氨磺必利讲座

2.2

独特神经生化特征与药理特性 ---3个高度选择性
对DA能系统的选择性：对D2,D3有高度选择性亲和性，对D1,D4,D5亚型却无 任何识别能力，对其它神经递质受体和药物作用位点也缺乏显著的亲和力，与 HAL和CLZ显著不同。 ----抗精神病作用且副作用少。

对边缘系统D2/ D3受体选择性。经体内放射配体实验证实。 对突触前DA自身受体的选择性。低剂量下AMSP≤10mg/kg)选择性阻断突触
265* 0.34* 0.8* 44* 1.7*
85 126 473 35 875
31 11 49 27 >10,0 00 4
455 160 340 1600 2800
430 4 10 9 210
525 5 7 32 3
210 0.7 2 3 1100
5HT2 A
>1000
3.4*
16
295
0.5
0,4
受体亲和谱越宽，药物药理活性特异性越低，副作用越多
“DIRTY
DRUGS”– 即对多受体有亲和性的抗精神病药
McKeage K, Plosker GL. Amisulpride A Review of its Use in the Management of Schizophrenia. CNS Drugs 2004; 18 (13): 933-956 13
2016/12/15 5
1.3.2


D2家族的位臵（D2,3,4)
D2受体在皮质（前额叶皮层除外）、基底节、边缘系统分布广泛； D3和D4受体亚型主要在边缘系统，D3在边缘系统具有特异性。在D2较多的 纹状体中几乎不存在 D3。这一特点使人们从理论上构想特异性的 D3受体配
体将有可能既抗精神分裂症的阳性症状，而又不产生锥外系副作用。
分布最广泛，数目最多的DA突触后受体。主要分布于纹状体、大
脑皮质，边缘系统等。

前额叶（PFC）锥体神经元；前额叶含GABA的中间神经元上； 皮质内锥体投射区； 与D2不共戴天，大脑皮质中D1受体是D2的10～20倍。 D1家族比D2家族更直接地参与了认知活动。不阻断为好！！
•Goldman-Rakic PS,. D1 receptors in prefrontal cells and circuits. Brain Research Reviews : 31, 2000;295•Natesan S, et al. The antipsychotic potential of l-tepholidine-a naturally occurring dopamine receptor D1 agonist and D2 antagonist. Psychopharmacology 2008:199:275-289.
2.2 氨磺必利双重作用机制假设
额叶皮质
低剂量下
D3
D1
皮质激活 中 脑 腹 侧 被 盖 区 VTA
阴性症状缓解
D2
边缘区域，例如伏核
D3
阻断DA传递
D2
阳性症状缓解
Luca Pani, Jose M. Villagran, Vassilis P. Kontaxakis, Koksal Alptekin. Practical issues with Amisulpride in the management of patients with Schizophrenia. Clin Drug Invest 2008; 28(8): 465-477
16
双重机制
中脑－额叶通路 突触前结合
Solian
(索里昂)
中脑－边缘通路 突触后结合
Increases 多巴胺能 活动低下
降低 多巴胺能 活动过度
17
2.3 氨磺必利---药代动力学
Tmax1 = 1 hr Tmax2 = 3 hr
• Cmax1 = 38 ng/ml • Cmax2 = 54 ng/ml
2016/12/15
6
1.4 D3受体药理活性

D3受体与D2受体有相似的药理活性，是抗精神病药物的重要的靶点。 氨基酸排列有52%的相似性，膜穿透能力有75%的相似性。不同：在 D2较多的纹状体中几乎不存在D3。

D3受体阻断具有抗精神病作用的原因①D3受体选择性分布于边缘叶； ②有些SCH病人的D3受体基因变异的频率明显高于对照人群，并且这些 变异与病人对药物治疗的反应密切相关；③D3受体是DA神经末梢的突 触前受体，阻断此受体可促进DA的释放。
2.Seeger TF, Seymour PA, Schmidt AW, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275(1):101-113. 3.Arnt J, Skarsfeldt T. Neuropsychopharmacology. 1998;18(2):63-101.
半衰期(T½ ) = 12 hr
无活性代谢产物 血浆蛋白结合：弱(16%)，相互作用小。
肾脏排泄：主动
Schoemaker H, Claustre Y, Fage D et al. Neurochemical characteristics of Amisulpride, an atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1997; 280: 83-97
病作用。减少了对D2的阻断及不影响纹状体，意味发生EPS更少些。
D3受体的特异性定位导致了假说：对该受体亚型有优先亲和性的抗精神 病药会显示较高的有效性/不良事件比。

几乎所有经典抗精神病药的疗效都与D2受体有关。如果药物能选择性作
用于边缘系统D3 、D4受体。则能提高抗精神病药疗效、减少副反应。 氯氮平就是针对D4受体的药物典范。
2.2 受体亲和力:氨磺必利的Ki D3 / Ki D2比值（1.14）低
于氯氮平（3. 75）,阿立哌唑（2.35),氟哌啶醇（2.86）。
第二代
氨磺必利
3
第一代 喹硫平
3
阿立哌唑3
氯氮平
3
奥氮平1
利培酮3
齐拉西酮
2
氟哌啶醇3
D1 D2 D3 D4
5HT1 A
>1000 2.8 3.2 >1000 >1000
提 纲
多巴胺受体分布与药理活性
氨磺必利（Amisulpride）独特的药理特性
FGA与SGA的比较---循证
氨磺必利相关主要研究
分裂症药物治疗的挑战与应对
氨磺必利的应用方法
1.1
脑内有4条多巴胺能通路
基底神经节
3黑质－纹状体多巴胺通路 1中脑－边缘多巴胺通路
黑质
下丘脑
2中脑－皮质多巴 胺通路
18
2.4 药理学主要评价


历史上，FGA临床有效性与D2阻断有关。CLZ 为SGA的原型，具有更 加广谱的疗效、极少的EPS、对难治性SCH有效。 除了对D2受体，CLZ能与多种受体结合。这就激发了对其他受体（5-

ASP对边缘系统D3/ D4受体的结合明显高于对纹状体 (ED50在两者的数值分 别为17. 3, 43. 6mg/ kg，比值为1: 2. 6)。这一现象是ASP引起EPS较少的原因。 【 ED50是在量反应中能引起50％最大反应强度的药量】

PET研究显示，为了获得临床反应，至少需要占据 60%的纹状体D2受体， 超过80%的占据可引起EPS。
2016/12/15
11
2.2 效果：D3选择性最高的抗精神病药
体外相对亲和力
氨磺必利 2 氟哌啶醇 1
D2
氯氮平 1
D2/D3
5HT2
5HT2
Alpha1 M1
Alpha1
阿立哌唑 4
D2 5-HT1A 5-HT2
喹硫平 1
H1
M1 5HT2 D2 Alpha1
H1
5-HT2
齐拉西酮 3
D2
奥氮平 1
部叫壳核。
与锥体外系功能有关丘脑底核、黑质和红核，也可视
为基底节的组成部分，它们为更靠下部的神经核团。

基底节及其神经通路称为锥体外系统。
10
2016/12/15
1.5 D3受体的特异性定位意义


如果某药物对D3受体有特异性结合作用，就意味着对边缘系统有特异性 影响。 如果能够同时阻断D2和D3受体，则只需要较少剂量，即可达到抗精神
如眶额回后部、岛叶前部、颞极、杏仁核、隔核、下丘脑、
丘脑前核及中脑背盖内侧等。

边缘系统在功能上主要与情绪反应（恐惧、愤怒）、行为 （摄食、性、攻击）反应、内脏功能调节及记忆功能有关。 其对内脏活动的影响主要通过下丘脑来实现。
2016/12/15
9
基底神经节---基底节/核
埋藏在大脑半球基底部。 基底节由纹状体、杏仁核及屏状核组成。 纹状体包括尾状核和豆状核。 豆状核内侧部分纤维较多，色发白，称苍白球。外侧
药理学特征：D1、 D5 － D1 族受体
D2、D3、D4 －D2族受体
中脑-皮质： D2族受体（ D2、D3、D4，与SCH有关） 中脑-边缘通路：D2族受体（ D2、D3、D4，与SCH有关）; 黑质纹状体通路：D1族受体,D2、D3 （阻断可致EPS） 结节漏斗通路：D2受体
1.3.1 D1家族的位臵(D1,D5)：
12
2.2
药效学----纯与不纯
大多数抗精神病药除与D2家族的受体结合外，还与其他神
经递质的受体结合：5-5HT；; H；M
这些受体亲和性差异与特定的不良反应相关 抑制常数（Ki）是抑制一半受体结合的药物浓度。Ki值高
意味着达到此目的需要的药物量大，说明该药对受体的亲 和力低。也就是越低越好。
前DA受体，消除突触前抑制，使DA进入间隙量释放增加;高剂量下
((AMSP>40-80/kg)选择性阻断突触后多巴胺受体.使DA结合位点减少。
Schoemaker H, Claustre Y, Fage D et al. Neurochemical characteristics of Amisulpride, an atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1997; 280: 83-97
45 >10,00 0
14
5HT2 >1000 c数据按Ki (nM)显示 * 来自克隆的人类受体的数据
15*
16 23 1500 25 1 1.Bymaster FP, Calligaro DO, Falcone JF, et al. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):87-96.
5HT2
利培酮 1
D2
wk.baidu.com
5-HT1D 5-HT1A
M1
D2 Alpha1
H1
5HT2
Alpha1
1.Richelson E. J Clin Psychiatry. 1996;57 Suppl 11:4-11; 2.Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1997;280(1):83-97; 3.Seeger TF, Seymour PA, Schmidt AW, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275(1):101-113; 4.Lawler CP, Prioleau C, Lewis MM, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20(6):612-27.

目前已有用于治疗SCHD3受体拮抗剂处于开发阶段，其中，氨磺必利 已应用临床。
2016/12/15
7
精神分裂症的多巴胺假说
中脑－额叶和中脑－边缘多巴胺通路
额叶皮质 活动低下
边缘系统 活动过度
阴性症状
阳性症状
8
1.5 边缘系统的结构和功能

边缘系统主要由围绕侧脑室周围的结构组成，包括扣带回、
海马旁回、海马结构、隔区和梨状区。扩大的边缘系统还包 括与上述部位在功能和结构上密切相关的皮层和皮层下结构，
被盖
4结节－漏斗多巴 胺通路
2
1.2 精神症状与特定通路或脑区有关
阳性症状：中脑－边缘；中脑－皮质
阴性症状：中脑－皮质/前额叶皮质;伏核/奖赏回路
认知方面：背外侧前额叶皮质；
情感症状：腹内侧前额叶皮质； 攻击性：眶额叶皮质/
杏仁核。
1.3
不同脑区多巴胺受体分布不同