腺苷受体拮抗剂药效团模建
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腺苷受体拮抗剂药效团模建
大纲
研究背景简介
腺苷受体拮抗剂的研究现状 计算机辅助药物设计的概述
研究内容及目标
四型腺苷受体拮抗剂的选择性药效团模型 A1受体跨膜段的三维结构模建 A1、A2A、A3受体与拮抗剂的分子对接研究 结论及创新点
工作展望
腺苷受体
腺苷受体拮抗剂
药效团模型构建的流程
Collect Candidate compounds
Structure drawing
conformation generation
Set parameters
Hypothesis generation
Validation And selectivity evaluation
Hypothesis Refinement
打分 2.98 2.84 2.92 3.78 3.78 4.00 4.00 2.77 3.33 3.40 左图：A1拮抗剂；蓝色－化合物13，黄色－化合物71 右图：A3拮抗剂；红色－化合物82，黄色－化合物67 R=芳香环（橙色）；H＝疏水基团（亮兰） Z＝疏水脂肪链（蓝色）；L＝氢键受体（绿色）
药效团－指化合物产生特定药物活性所必 需的原子、基团或片断，以及它们在空间 的排列方式。
CATALYST软件－HipHop模块
训练集：本型拮抗剂（构建模型） 测试集： 本型拮抗剂（有效性检验） 其他亚型拮抗剂（选择性检验） 提取训练集化合物的共同功能团特征
Fit值打分
2 D Fit = ∑ W 1 − ∑ T
Cl O N S O Cl N N N
NH 2 N N N O
H 2N
O NH 2 N N O
74 Ki (nM) A 1/A 2A/A 2B/A 3 5297(h)/0.59(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382
75 Ki (nM) A1 /A2A/A2B/A3 576(h)/0.13(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382
A2A药效团模型—训练集
O O N O N N N Br OH 22 BS-DMPX Ki (nM) A1 /A2A/A2B/A3 1200(r)/8.2(r)/>10000(h)/>10000(h) Curr. Opin. Invest. Drugs, 2001, 2: 668-673 H 2N N N N NH 2 N N N O O O N O N N 72 MSX-2 Ki (nM) A1 /A2A/A2B/A3 900(r)/8(r)/>10000(h)/>10000(h) J. Med. Chem., 2000, 43: 440-448 NH 2 N N N O O N N N N O
W = weight of hypothesis features D = displacement of the feature from the centre of the location constraint T = radius of the location constraint sphere for the feature (tolerance)
N N N 76 Ki (nM) A 1/A 2A/A 2B/A 3 432(h)/0.19(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382
A2A黄嘌呤类拮抗剂药效团模型
类型 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 药效团组成 RRHZLL RRZZLL RZZLLL 成员 A2A-1, 2 A2A-3~9 A2A-10
71 47
A2B
101 67 79
A3 80
81 82
A2A非黄嘌呤类拮抗剂药效团模型
类型 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 药效团组成 RPLL RPHL RRPL 成员 A2A*-1, 4~7 A2A*-2,3 A2A*-8~10
26 Ki (nM) A1 /A2A/A2B/A3 2160(h)/0.22(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382
73 Ki (nM) A1 /A2A/A2B/A3 4197(h)/0.43(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382 OH NH 2 N N N N N N O HO O N
wenku.baidu.com
83 40 41
A2B
42 77 78
A2A模型与其他亚型拮抗剂的匹配(2)
A2A模型与非黄嘌呤拮抗剂吻合情况 化合物 13
A1 70
药效团组成 R1 R2 H Z L1 L2 ＋－－＋＋－ ＋－－＋＋－ ＋－－＋＋－ ＋＋－－＋＋ －＋＋－＋＋ ＋－－＋＋＋ ＋－－＋＋＋ ＋－－＋＋－ ＋－－＋＋＋ ＋＋＋－＋－
“＋”：匹配，“－”：缺失
A2A模型与其他亚型拮抗剂的匹配(1)
A2A模型与黄嘌呤拮抗剂吻合情况 化合物 3
A1 69
药效团组成 R1 R2 H Z L1 L2 ＋－－＋＋＋ ＋－－＋＋＋ ＋－－＋＋＋ ＋－＋＋＋＋ ＋－＋＋＋＋ ＋－＋＋＋＋ ＋－＋＋＋＋ ＋－＋＋＋＋
打分 3.99 3.97 4.00 4.84 4.53 4.94 4.85 4.94 左图：A1拮抗剂；红色－化合物3，绿色－化合物69 右图：A2B拮抗剂；红色－化合物42，绿色－化合物41 R=芳香环（橙色）；H＝疏水基团（亮兰） Z＝疏水脂肪链（蓝色）；L＝氢键受体（绿色）
A2A模型与A2A拮抗剂吻合情况 化合物 20 21 88 药效团组成 R1 R2 H Z L1 L2 ＋＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋＋ 打分 5.89 5.56 5.98 R=芳香环（橙色）； H＝疏水基团（亮兰色）； Z＝疏水脂肪链（蓝色）；L＝氢键受体（绿色）。 红色－化合物22，蓝色－化合物72
大纲
研究背景简介
腺苷受体拮抗剂的研究现状 计算机辅助药物设计的概述
研究内容及目标
四型腺苷受体拮抗剂的选择性药效团模型 A1受体跨膜段的三维结构模建 A1、A2A、A3受体与拮抗剂的分子对接研究 结论及创新点
工作展望
腺苷受体
腺苷受体拮抗剂
药效团模型构建的流程
Collect Candidate compounds
Structure drawing
conformation generation
Set parameters
Hypothesis generation
Validation And selectivity evaluation
Hypothesis Refinement
打分 2.98 2.84 2.92 3.78 3.78 4.00 4.00 2.77 3.33 3.40 左图：A1拮抗剂；蓝色－化合物13，黄色－化合物71 右图：A3拮抗剂；红色－化合物82，黄色－化合物67 R=芳香环（橙色）；H＝疏水基团（亮兰） Z＝疏水脂肪链（蓝色）；L＝氢键受体（绿色）
药效团－指化合物产生特定药物活性所必 需的原子、基团或片断，以及它们在空间 的排列方式。
CATALYST软件－HipHop模块
训练集：本型拮抗剂（构建模型） 测试集： 本型拮抗剂（有效性检验） 其他亚型拮抗剂（选择性检验） 提取训练集化合物的共同功能团特征
Fit值打分
2 D Fit = ∑ W 1 − ∑ T
Cl O N S O Cl N N N
NH 2 N N N O
H 2N
O NH 2 N N O
74 Ki (nM) A 1/A 2A/A 2B/A 3 5297(h)/0.59(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382
75 Ki (nM) A1 /A2A/A2B/A3 576(h)/0.13(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382
A2A药效团模型—训练集
O O N O N N N Br OH 22 BS-DMPX Ki (nM) A1 /A2A/A2B/A3 1200(r)/8.2(r)/>10000(h)/>10000(h) Curr. Opin. Invest. Drugs, 2001, 2: 668-673 H 2N N N N NH 2 N N N O O O N O N N 72 MSX-2 Ki (nM) A1 /A2A/A2B/A3 900(r)/8(r)/>10000(h)/>10000(h) J. Med. Chem., 2000, 43: 440-448 NH 2 N N N O O N N N N O
W = weight of hypothesis features D = displacement of the feature from the centre of the location constraint T = radius of the location constraint sphere for the feature (tolerance)
N N N 76 Ki (nM) A 1/A 2A/A 2B/A 3 432(h)/0.19(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382
A2A黄嘌呤类拮抗剂药效团模型
类型 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 药效团组成 RRHZLL RRZZLL RZZLLL 成员 A2A-1, 2 A2A-3~9 A2A-10
71 47
A2B
101 67 79
A3 80
81 82
A2A非黄嘌呤类拮抗剂药效团模型
类型 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 药效团组成 RPLL RPHL RRPL 成员 A2A*-1, 4~7 A2A*-2,3 A2A*-8~10
26 Ki (nM) A1 /A2A/A2B/A3 2160(h)/0.22(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382
73 Ki (nM) A1 /A2A/A2B/A3 4197(h)/0.43(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382 OH NH 2 N N N N N N O HO O N
wenku.baidu.com
83 40 41
A2B
42 77 78
A2A模型与其他亚型拮抗剂的匹配(2)
A2A模型与非黄嘌呤拮抗剂吻合情况 化合物 13
A1 70
药效团组成 R1 R2 H Z L1 L2 ＋－－＋＋－ ＋－－＋＋－ ＋－－＋＋－ ＋＋－－＋＋ －＋＋－＋＋ ＋－－＋＋＋ ＋－－＋＋＋ ＋－－＋＋－ ＋－－＋＋＋ ＋＋＋－＋－
“＋”：匹配，“－”：缺失
A2A模型与其他亚型拮抗剂的匹配(1)
A2A模型与黄嘌呤拮抗剂吻合情况 化合物 3
A1 69
药效团组成 R1 R2 H Z L1 L2 ＋－－＋＋＋ ＋－－＋＋＋ ＋－－＋＋＋ ＋－＋＋＋＋ ＋－＋＋＋＋ ＋－＋＋＋＋ ＋－＋＋＋＋ ＋－＋＋＋＋
打分 3.99 3.97 4.00 4.84 4.53 4.94 4.85 4.94 左图：A1拮抗剂；红色－化合物3，绿色－化合物69 右图：A2B拮抗剂；红色－化合物42，绿色－化合物41 R=芳香环（橙色）；H＝疏水基团（亮兰） Z＝疏水脂肪链（蓝色）；L＝氢键受体（绿色）
A2A模型与A2A拮抗剂吻合情况 化合物 20 21 88 药效团组成 R1 R2 H Z L1 L2 ＋＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋＋ 打分 5.89 5.56 5.98 R=芳香环（橙色）； H＝疏水基团（亮兰色）； Z＝疏水脂肪链（蓝色）；L＝氢键受体（绿色）。 红色－化合物22，蓝色－化合物72