特应性皮炎病理机制及影响因素综述(一稿)

特应性皮炎病理机制及影响因素综述

顾猛综述刘春霞审校

（江苏省扬州大学第四临床医学院南通瑞慈医院检验科江苏南通 226010）

摘要特应性皮炎是一种与遗传过敏素质有关的慢性、复发性、瘙痒性、炎症性皮肤疾病，其发病率在全球呈现逐年上升的趋势，其病因复杂，发病机制尚未完全明确。近年来，随着对特应性皮炎直接相关的效应细胞及效应分子，特别是肥大细胞、T淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞、角质形成细胞及其表达的细胞因子的深入研究，逐步明确了这些效应细胞及效应因子在特应性皮炎炎症过程中迁移、聚集、局部数量增多的机制，以及各细胞、细胞因子和各趋化因子之间相互作用的关系。

关键词特应性皮炎肥大细胞 T淋巴细胞树突状细胞巨噬细胞角质形成细胞细胞因子趋化因子效应细胞与AD

1.肥大细胞（mast cell, MC）： MC在特应性皮炎（atopic dermatitis, AD)皮损处数量增多的机制尚不十分清楚，目前认为可能与MC前体细胞产生过多，局部MC增殖增加而凋亡减少，以及MC受细胞因子、趋化因子吸引向炎症局部迁移增加有关。AD患者体内具有一系列MC激活，参与AD发病的证据，如外周血总IgE、特异性IgE升高并且与疾病的严重程度呈正相关；MC特异性介质类胰蛋白酶、9α-llβ前列腺素F2 在AD患儿尿中显著升高；AD患者尿中白三烯E4显著升高，可以反映AD病情[1]。 Fischer等[2]实验表明，表皮内丰富的MC是潜在血管生成刺激因子，通过新生的血管，炎症细胞以及补体抗体成分被输送到表皮，参与机体防御环境中抗原物质，在AD中则起到维持慢性炎症的作用。瘙痒是AD的基本特征，最新的研究表明，定居在无髓鞘C型神经纤维处的活化真皮MC能直接诱导瘙痒感觉的产生并引起搔抓行为。MC类胰蛋白酶通过激活G蛋白耦联受体蛋白酶活化受体2，转换瘙痒知觉，并且同时介导神经肽释放，后者又通过神经激肽受体活化MC，引起正反馈效应放大瘙痒感觉引起搔抓行为。 MC除直接参与AD发病之外，还通过与周围其他炎症细胞相互作用而间接影响AD炎症转归。嗜酸粒细胞通过炎症介质、胞内蛋白酶等参与AD炎症反应。嗜酸粒细胞释放的干细胞因子、神经生长因子有助于MC存活和活化；其主要碱性蛋白通过IgE方式诱导MC释放组织胺和前列腺素D2[3] ,反过来活化MC又释放介质加速嗜酸粒细胞聚集、活化和存活，从而形成恶性循环。来源于MC的IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-13、肿瘤坏死因子(TNF)-α、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子以及趋化因子IL-8、嗜酸粒细胞活化趋化因子、RANTES、巨噬细胞炎症蛋白-1等具有调节嗜酸粒细胞功能的作用，通过促分裂原活化蛋白激酶和核因子-kB信号途径，引起嗜酸粒细胞以自分泌粒-单核细胞克隆刺激因子的方式增强其存活。MC通过自身分泌的IL-1β、IL-4以及TNF-α与内／表皮细胞发生相互作用，使后者表达嗜酸粒细胞活化趋化因子吸引嗜酸粒细胞浸润到局部。因此，MC被认为是IgE介导的炎症反应以及嗜酸粒细胞浸润的放大器。MC和嗜酸粒细胞之间的双向调节作用使得AD炎症迁延。此外，MC还能与成纤维细胞发生相互作用，刺激该细胞产生大量的细胞外基质，促成局部纤维增生，甚至组织重构。T淋巴细胞通过MC及其释放细胞因子，起到间接或者直接调节嗜酸粒细胞功能的作用。Shakoory 等[4]提出T细胞-MC-嗜酸粒细胞轴概念。MC能够提呈抗原给T细胞，来源MC的一些细胞因子能够增强Th2亚型发育。Th2细胞活化后释放IL-4、IL-5能够调节MC表达更多组织胺、白三烯以及IL-5、IL-13、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、TNF-α以及巨噬细胞炎症蛋白-1α，这些细胞因子又能大量活化嗜酸粒细胞。

2.T淋巴细胞： AD是一种皮肤慢性炎症，T淋巴细胞在发病过程中发挥重要的免疫调节作用。T淋巴细胞通过分泌的多种细胞因子间的相互作用在AD发病机制中起免疫调节作用。CD4+细胞按产生的淋巴因子不同分为Th1和Th2 两大功能亚群，Th1 细胞主要产生IL-2、INF-γ等，Th2 细胞主要产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-l3等。AD患儿存在Thl／Th2亚群功能失衡，主要表现为Th1 亚群功能低下，Th2亚群功能亢进[5]。Th2细胞产生的IL-4、IL-5可诱导B细胞合成分泌IgE。INF-γ由吞噬细胞和活化的T细胞分泌调节免疫反应，最重要的是诱导Th0细胞向Th1 转化，通过抑制IL-4的产生而对抗Th2细胞的功能。

3.树突状细胞 ( dendritic cells，DCs): AD患者皮损处存在两种髓样DCs(myeloid dendritic cell，mDC)亚型，即朗格罕氏细胞(Langerhans Cells，LCs)和炎症性树突状表皮细胞(Inflammatory Dendritic Epidermal Cells，

基金项目：南通市科技基金资助项目(南通市科技项目（HS2011060）)

作者单位；226010 江苏省南通瑞慈医院检验科

通讯作者：顾猛，E-mail：gumeng04@

AD患者皮损处LCs表面的IgE高亲和力受体FcεRI数量增多，其表达水平高于非皮损部位的LCs，而非皮损部位又多于非AD患者皮肤的LCs。FcεRI与IgE结合后促进LCs成熟，并激活T细胞分泌白介素(Interleukin，IL)-4、IL-5、IL-13，促进Th2免疫反应。因此，LCs在AD急性期炎症启动和发展中起重要作用。同时FcεRI在LCs表面聚集还可以活化促炎症转录因子，使IL-16 mRNA表达增强，从而导致AD患者IL-16水平明显增高。IL-16是重要的趋化因子，可以趋化CD4+ T细胞、嗜酸粒细胞向AD皮损局部浸润，其表达水平与皮损中CD4+ T细胞的浸润数量明显相关。CD4+ T细胞增多又进一步促进IgE表达。FcεRI、IL-16、CD4+ T细胞、IgE间形成正反馈，促进AD炎症反应的持续发展[6]。而IDEC，与LCs 不同，IDEC只存在于AD炎症部位，IDEC可进一步分为两个亚群，即CD123 dim CD11c bright DC和CD123 bright CD11c-DC，其共同特征是不含有Birbeck颗粒，低表达CD1a。IDEC在AD中的主要作用与其促进Thl免疫反应，增加促炎症细胞因子和趋化因子的产生和释放，进而有效刺激T淋巴细胞，放大炎症效应有关。AD是一种双相性炎症皮肤疾病，急性期以Th2免疫反应为主，慢性期则以Thl免疫反应为主。对AD患者进行特应性斑贴试验，在变应原进入受试皮肤72 h后，表皮中出现大量IDEC浸润，随后FcεRI表达上调。IDEC表面的FcεRI在受到变应原／IgE复合物刺激后，诱导幼稚Th1细胞分泌IL-12、IL-18和IFN-γ，这可能是导致AD急性期Th2免疫反应向慢性期Thl免疫反应转变的机制。IL-l0是一种公认的介导免疫抑制的细胞因子，它可以抑制Thl细胞因子的产生和T细胞克隆的增殖，FcεRI在IDEC表面聚集则可以引起T细胞对IL-10的免疫耐受，从而促进Thl免疫反应。

人胸腺基质淋巴细胞生产素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)是一种由上皮细胞分泌的细胞因子，其通过与T细胞表面的受体(TSLPR)相互作用，增加Th2细胞因子分泌，促进Th2免疫反应。在效应T细胞浸润后，TSLP是启动Th2细胞因子分泌的必要环节。TSLP可以趋化CD4+ T细胞浸润，诱导Th2细胞因子IL-4，IL-l3的mRNA表达上调。对于缺乏TSLPR的小鼠，其皮肤过敏性炎症反应则明显减轻，嗜酸性细胞和IL-4、IL-13 mRNA的表达明显下调。皮内注射TSLP抗体能阻断皮肤过敏性炎症的发展。体外试验证实TSLP可以通过上调LCs表面的CD83、CD86以及MHC II，从而诱导LCs成熟，还能促进LCs向次级淋巴结迁移。TSLP激活的LCs(TSLP-LCs)可诱导CD4+ T细胞分泌Thl细胞因子干扰素(interferon，IFN)-γ减少，而分泌Th2细胞因子IL-4、IL-5、IL-13增多，同时TSLP-LCs分泌Th2细胞趋化因子CCL17增加，从而促进Th2免疫反应。其中IL-5的分泌增加与TSLP-DCs诱导活化的Th2细胞表面受体变化有关。TSLP-DCs诱导活化的Th2细胞上调IL-25受体(IL-25R)，并通过IL-25与IL-25R的靶向作用，直接导致IL-5的分泌增加[7]。

浆细胞样DCs(plasmacytoiddendritic cells，pDC)形态类似浆细胞，主要位于骨髓、淋巴细胞丰富的组织及外周血等部位，而在粘膜等病原容易入侵部位则一般缺如。研究显示AD患者外周血中的pDC数量明显增多，但皮损部位数量则减少。其原因可能与pDC的凋亡异常有关。正常情况下，IL-3可延长pDC存活，而IL-4能抵抗IL-3的作用，从而诱导pDC凋亡。但是，AD患者的IL4不能抑制由IL-3介导的pDC存活作用，从而使外周血pDC凋亡减少，数量增加。但在AD皮损处，pDC对促凋亡蛋白敏感性增加则导致皮损处pDC数量少。AD患者外周血中mDC数量无明显变化，因此外周血mDC与pDC比值降低，mDC与pDC的比值与血清IgE水平成疾病严重程度呈负相关，与IFN-γ+ 细胞：IL-4+ 细胞(即Thl：Th2))呈正相关。与mDC相比，pDC诱导CD4 +T细胞产生IL-4能力更强。另外，AD患者的皮肤和外周血中的pDC亦表达FcεRI，而正常对照组的pDC则不表达。pDC表面FcεRI所结合的IgE的数量与疾病状态、血清中IgE水平相关，说明其亦通过FcεRI-IgE促进炎症反应。pDC前体细胞在接受病毒刺激后可直接分化成熟，同时产生大量INF，是主要的干扰素产生细胞，在宿主对抗病毒感染方面发挥重要作用。AD患者对病毒感染易感性明显增加，其原因可能与皮损处pDC数量减少和其分泌IFN-α、IFN-β减少有关。另外，FcεRI在pDC表面聚集是导致I型干扰素生成减少的另一原因。pDC表面的Toll样受体9(Toll likereceptor 9，TLR9)在接受病原刺激后，可根据不同病原类型产生不同的细胞效应。体外试验证实，若pDC表面FcεRI聚集且经过过敏原致敏，那么TLR9数量将下调，用CPG基序刺激TLR9，pDC产生的IFN-α和IFN-β将明显减少。Tversky对过敏体质个体的体内试验则证实其TLR9接受刺激后，pDC产生的IFN-α明显减少。DCs表面的FcεRI上调是AD复杂病理生理过程中的重要一环，AD患者和非AD患者在FcεRI调节方面存在差异。DCs的FcεRI由3个亚单位组成(αγ2)。在非特应性个体，其DCs胞内γ链极少甚至缺乏，致使其α链在DCs胞内大量堆积但不表达FcεRI。AD患者DCs胞内FcεRI γ链显著增多，故能合成并高表达FcεRI。IgE／FcεRI牢固地结合抑制了FcεRI的降解，当FcεRI被全部利用时，通过蛋白合成进一步的上调FcεRl，从而形成正反馈，促进炎症持续发展[8]。

4.巨噬细胞游走抑制因子(macrophage migration-inhibitory factor，MIF)： MIF是一种重要的前炎症因子，能够抑制巨噬细胞的游走移动，促进巨噬细胞在炎症局部浸润、聚集、增生及活化，增强其黏附、吞噬作用，并能促进多种炎性细胞因子的生成，在炎症反应、免疫反应、肿瘤发生与转移、皮肤损伤修复等方面发挥重要作用.在AD皮损处，MIF弥漫表达于表皮全层，且与增生的角质形成细胞数量明显相关。体外培养AD患者外周血单个核细胞，其MIF