主要位于胞质，当细胞处于增殖状态时则主要位于胞核，其通过非经典途径分泌到胞外组织间隙［２】２。

现在发现Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３广泛分布于各种正常组织和肿瘤细胞，参与多种生理和病理过程，包括细胞生长和凋亡、细胞黏附及新生血管形成和肿瘤浸润与转移等【３１，被称为肿瘤相关蛋白。

２半乳糖凝集素一３的结构人类Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３基因位于染色体１４ｑ２１—２２，由６个外显子和５个内含子组成，长约１７ｋｂ，Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３具有一种独特的嵌合体结构，包括一个长的氨基末端结构域和羧基末端的单一碳水化合物识型结构域（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ—ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｄｏｍａｉｎ，作者单位南昌大学第二附属医院（３３０００６）＊通讯作者（Ｅ—ｍａｉｌ：４５１０３４６６４＠ｑｑ．Ⅻ）ＣＲＤ）以及两者之间的脯氨酸、甘氨酸、络氨酸富含区的重复胶原样序列构成［４｜，其氨基末端结构域由１２个氨基酸组成，包含丝氨酸磷酸化位点，可以调节其细胞靶向；其类ａ一胶原序列由１１０个氨基酸组成，可作为基质金属蛋白酶的底物：其羧基末端结构域由１３０个氨基酸组成，包含碳水化合物结构域（ＣＲＤ），对Ｂ一半乳糖残基有特殊亲和力，识别的糖多为３个羟基以上的糖分子［５］５。

人类Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３的ＣＲＤ含有扩大的结合位点，可以容纳更长的寡聚糖。

Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３的羧基端还含有一个ＮＷＧＲ基元（Ｎ为天冬酞胺，Ｗ为色氨酸，Ｇ为甘氨酸，Ｒ为精氨酸），此结构在凋亡抑制分子Ｂ细胞淋巴瘤／白血病一２（Ｂｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ／ｌｅｗｋｍｉａ一２，Ｂｃｌ一２）家族中是高度保守的［６Ｊ６。

Ｇａｌｅｅｔｉｎ一３主要通过经典的受体一配体作用方式发挥生物学效应，其特异性识别的寡聚糖结构存在于大部分糖蛋白，这一特性不仅决定了其具有多个内源性配体，也揭示了其通过生物功能多样的内源性配体来参与不同的生理过程的可能性。

３半乳糖凝集素一３与肿瘤侵袭转移的关系肿瘤转移是指肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到它处继续生长，形成与原发肿瘤同样类型的肿瘤的过程。

这个过程由一系列复杂的步骤组成，包括肿瘤细胞对基底膜和基质的浸润，迁徙能力的增强，免疫监视的逃脱，在靶器官的种植和新生血管形成等。

３．１介导细胞黏附Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３能够与糖基化的细胞外基质蛋白和膜蛋白相互作用，调节细胞黏附。

细胞外基质蛋白包括层黏连蛋白、纤维蛋白、黏蛋白、以及Ｍａｃ一２结合蛋白等，膜蛋白包括整合素白细胞黏附分子ＣＤｌｌｂ／１８和ａｌ［Ｍ、神经细胞黏附分子、细胞识别琚晨焰等．半乳糖凝集索一３与消化道肿瘤侵袭和转移关系的研究进展４７９分子Ｌ１、Ｌａｍｐ一１、ＣＤ９８等。

细胞黏附包括细胞与基质的黏附和细胞与细胞的黏附。

３．１．１介导细胞与基质的黏附：Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３主要通过上调整合素表达量促进细胞与基质的结合【７Ｉ，Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３可与细胞表面糖基化的ＣＤ９８结合促使整合素在细胞表面聚集成簇，间接增强整合素与其配体的亲和力，Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３也能直接结合整合素ＱｌＢｌ和ｃＤｌｌｂ／１８，正性或负性调节整合素的活性，影响整合素与细胞外配体的结合［８｜，同时Ｇａｌｅｅｔｉｎ一３也可直接结合糖基化的细胞外基质成分而介导细胞与基质的黏附。

３．１．２介导细胞与细胞间的黏附：细胞与细胞间的黏附包括同型黏附和异型黏附，有研究表明Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３对同型和异型细胞间的黏附都有调节作用。

Ｇａｌｅｅｔｉｎ一３与肿瘤细胞表面的Ｍａｃ一２等结合蛋白相互作用，介导肿瘤细胞间的同型聚集［９】９。

具有｜３一半乳糖为终末残基的Ｔ抗原（Ｔｈｏｍｓｅｎ—Ｆｒｉｅｄｅｎｒｅｉｃｈａｎｔｉｇｅｎ）参与肿瘤细胞与内皮细胞的黏附。

肿瘤细胞表面的Ｔ抗原和内皮细胞表面的Ｇａｌｅｅｔｉｎ一３在肿瘤细胞着陆内皮细胞方面起着重要的作用［１０］。

因此，肿瘤细胞表面Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３表达升高通过增加细胞聚集和提高与内皮细胞的亲和性而促使肿瘤细胞的转移。

ＫｂａｌｄｏｙａｎｉｄｉＳＫ等研究发现Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３与Ｔ抗原相互作用，介导了人类乳腺癌细胞和内皮细胞的黏附，表明通过与肿瘤特异性Ｔ抗原相互作用，Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３参与了糖基介导的转移细胞的同型和异型黏附。

３．２Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３与巢式凋亡所谓巢氏凋亡是指细胞失去与基质黏附所引起的凋亡。

肿瘤细胞在脱落和血液循环等过程中绝大部分被破坏，具体机理仍不清楚，但因为肿瘤细胞在通过血流播散的过程中不会与细胞外基质黏附，因此在这种情况下细胞死亡可能是巢式凋亡的结果。

而Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３能够抑制肿瘤细胞的巢氏凋亡现象［ｎ］。

Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３抑制肿瘤细胞巢式凋亡，使得肿瘤细胞易于在血流中随血液传播而不发生凋亡。

３．３参与新生血管的生成新血管的生成是肿瘤细胞在原发部位和继发部位生长的必须条件，同时提供肿瘤细胞随血流传播的途径，而糖类识别和结合在血管生成中起重要的作用，因为在血管因子中，如成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子在与同类受体结合前首先与细胞外基质中蛋白糖类结合。

Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３的糖识别结构域能够调节与细胞表面的受体结合促进毛细血管的生成【１２］。

Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３的糖亲和性显示能促进血管内皮细胞和平滑肌细胞的有丝分裂［１３Ｉ，有报道［１４］肿瘤相关因子黏蛋白１（ｍｕｃｉｎｌ，ＭＵＣｌ）是Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３的天然配体，重组Ｇａｌｅｅｔｉｎ一３增加了ＭＵＣｌ对人脐静脉内皮细胞（ＨＵＶＥＣ）的黏附性，两者之间的相互作用在肿瘤的黏附、发展和侵袭过程中起重要作用。

４半乳糖凝集素一３与消化道肿瘤４．１食道癌早期有关Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３与食管癌关系的报道不多，但随着研究的进展，Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３在食管癌转移当中所起的作用逐渐受到人们重视，石菲［１５ｊ等应用免疫组化方法对检测８０例食管癌组织中Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３的表达以及应用ＲＴ—ＰＣＲ法检测Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３ｍＲＮＡ在３６例胃镜下切取的新鲜食管癌组织中的表达情况的研究，发现Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３蛋白在食管癌组织、正常食管组织中的表达具有明显差异，与食管癌的分化程度、浸润深度和淋巴结转移密切相关；Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３ｍＲＮＡ的阳性表达率在食管癌组织中明显升高，与食管癌的分化程度、浸润深度和淋巴结转移也密切相关；提示Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３与食管癌的发生、发展及转移有关。

４．２胃癌越来越多的研究显示Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３与胃癌的侵袭转移密切相关，ＹａｎｇＺＭＬ１６Ｊ等通过实时荧光定量ＲＴ—ＰＣＲ对３５例胃癌患者的标本检测研究发现，肿瘤原发灶、转移灶淋巴结、腹膜转移灶Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３ｍＲＮＡ的表达较癌旁组织明显增高。

Ｍｉｙａｚａｋ［１７］等研究发现Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３的高表达与胃癌淋巴结转移具有密切联系。

但Ｏｋａｄａ等研究发现，Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３在胃癌的表达下降可能提示预后不剐１８Ｊ。

４．３大肠癌有研究表明Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３可与结直肠癌细胞分泌的结肠癌黏蛋白和Ｍａｃ一２结合蛋白相互作用，促进肿瘤转移［１９｜。

张楠等［２０］通过ＳＰ免疫组化法检测１５８例临床石蜡组织标本（癌旁正常组织３０例，腺瘤组织２５例，大肠癌组织６５例，淋巴结转移性大肠癌３８例）研究发现，Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３蛋白在大肠４８０长治医学院学报癌组织、癌旁组织及腺瘤中的表达有明显差异；Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３的表达与大肠癌组织的浸润深度、分化程度及发生淋巴结转移密切相关。

ＮａｋａｍｕｒａＭ【２１Ｊ等通过对具有肝脏转移的大肠癌的研究发现，与大肠癌原发灶相比、大肠癌肝脏转移灶中Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３的表达增高，两者表达均值相比具有统计学意义，提示Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３在大肠癌肝转移中有重要作用。

但也有一些不一致的结论，有报道认为结肠癌进展时Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３表达增高【２２］。

也有研究发现当结肠癌进展时其表达降低【２３］。

研究表明这种差异可能与肿瘤细胞的异源性和肿瘤特异性相关因子有关。

５结语Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３作为结构独特、功能广泛的半乳糖凝集素，其半乳糖结合活化使其在机体的生理、病理状态下扮演重要的角色。

一系列临床数据表明，半乳糖凝集素一３的表达与分布在肿瘤的发生发展尤其是侵袭转移中有着直接的联系，有可能成为消化道肿瘤诊断和预后评价的一个指标。

根据半乳糖凝集素一３在肿瘤当中的作用机制及其表现的抑制凋亡、促进血管生成和促进细胞转移的功能，进一步深入研究Ｇａｌｅｃｔｉｎ一３的生物学特性，使其可成为检测消化道肿瘤、判断预后的重要指标之一，以及为消化道肿瘤的分子靶向治疗提供科学依据。

参考文献【ｌＪＯｌｉｖｅｉｒａＦＬ，ＦｒａｚａｏＰ，ＣｈａｍｍａｓＲ，ｅｔａ１．Ｋｉｎｃｔｉｃｓｏｆｍｏｂｉｌｉｚａｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｌｙｍｐｈｏｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｃｅｌｌｓｄｕｒｉｎｇ．ＪＬｅｎｋｏｃＢｉｏｌ，２００７，８２（２）：３００～３１０．【２］Ｌｉｕ盯，ＰａｔｔｅｒｓｏｎＲＪ，ＷａｎｇＪＬ．Ｉｎｔｍｃｅｌｌｕｌａｒ—ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ０ｆｇａｌｅｃｔｉｎｓ．ＢｉｏｃｈｉｎＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ，２００２，４４（４）：３３９—３４４．【３］ＬｉｕＺｌ＂。

ＲａｂｉｎｏｖｉｃｈＧＡ．Ｇａｌｅｅｔｉｎｓ鼬ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓｏｆＲｉｍｏｕｒｐｒｏ－ｇｒｅａｓｉｏｎ［ＪＪ．ＮａｔＢｅｙＣａｎｃｅｒ，２００５，５：２９．［４］ＹａｎｇＲＹ，ＬｉｕＦｆｒ．Ｇａｌｅｃｔｉｎｓｉｎｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈａｎｄａｐｅｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ｃｅｎＭｏｌＬｉｆｅＦｅｉ，２００３，６０（２）：２６７—２７５．【５］ＧｏｎｇＨＣ，ＨｏｎｊｏＹ，Ｎａｎｇｉａ—ＭａｋｋｅｒＰ，ｅｌａ１．ｎｅＮＨ２ｔｅｒｍｌ－ｎｕｓｏｆｇａｌｅｃｔｉｎ一３ｇｏｖｅｒｎｓｃｅｌｌｕｌａｒｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｓｉｎｃａｒｌＰｚｒｃｅⅡｇ［ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｘ，１９９９，５９（２４）：６２３９．【６ＪＮａｋｓｈａｒｅＳ，ＯｋａＮ，ＲａｚＡ．０ｎｔｈｅｒｏｌｅｏｆｇａｌｅｃｔｉｎ一３ｉｎＣｍｌＣｔｅＴａｐｏｐｔｅｓｉｓ．Ａｐｅｐｔ０６ｉｓ［Ｊ］。