酸敏感离子通道抑制剂的研究进展

收稿日期:2005-10-26

基金项目:国家自然科学基金项目(30472019)

作者简介:崔琳(1982-),女(汉族),陕西咸阳人,硕士研究生;杨日芳(1968-),男(苗族),湖南绥宁人,副研究员,

硕士生导师,主要从事药物化学研究,Tel :(010)6687461122,E 2mail :yangrf @ 。

文章编号:1005-0108(2006)02-0114-08

酸敏感离子通道抑制剂的研究进展

崔琳1,2,杨日芳1,郑建全1,马润宇2,恽榴红1

(11军事医学科学院毒物药物研究所,北京100850;21北京化工大学生命科学与技术学院,北京100029)

摘　要:酸敏感离子通道(ASICs )是一类由胞外H +激活的阳离子通道。已发现的6个ASICs 亚基在触觉、痛

觉、酸味觉以及学习记忆中有重要的生理作用,同时,它们参与某些病理反应,可以被神经肽、温度、金属离子以及缺血诱导产生的一些活性物质所调控。基于其病理作用,ASICs 抑制剂的研发成为药物化学研究的热点之一。本文综述了近年来对ASICs 的结构、生理和病理作用及几类ASICs 抑制剂的最新研究进展,并进行了展望。

关键词:药物化学;药物设计;综述;酸敏感离子通道;生理和病理作用;酸敏感离子通道抑制剂中图分类号:R914 文献标识码:A

Progress on the inhibitors of acid 2sensing ion channels

CU I Lin 1,2,YAN G Ri 2fang 1,ZHEN G Jian 2quan 1,MA Run 2yu 2,YUN Liu 2hong 1

(1.Institute of Pharmacology and T oxicology ,Academy of Military Medical Sciences ,Beijing 100850,China ;

2.College of L if e Science and T echnology ,Beijing University of Chemical T echnology ,Beijing 100029,China )Abstract :Acid 2sensing ion channels (ASICs ),which are activated by extracelluar H +,are H +2gated cation channels.The six subunits of ASICs family have been cloned and they play important roles in sensory per 2ception ,such as touch ,pain ,sour taste ,learning and momory as well as some pathological conditions.ASICs can be modulated by neuropeptide ,temperature ,some metal ions and ischemia 2related compounds.Based on their critical roles in some pathological conditions ,the inhibitors of ASICs become a popular research subject in the field of medicinal chemistry.This review concerns the structure ,physiological and pathological roles ,and inhibitors of ASICs.And it also gives a prospect on the inhibitors of ASICs.

K ey w ords :medicinal chemistry ;drug design ;review ;acid 2sensing ion channels ;physiological and pathologi 2cal roles ;inhibitors of acid 2sensing ion channels

早在1980年Krishtal 和Pidoplichko 就已经在神经元上首次记录到酸激活的阳离子电流。1997年由Waldmann 等克隆了第一个酸敏感离子通道(ASICs )亚基后,对ASICs 的研究在近几年成为神经生物学中的热点之一。Krishtal [1]、Wimmie [2]、伍龙军和徐天乐[3,4]等都相继对ASICs 的结构、生理和病理作用进行了综述。本文只简要介绍ASICs 的结构、生理和病理作用,重点介绍其抑制剂的最新研究进展,并进行展望。

1　酸敏感离子通道简介

111　酸敏感离子通道的结构特性

NaC (Na +channel )/DEG (degenerin )是氨氯

吡咪敏感的钠通道家族,其共同特点是均为非电压门控的对Na +有高通透性的离子通道,且均可被氨氯吡咪所阻断。ASICs 是NaC/DEG 家族的一个成员,可能由4个亚基组成。其结构包含两个疏水跨膜区(TM )、一个大的富含半胱氨酸的

第16卷　第2期

2006年4月　总70期

中国药物化学杂志

Chinese Journal of Medicinal Chemistry

Vol 116　No 12　p.114Apr 12006

Sum 70

胞外环和胞内N端与C端。在该结构中有4个保守性区域对ASICs的功能起着重要的作用:第二跨膜片段(TM2)形成孔道衬里;靠近第一跨膜片段(TM1)的胞内侧段9个保守的氨基酸序列影响通道开放概率、离子通透性和Na+选择性;胞外接近TM2的位点(G ly430)突变可导致通道的持续开放,表明该区域与通道的门控相关;胞外结构域中有一富含半胱氨酸的保守片段与保持通道的基本功能有关[1]。

112　酸敏感离子通道的分布及电生理学特性ASICs是H+门控的阳离子通道,主要通透Na+,对K+和Ca2+具有较低的通透性。到目前为止,已有6个亚基(ASIC1a、ASIC1b、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3、ASIC4)被发现。这6个亚基所组成的同聚体或异聚体酸敏感离子通道表现出不同的电流表型、通道特性和离子选择性。

已发现的6个ASICs亚基中,ASIC1b和ASIC3主要在背根神经节(DR G)中表达,少量ASIC3存在于中枢神经系统中;ASIC1a、ASIC2a、ASIC2b 存在于海马组织神经节中,ASIC2a还在DR G中有表达;ASIC4广泛分布于大脑、脑下垂体、脊髓、内耳及部分DR G神经节,Grunder等[5]的研究发现,ASIC4和ASIC2b常共存于同一个神经元中。Jahr等[6]研究发现,在人骨骼中有大量的ASIC2和ASIC3表达,在软骨组织中有ASIC1表达。在人类造骨细胞中,存在着ASIC1、ASIC2和ASIC3 mRNA,而ASIC4的表达量很低。

ASICs的同聚体和异聚体通道有着各种不同的电生理学特性,ASIC1a同聚体通道对酸敏感性高(p H50=610,p H50为电流变化半数时的p H 值),但失活较快[3,7]。ASIC1b与ASIC1a类似,但仅通透Na+。ASIC2a同聚体通道对酸敏感性很低(p H50=4135),失活较慢。ASIC3所介导的电流包含两种成分:快速失活成分和稳态成分。ASIC4的电生理学特性仅有45%与ASIC1、ASIC2、ASIC3一致,在低pH值时不会被激活[6,8]。同聚体ASIC1a、同聚体ASIC2a、异聚体ASIC1a+ASIC2a (1∶1)、异聚体ASIC1a+ASIC2a(1∶2)对酸敏感性呈现出不同的pH50,分别是614、414、515和511[9]。在神经元中,由H+所引起的不同的电流表型表明,可能还有尚未发现的ASICs亚基及其剪接体或ASICs异聚体[4]。

113　酸敏感离子通道的生理和病理作用

ASICs在体内分布广泛,说明其具有重要的生理和病理作用。ASICs与触觉、学习记忆、痛觉和酸味觉的形成有关,能够受神经肽、温度、金属离子和缺血相关物质的调控。另有研究结果表明,ASICs能够对某些病理反应如局部缺血、炎症、癫痫等产生响应。

11311　生理作用

Wemmie等[2]提出了ASIC1a参与突触可塑性的可能机制,ASIC1a基因敲除实验证明,高频刺激(HFS)所诱导的长时程增强(L TP)将导致学习记忆障碍,大量的报道也证实L TP与行为记忆有直接关系。

ASIC2基因敲除可使小鼠的皮肤对触觉的敏感程度显著降低,但并未使H+激活的电流在感觉神经元中消失,这表明ASIC2可能存在与其他ASICs异聚体对触觉的协同作用。ASIC3基因敲除的研究结果表明,ASIC3是痛觉感受器的重要部分。心肌感觉传入神经的研究表明,ASIC3也可能介导H+激活的电流,提示ASIC3在心、胸痛中发挥作用[1,3,8,10]。

Ugawa等[11]发现,ASIC2a不仅对酸敏感,而且对同p H值的碳酸和盐酸具有不同的反应,说明ASIC2a参与了味蕾细胞对酸味的感受。此外,在味蕾细胞中还发现了ASIC1、ASIC2b、ASIC4。

ASICs可以被多种因素如神经肽、温度、金属离子以及缺血相关药物所调控。Askwith等[12]证明,神经肽FF和FMRF可以调控ASICs。这些肽既可以减慢ASICs同聚体通道的失活,使之产生较大的稳态电流而引起痛觉,也可以极大地上调ASICs异聚体通道[3,13]。文献[3]的研究表明,温度降低可以减慢ASICs的失活,温度升高可以加速ASICs的失活。Baron等[14]的研究证实, Zn2+增强了ASIC2a同聚体通道或有ASIC2a参与的异聚体通道的表达。在DR G神经元中,Ca2+可以抑制H+诱导的电流,进而调控ASICs。在缺血缺氧后,ASICs可被激活,同时ASICs还感受多种缺血信号的调控,引起神经元过度去极化,最终导致神经元凋亡和不可逆的缺血损伤。

11312　病理作用

许多病理情况如炎症、缺血缺氧、癫痫、肿瘤等均伴随着剧烈的组织酸化,这种酸化甚至可以使组织的p H值降至610以下。细胞可以通过ASICs途径去感受胞外的H+(H+可直接门控ASICs),因此,在这些病理条件下,一定存在着多种ASICs激活。注射酸性物质或慢性关节炎等

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第2期崔琳等:酸敏感离子通道抑制剂的研究进展