兽用第四代头孢菌素——头孢喹肟研究进展

兽用第四代头孢菌素-头孢喹肟研究进展

邢桂珍

浙江海正药业有限公司研发的硫酸头孢喹肟注射液是目前唯一一个动物专用第四代头孢类抗生素，具有抗菌谱广，抗菌活性强的特点。其原料和制剂在国内最早被授予国家二类新兽药证书。

本文就该药的抗菌机制、药效、药代、毒理、残留、安全性和临床应用的研究进展做一概述。

1、抗菌机制

硫酸头孢喹肟独特的双极性分子结构：头孢母核的7位为甲氧亚胺基-5-氨基噻唑取代基，其为抗菌活性的必需基团，和第三代头孢菌素不同的是其母核的3位有一个季铵盐基团，即头孢喹肟是一个两性离子，头孢核带负电核，四价季铵离子基团带正电核。

硫酸头孢喹肟的结构决定它具有如下特点：（1）可快速穿透革兰氏阴性细菌的外膜；(2)对β内酰胺酶稳定且亲合力低（细菌产生作用于青霉素类和头孢菌素类的β-内酰胺环而使其药效降低）；（3）与青霉素结合蛋白（PBPS是药物作用于细菌细胞壁的靶位点，药物与其结合可阻止细菌细胞壁的合成，而起到杀菌作用）亲合力高；（4）其内在抗菌活性强于第三代头孢菌素。与第三代头孢相比，四代头孢的血浆半衰期长，无肾毒性。

2、药效学

中国农大对我公司生产的硫酸头孢喹肟进行了微生物敏感性试验，主要是对几种常见畜禽病原菌的体外抗菌试验。结果显示硫酸头孢喹肟对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度(MIC)范围在1～2 μg/mL之间，对大肠杆菌的MIC范围在≤0.031～0.25 μg/mL之间，对链球菌（包括无乳和停乳链球菌）的MIC范围在≤0.031～0.125 μg/mL之间，对多杀巴氏杆菌的MIC范围在≤0.031～0.5 μg/mL之间，对胸膜肺炎放线杆菌的MIC≤0.031 μg/mL。硫酸头孢喹肟对上述几种常见畜禽病原菌的抗菌活性较强。

国外也有很多关于头孢喹肟药效学的研究，Guerin-Faudee等研究了头孢喹肟等抗生素对引起奶牛乳房炎的G+菌、G-菌的抗菌活性，结果表明：头孢喹肟对大肠杆菌的MIC范围在≤0.016～0.25 μg/mL之间，对各种链球菌（包括无乳和停乳链球菌）的MIC50值为0.03μg/mL，MIC90值为0.25μg/mL，Rose等研究

了头孢喹肟对从牛呼吸系统中分离的107株溶血性巴氏杆菌、117株多杀性巴氏杆菌的抗菌活性，结果显示：头孢喹肟对溶血性巴氏杆菌的MIC50、MIC90值分别为0.03μg/ml和0.06μg/ml，对多杀性巴氏杆菌的MIC50、MIC90值分别为

0.03μg/ml和0.5μg/ml。尤其是Thomas等进行了头孢喹肟对马呼吸系统分离的多种病原菌的抗菌活性、杀菌曲线、抗菌后效应（PAE）、抗菌后亚抑菌浓度效应（PA-SME）的深入研究，结果表明，其对链球菌、马腺疫链球菌、埃希氏大肠杆菌的MIC范围分别为：≤0.016-0.125μg/ml、≤0.016-0.25μg/ml、≤

0.016-0.25μg/ml。

Lalitagauri Deshpande等进行了头孢喹肟、头孢噻呋对临床分离的埃希氏大肠杆菌和克雷伯氏杆菌的抗菌活性的对比，结果显示：对埃希氏大肠杆菌和克雷伯氏杆菌，头孢喹肟比头孢噻呋具有更强大的抗菌活性。

国内外对头孢喹肟药效学的研究基本一致，结果表明头孢喹肟对临床分离的各种G+菌、G-菌均有较强的抗菌活性。

3、药代动力学

中国农大对我公司研制的硫酸头孢喹肟注射液与进口同类产品进行了相对生物等效实验，两组动物分别颈部肌内注射剂量为2mg∙kg-1体重的头孢喹肟注射液，药代动力学过程表现为二室开放模型。与进口制剂相比较，我公司研制的硫酸头孢喹肟注射液达峰时间较短，吸收快，实验结果表明我公司研制的硫酸头孢喹肟注射液与进口注射液生物等效。

EMEA（欧洲药品评估中心）报道，头孢喹肟在牛、马、猪、羊、狗等各种动物体内的药动学研究资料表明，肌内注射、皮下注射及乳房灌注时吸收迅速，生物利用度较高。各种动物在肌内注射、皮下注射1mg/kg.bw的头孢喹肟后，达峰浓度（C max）在2.5-3.8μg/ml之间；头孢喹肟在不同动物体内，其生物利用度（F）有所差异，但均高于93.0%。头孢喹肟为有机酸（PK A在2.51-2.91之间），其脂溶性较低，因此其在动物体内分布并不广泛，表观分布容积（Vd）比较低，0.2L/kg.bw左右；另外，头孢喹肟与血浆蛋白的结合率也比较低，介于5%-15%之间。有资料表明，在奶牛泌乳期以75mg的剂量乳房灌注给药后，头孢喹肟可以快速分布于整个乳房组织，并维持较高的组织浓度；Thomas E等研究表明，在奶牛的干奶期，以150mg的剂量乳房灌注的药动学参数更为合适，可以维持组织浓度在MIC90的15倍左右，当以1mg/kg.bw的剂量进行肌内给药后，可以在乳房中达到0.1-0.4μg/ml的药物浓度。

以C14标记的研究表明，在各种排泄途径中只发现了头孢喹肟的原形药物，没有检测到其它代谢物，因此其在动物体内代谢后，以原形式存在。头孢喹肟在动物体内代谢以后主要经肾随尿排出；另外，约有5%-7%的药物通过肝脏分泌到胆汁中，随胆汁排入肠道内。此外，灌注给药时，药物主要随乳汁外排。

4、毒理学

中国农大对我公司生产的硫酸头孢喹肟分别进行了大鼠和小鼠经口急

性毒性的研究，结果表明在实验期内均无异常表现，无临床中毒症状，未见

死亡，大体剖检未见异常。大鼠和小鼠经口LD50大于5000mg/kg.bw。

用中国仓鼠卵巢细胞（CHO）进行体内微核试验及体外非常规DNA合

成试验，结果均为阴性，表明头孢喹肟没有致突变毒性。

在大鼠的繁育试验中，给大鼠口服0，25，250，2500mg/kg.bw的头孢

喹肟后，未发现头孢喹肟有繁育毒性。

给大鼠按0、25、250、2500mg/kg.bw/日剂量口服头孢喹肟，兔子按0，

0.10，0.32，1.0mg/kg.bw/日的剂量口服，均未发现头孢喹肟有潜在致畸毒性。5、安全性

中国农业大学对我公司生产的硫酸头孢喹肟注射液家兔腿部肌内注射局部刺激实验结果证实：我公司生产的头孢喹肟注射液在5倍剂量（高剂量组，10mg/kg）时其注射部位肌肉组织的药液仍然吸收良好，注射局部亦无充血、水肿、硬结、变性或坏死等刺激性反应现象。因此，，我公司生产的头孢喹肟注射液在推荐剂量下肌肉注射具有较高的安全性。

6、临床应用

头孢喹肟兽医临床主要应用于：(1)巴氏杆菌、副嗜血杆菌、链球菌引起的猪、牛呼吸系统感染；(2)奶牛乳房炎；(3)母猪的乳房炎-子宫炎-无乳综合症（MMA）；(4)败血症；(5)皮肤和软组织感染。

中国农大对我公司生产的硫酸头孢喹肟注射液进行了临床药效试验，结果表明，硫酸头孢喹肟注射液按2mg/kg.bw和3mg/kg.bw的剂量可有效控制控制猪胸膜肺炎放线菌和多杀性巴氏杆菌感染，降低猪只死亡率，提高存活猪的增重。

国外也有头孢喹肟对猪、牛呼吸系统感染的疗效报道。Lang I等用头孢喹肟（2mg/kg.bw）和头孢噻呋（3mg/kg.bw）分别治疗猪呼吸系统感染，结果表明它们的治愈率分别为64.4%和50%。Thomas E等报道，以头孢喹肟和阿莫西林治疗由链球菌引起急性脑膜炎的110头断奶仔猪，其中55头肌内注射2mg/kg.bw 的头孢喹肟，55头肌内注射7.5mg/kg.bw的阿莫西林。头孢喹肟组的治愈率为