腺苷受体拮抗剂药效团模建
A_2B_型腺苷受体拮抗剂的研究进展
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W E I J ing1 , YU W en2quan1 , GAO Q ing2zhi23
( 1. S chool of Pha rm aceu tica l S cience and Technology, T ian jin U n iversity, T ian jin 300072, Ch ina; 2. Chem istry D epa rtm en t, X enoPort, Inc. , 3410 Cen tra l Expressw ay, S an ta C la ra, CA 95051, USA )
图 2 天然腺苷受体拮抗剂结构
3. 2 82取代黄嘌呤衍生物类选择性拮抗剂 20世 纪末腺苷受体拮抗剂的研究取得了突破性的进展 。 研究中发现黄嘌呤类化合物的 8位上取代基的变化 能大大提高其腺苷受体亲和力 ,并达到纳摩尔 级 [6]。
魏 静等 : A2B型腺苷受体拮抗剂的研究进展
·243·
82环戊烷 21, 32二丙基黄嘌呤 (DPCPX, 3) ,不仅 表现出对 A1 受体较强的亲和力 ( Ki = 019 nmol· L - 1 ) ,而且相对于 A2A受体和 A3 受体具有较好的选 择性 ( Ki 2A / Ki A1 = 522, Ki A3 / Ki A1 = 883 ) ,对 A2B受体 也有较好的亲和力 ( Ki = 51 nmol·L - 1 ) 。因此 ,同 位素 [3 H ]DPCPX被广泛用于 A1 和 A2B受体放射性 标定实验的标记物 ,并为 A2B受体拮抗剂的研究提 供了良好的测定活性条件 。
人类腺苷受体A3亚型拮抗剂的构效关系分析
Ｊ ｎｅ ｕ
Ａｔ ｃ ａ脚 一 ｈｍ． ｉ． ０ ２ ２ ６， ５ ９ ５ ９ ．Ｃ ｉ Ｓｎ ２ １ ， ８（）１ ０ －１ １
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ａ ｄ ｍ ｏｅｃ ｌ ｒ ｄ ｎ ｎ ｌ ｕ ａ ｙ ａｍｉｓ ｃ ．ａ ｄ ａｌ ｔ ｄ ｙ ＰＲＯＣＨＥＣＫ．Ｍｏ ｅ ｕａ ｏ ｋｎ ｎ ｖ ｉ ｅ ｂ ｄａ ｌ ｃ ｌ ｒ ｄ ｃ ｉ ｇ ｗａ ｏｎ ｃ ｅ ｆ ｒ ｅ ｏ ｓ ｃ ｄｕ ｔ ｄ ｕ ｔ ｒ ｔ ｈ
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Ｒ． ｉａ Ｃｈｎ ）
ＺＨＡＮＧ ｉｎ — ｎ Ｌａ ｇ Ｒｅ
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合理药物设计综述
合理药物设计杨敏2010113201 摘要：合理药物设计包括基于靶点合理药物设计、基于性质合理药物设计和基于结构合理药物设计。
通过对药物结构和体内靶点研究，使药物达到需要目。
抑制酶活性、促进某种物质释放、阻碍通道等。
本文主要对基于结构合理药物设计进行综述.基于靶点合理药物设计基于靶点合理药物设计就是通过对药物作用靶点进行研究，找到新、合适药物来治疗某些疾病。
发现一个靶点往往就能设计出一类新药，在新药研究领域也是极受重视。
药物靶点一般可分为以下几类：细胞膜受体酶、细胞因子和激素、核酸、核受体、离子通道、酶等。
以酶为靶点合理药物设计：血管平滑肌细胞异常增殖和迁移在动脉硬化和血管损伤后再狭窄中起着重要作用。
表皮生长因子( epithelia l growth factor, EGF)是已知重要血管平滑肌细胞异常增殖及迁移刺激因子。
EGF和EGF受体(EGFR)接到信号通路在血管重塑和血管损伤后新生内膜形成中起着极其重要作用。
因此, 在病变形成过程中, 它常被作为一个药物治疗战略靶点。
藤黄树产自中国及东南亚地区, 中医药文献报道藤黄树脂具有较强止血、抗炎、抗氧化和抗感染作用。
藤黄酸( gambogic acid,GA)是藤黄树脂中提取有效成分, 既往研究报道藤黄酸可通过抑制AKT、ERK、c2Src、FAK 和VEG2FR2等起到较强抗癌、抗炎和抑制血管新生作用。
( tyrosinekinaseinhibitor，TKI) 以其高选择性和低毒性优势在肿瘤临床治疗中令人目。
蛋白质酪氨酸激酶（PTK）包括四大家族：表皮生长因子家族、胰岛素家族、血小板家族、纤维细胞生长因子家族。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制许多肿瘤组织同时表达表皮生长因子受体( epidermalgrowth factor receptor，EGFR) 及其配体，EGFR 及其配体网络已经明确为肿瘤治疗重要靶点。
通过对酪氨酸激酶研究，可研发出一类抗多种癌症药物。
基于结构和药效团特征的人类腺苷受体拮抗剂选择性比较
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ：Ａ ｄ ｅ ｎ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｓ（ ＡＲ ｓ ） ａ ｒ ｅ ｃ ｒ ｕ ｃ ｉ ａ Ｉ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｓ ， ａ ｎ ｄ ｓ ｅ ｌ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ａ ｄ ｅ ｎ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ
［ Ａ ｒ ｔ ｉ ｃ ｌ ｅ ］
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ８ ６ ６ ／ Ｐ Ｋ Ｕ． ＷＨＸＢ ２ ０ １ ５ ０ ５ ２ ５ ３
基于结构和药效 团特征 的人类腺 苷受体拮抗剂选择性 比较
曾凌 晓 李欣然 金宏威 刘振 明 张亮仁
（ 北京大 学药 学院， 天然药物及仿 生药物 国家 重点实验 室， 北京 １ ０ ０ １ ９ １ ） 摘要 ： 腺苷受体是重要 的治疗靶标 ， 选择 性腺 苷受体拈抗剂具有广泛 的临床应用前景． 本文通过 同源模建构建 了腺苷Ａ 、Ａ 和Ａ。 受体的结构 ， 采用Ｌ ｉ ｇ ａ ｎ ｄ Ｓ ｃ ｏ ｕ ｔ ３ ． １ ２ 软 件分别构建 了腺苷 受体四种亚型 的拮 抗剂药效 团模 型． 然后利用Ｓ ｃ ｈ ｒ ５ ｄ ｉ ｎ ｇ ｅ ｒ 程序 中的Ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ Ｆ ｉ ｔ Ｄ ｏ ｃ ｋ ｉ ｎ ｇ 模 块完成受体一 拮抗剂 结合模式的预测， 并 与药效团结 果进行 比对． 结果 发现， 由于 结合 口袋部位 的残 基在 家族 间高度保 守， 模建得 到的各个亚型受体 的初始 结构活
内皮素受体A拮抗剂药效团模型的建立＊
内皮素受体A拮抗剂药效团模型的建立＊佚名【期刊名称】《《世界科学技术-中医药现代化》》【年(卷),期】2013(000)003【总页数】11页(P471-481)【关键词】内皮素受体A; 定性药效团; 定量药效团【正文语种】中文【中图分类】Q93-93内皮素是一种含有21个氨基酸的多肽[1]，由Yanagisawa 等[2]于1988年从猪的主动脉内皮细胞培养液中分离得到，主要包含ET-1、ET-2、ET-3 三种类型，其中ET-1 的生物活性最强。
当内皮素与细胞或组织的内皮素受体ETA 和ETB 结合时会引起血管的收缩[3]。
文献报道[4～6]高血压、心肌梗塞、血管痉挛、急慢性肾衰、充血性心衰、缺血性休克、病毒性心肌炎等疾病的发生导致内皮素水平的增高。
目前市场上的ETA 受体拮抗剂的生物利用度较低且代谢稳定性较差[7]，因此寻找潜在的新型高活性ETA 受体拮抗剂具有重要的意义。
本文分别利用定性和定量药效团模型构建技术，构建ETA 受体拮抗剂药效团模型，旨在获得筛选效率较高、且可进行活性定量预测的药效团模型，从而指导ETA 受体拮抗剂新药研发。
一、材料与方法1.样本集化合物本文利用Catalyst 平台中的HipHop 定型模型构建方法和HypoGen 定量模型构建方法构建ETA受体拮抗剂药效团模型。
其中，HipHop 定性模型要求训练集分子活性较高，结构差异较大；HypoGen 定量模型需训练集活性值平均分布于4个数量级以上，且结构差异性较大[8,9]。
本文试验样本来源于MDDR数据库及文献报道[10,11]中对鼠主动脉平滑肌细胞的内皮素受体A 有抑制作用的36个化合物，活性范围为0.04～67000 nM，主要包括3种母核，将这36个ETA 受体拮抗剂随机分为2组，各18个化合物，其中训练集和测试集化合物的活性及结构分别见表1、表2，此外HipHop 定型模型构建的训练集样本为活性最高的1、2、3、7、13、18、25、30、31号化合物。
腺苷A2A受体(A2AR)拮抗剂ZM241385对视网膜脱离动物模型视网膜光感受器细胞的保护作用
欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉氉氉氉引文格式：高莎，沈玺．腺苷Ａ２Ａ受体（Ａ２ＡＲ）拮抗剂ＺＭ２４１３８５对视网膜脱离动物模型视网膜光感受器细胞的保护作用［Ｊ］．眼科新进展，２０２２，４２（７）：５１０ ５１３，５１９．ｄｏｉ：１０．１３３８９／ｊ．ｃｎｋｉ．ｒａｏ．２０２２．０１０４【实验研究】腺苷Ａ２Ａ受体（Ａ２ＡＲ）拮抗剂ＺＭ２４１３８５对视网膜脱离动物模型视网膜光感受器细胞的保护作用△高 莎 沈 玺欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉氉氉氉作者简介：高莎（ＯＲＣＩＤ：００００ ０００２ ４１６８ ２４８８），女，１９８７年１０月出生，上海人，博士。
研究方向：玻璃体视网膜疾病。
Ｅ ｍａｉｌ：ｇａｏｓｈａ＿１３４３＠１２６．ｃｏｍ通信作者：沈玺（ＯＲＣＩＤ：００００ ０００１ ９６６９ ６５２１），男，１９７０年１２月出生，上海人，博士，教授，主任医师。
研究方向：玻璃体视网膜疾病。
Ｅ ｍａｉｌ：ｃａｒｌ＿ｓｈｅｎ２００５＠１２６．ｃｏｍ收稿日期：２０２２ ０１ ２９修回日期：２０２２ ０４ ２７本文编辑：董建军△基金项目：国家自然科学基金项目（编号：８１９７０８０５）作者单位：２０００２５ 上海市，上海交通大学医学院附属瑞金医院眼科【摘要】 目的 探讨腺苷Ａ２Ａ受体（Ａ２ＡＲ）拮抗剂ＺＭ２４１３８５对视网膜脱离（ＲＤ）动物模型视网膜光感受器细胞的保护作用。
方法 选取健康雄性ＳＰＦ级Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠４８只作为研究对象。
将实验小鼠随机分为对照＋二甲基亚砜（ＤＭＳＯ）组、对照＋ＺＭ２４１３８５组、ＲＤ＋ＤＭＳＯ组、ＲＤ＋ＺＭ２４１３８５组，每组１２只。
ＲＤ模型建立后，实验小鼠立即腹腔注射ＺＭ２４１３８５（３ｍｇ·ｋｇ－１，剂量不超过０．２ｍＬ）或同体积ＤＭＳＯ，连续给药３ｄ。
腺苷受体拮抗剂以及制造和使用它们的方法[发明专利]
![腺苷受体拮抗剂以及制造和使用它们的方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/04a63ac0a5e9856a57126085.png)
专利名称：腺苷受体拮抗剂以及制造和使用它们的方法专利类型：发明专利
发明人：J·E·道林,C·恩辛格,G·库马拉维尔,R·C·佩特
申请号：CN00816198.4
申请日：20001113
公开号：CN1399636A
公开日：
20030226
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明基于式(I)化合物的发现，式(I)化合物出乎意料地为非常有效的和选择性的腺苷A受体抑制剂。
腺苷A拮抗剂可有效用于预防和/或治疗众多的疾病，包括心脏和循环障碍，中枢神经系统的变性疾病，呼吸障碍和许多适合利尿剂治疗的疾病。
在一个实施方案中，本发明的特征在于式(I)化合物。
申请人：拜奥根有限公司
地址：美国马萨诸塞
国籍：US
代理机构：中国国际贸易促进委员会专利商标事务所
代理人：杜京英
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腺苷A受体拮抗剂[发明专利]
![腺苷A受体拮抗剂[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/96b514e1eff9aef8951e066f.png)
专利名称：腺苷A受体拮抗剂
专利类型：发明专利
发明人：M·C·克拉斯比,S·查卡拉曼尼尔,A·斯坦福德申请号：CN200780031304.2
申请日：20070625
公开号：CN101506215A
公开日：
20090812
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：具有结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：X和X为1－3个独立地选自下列基团的取代基：H、烷基、卤素、－CF、－OCF、烷氧基、－OH和－CN；n为0、1或2；以及R和R为H 或烷基。
还公开了该化合物在治疗诸如帕金森氏病的CNS疾病中的用途，可以单独使用或与其它用于治疗CNS疾病的药剂联合使用，包含它们的药物组合物，以及包含这些联合组分的药剂盒。
申请人：先灵公司
地址：美国新泽西州
国籍：US
代理机构：中国专利代理(香港)有限公司
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腺苷拮抗剂的用途[发明专利]
![腺苷拮抗剂的用途[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/3ad353c70066f5335a8121f6.png)
专利名称：腺苷拮抗剂的用途
专利类型：发明专利
发明人：伊万·德沃,丹尼尔·R·瓦格纳申请号：CN200780049238.1
申请日：20071108
公开号：CN101646434A
公开日：
20100210
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：提供了选择性腺苷A3受体拮抗剂或针对所述受体的RNAi用于治疗心肌梗死和心脏病症，包括心力衰竭的用途。
任选地，腺苷A2a受体激动剂也可以与腺苷A3受体拮抗剂一起使用。
还提供了用于治疗心力衰竭的方法。
申请人：公共健康研究中心
地址：卢森堡施特拉森
国籍：LU
代理机构：中科专利商标代理有限责任公司
代理人：王旭
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不同二磷酸腺苷受体拮抗剂用于冠心病的有效性、安全性和经济性研究
不同二磷酸腺苷受体拮抗剂用于冠心病的有效性、安全性和经济性研究谢诚;杭永付;包健安【摘要】目的:探讨不同二磷酸腺苷受体拮抗剂在冠心病治疗中的有效性、安全性和经济性,为临床合理选择药物提供参考.方法:回顾性收集2017—2018年苏州大学附属第一医院心血管内科收治的接受二磷酸腺苷受体拮抗剂治疗且行CYP2C19基因型和血栓弹力图检测的冠心病患者的病例资料,根据所用二磷酸腺苷受体拮抗剂的不同分为进口氯吡格雷组(A组)、国产氯吡格雷组(B组)和替格瑞洛组(C组),比较三组患者的血小板聚集抑制率、抵抗率、出血发生率和药品费用.结果:C组患者的血小板聚集抑制率明显高于A组(P=0.000)和B组(P=0.000),抵抗率明显低于A组(P=0.002)和B组(P=0.004),差异均有统计学意义.三组患者轻微出血发生率的差异无统计学意义(P=0.492).C组患者的平均药品费用明显高于A组(P=0.033)和B组(P=0.004),日均药品费用明显高于A组(P=0.046)和B组(P=0.001),差异均有统计学意义.结论:不同二磷酸腺苷受体拮抗剂用于冠心病的安全性相似,但有效性和经济性存在差异,临床应结合患者病情和经济能力对其进行综合评估,选择合适的药物.【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》【年(卷),期】2019(019)007【总页数】3页(P785-787)【关键词】氯吡格雷;替格瑞洛;血小板聚集抑制率;出血;药品费用【作者】谢诚;杭永付;包健安【作者单位】苏州大学附属第一医院药学部,江苏苏州 215006;苏州大学附属第一医院药学部,江苏苏州 215006;苏州大学附属第一医院药学部,江苏苏州 215006【正文语种】中文【中图分类】R973二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受体拮抗剂是冠心病抗血小板治疗的重要组成部分，可显著减少主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE)的发生，因此，相关指南均将其作为Ⅰ类推荐[1-4]。
A1腺苷受体的同源模建及其结构验证
A1腺苷受体的同源模建及其结构验证柯艳蓉;金宏威;刘振明;张亮仁【期刊名称】《物理化学学报》【年(卷),期】2010(026)010【摘要】采用同源模建的方法构建了A1腺苷受体的三维结构,并与拈抗剂分子DPCPX对接,将得到的复合物结构进行5 ns的分子动力学模拟,以最后2 ns的平均结构和平衡后抽取的11帧构象共12个蛋白结构为研究对象,用包含52个活性分子和1000个诱饵分子的测试库,分别通过DOCK、VINA和GOLD三种对接软件进行评价,最终得出合理的蛋白质模型.根据top10%的富集因子(EF)和ROC曲线下面积(AU-ROC)的计算结果,我们认为GOLD是最适合A1腺苷受体的对接软件,而12个蛋白质结构中F5和Favg的三维结构模型比较合理,可以作为进一步大规模虚拟筛选的模型.【总页数】7页(P2833-2839)【作者】柯艳蓉;金宏威;刘振明;张亮仁【作者单位】北京大学医学部药学院,天然药物及仿生药物国家重点实验室,北京,100191;北京大学医学部药学院,天然药物及仿生药物国家重点实验室,北京,100191;北京大学医学部药学院,天然药物及仿生药物国家重点实验室,北京,100191;北京大学医学部药学院,天然药物及仿生药物国家重点实验室,北京,100191【正文语种】中文【中图分类】O641【相关文献】1.腺苷受体A1与A2A相互作用对小鼠大脑中动脉缺血/再灌注损伤区谷氨酸转运体GLT-1表达的影响 [J], 王皓香;范文辉;刘斌;桂莉2.吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物对A1腺苷受体拮抗活性的定量构效关系 [J], 陈新;刘慧群3.A1腺苷受体在吡那地尔预处理诱导失血性休克大鼠血管反应性保护中的作用[J], 徐竞;李涛;杨光明;刘良明4.腺苷受体A1亚型对视网膜色素上皮细胞免疫调节功能的影响 [J], 孔繁强;周树民;张伟;陈松5.用于蛋白质同源模建及三维结构预测的结构比较方法 [J], 汤海旭;丁达夫因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
腺苷A1受体拮抗剂DPCPX对脑神经元低氧复氧损伤的影响
腺苷A1受体拮抗剂DPCPX对脑神经元低氧复氧损伤的影响王静雯;汪海【期刊名称】《解放军医学杂志》【年(卷),期】2008(33)7【摘要】目的观察腺苷A1受体拮抗剂DPCPX对脑神经元低氧复氧(H/R)损伤的影响及其机制.方法通过建立体外培养大鼠大脑皮质神经元H/R损伤模型,观察终浓度分别为0(对照组)、25、50、100nmol/L的DPCPX对常氧(低氧0h)和低氧暴露8、12、24h后复氧24h的H/R神经元乳酸脱氢酶(LDH)释放量的影响,并检测了100nmol/L DPCPX对低氧暴露12h的H/R神经元丙二醛(MDA)含量及黄嘌呤氧化酶(XO)、Ca2+-ATP酶活性的影响.结果与对照组比较,100nmol/L DPCPX显著增加低氧暴露12h的H/R神经元LDH释放量(P<0.05),明显升高其MDA含量(P<0.01)和XO活性(P<0.05),明显降低其Ca2+-ATP酶活性(P<0.05).结论 DPCPX可加重培养神经元H/R损伤,其机制可能包括降低神经元抗氧化能力及Ca+-ATP酶活性.【总页数】3页(P803-805)【作者】王静雯;汪海【作者单位】300050,天津,军事医学科学院卫生学环境医学研究所;300050,天津,军事医学科学院卫生学环境医学研究所【正文语种】中文【中图分类】R338.1【相关文献】1.腺苷A1受体拮抗剂DPCPX对低氧复氧脑神经元影响的实验研究 [J], 王静雯2.右美托咪定对大鼠海马神经元细胞低氧复氧损伤中线粒体分裂影响 [J], 孙鑫洲;张林;王士雷;李瑜;张殿隆;高清华;3.TIGAR基因过表达对低氧复氧损伤大鼠海马神经元的影响 [J], 李玲玉;赵芹;赫建帅;王鹏;刘佳;王士雷4.TIGAR基因过表达对低氧复氧损伤大鼠海马神经元的影响 [J], 李玲玉;赵芹;赫建帅;王鹏;刘佳;王士雷;5.加味脑泰方对大鼠缺氧/复氧损伤海马神经元炎性通路SIRT1/NF-κB的影响 [J], 易亚乔;王玮;郭艳幸;葛金文;刘检;刘林;成绍武;廖君;王国佐;谭琥;刘吉勇;陈俊炜因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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大纲
研究背景简介
腺苷受体拮抗剂的研究现状 计算机辅助药物设计的概述
研究内容及目标
四型腺苷受体拮抗剂的选择性药效团模型 A1受体跨膜段的三维结构模建 A1、A2A、A3受体与拮抗剂的分子对接研究 结论及创新点
工作展望
腺苷受体
腺苷受体拮抗剂
药效团模型构建的流程
Cl O N S O Cl N N N
NH 2 N N N O
H 2N
O NH 2 N N O
74 Ki (nM) A 1/A 2A/A 2B/A 3 5297(h)/0.59(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382
75 Ki (nM) A1 /A2A/A2B/A3 576(h)/0.13(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382
26 Ki (nM) A1 /A2A/A2B/A3 2160(h)/0.22(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382
73 Ki (nM) A1 /A2A/A2B/A3 4197(h)/0.43(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382 OH NH 2 N N N N N N O HO O N
Collect Candidate compounds
Structure drawing
conformation generation
Set parameters
Hypothesis generation
Validation And selectivity evaluation
Hypothesis Refinement
药效团－指化合物产ຫໍສະໝຸດ 特定药物活性所必 需的原子、基团或片断，以及它们在空间 的排列方式。
CATALYST软件－HipHop模块
训练集：本型拮抗剂（构建模型） 测试集： 本型拮抗剂（有效性检验） 其他亚型拮抗剂（选择性检验） 提取训练集化合物的共同功能团特征
Fit值打分
2 D Fit = ∑ W 1 − ∑ T
打分 2.98 2.84 2.92 3.78 3.78 4.00 4.00 2.77 3.33 3.40 左图：A1拮抗剂；蓝色－化合物13，黄色－化合物71 右图：A3拮抗剂；红色－化合物82，黄色－化合物67 R=芳香环（橙色）；H＝疏水基团（亮兰） Z＝疏水脂肪链（蓝色）；L＝氢键受体（绿色）
83 40 41
A2B
42 77 78
A2A模型与其他亚型拮抗剂的匹配(2)
A2A模型与非黄嘌呤拮抗剂吻合情况 化合物 13
A1 70
药效团组成 R1 R2 H Z L1 L2 ＋－－＋＋－ ＋－－＋＋－ ＋－－＋＋－ ＋＋－－＋＋ －＋＋－＋＋ ＋－－＋＋＋ ＋－－＋＋＋ ＋－－＋＋－ ＋－－＋＋＋ ＋＋＋－＋－
71 47
A2B
101 67 79
A3 80
81 82
A2A非黄嘌呤类拮抗剂药效团模型
类型 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 药效团组成 RPLL RPHL RRPL 成员 A2A*-1, 4~7 A2A*-2,3 A2A*-8~10
A2A药效团模型—训练集
O O N O N N N Br OH 22 BS-DMPX Ki (nM) A1 /A2A/A2B/A3 1200(r)/8.2(r)/>10000(h)/>10000(h) Curr. Opin. Invest. Drugs, 2001, 2: 668-673 H 2N N N N NH 2 N N N O O O N O N N 72 MSX-2 Ki (nM) A1 /A2A/A2B/A3 900(r)/8(r)/>10000(h)/>10000(h) J. Med. Chem., 2000, 43: 440-448 NH 2 N N N O O N N N N O
“＋”：匹配，“－”：缺失
A2A模型与其他亚型拮抗剂的匹配(1)
A2A模型与黄嘌呤拮抗剂吻合情况 化合物 3
A1 69
药效团组成 R1 R2 H Z L1 L2 ＋－－＋＋＋ ＋－－＋＋＋ ＋－－＋＋＋ ＋－＋＋＋＋ ＋－＋＋＋＋ ＋－＋＋＋＋ ＋－＋＋＋＋ ＋－＋＋＋＋
打分 3.99 3.97 4.00 4.84 4.53 4.94 4.85 4.94 左图：A1拮抗剂；红色－化合物3，绿色－化合物69 右图：A2B拮抗剂；红色－化合物42，绿色－化合物41 R=芳香环（橙色）；H＝疏水基团（亮兰） Z＝疏水脂肪链（蓝色）；L＝氢键受体（绿色）
A2A模型与A2A拮抗剂吻合情况 化合物 20 21 88 药效团组成 R1 R2 H Z L1 L2 ＋＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋＋ ＋＋＋＋＋＋ 打分 5.89 5.56 5.98 R=芳香环（橙色）； H＝疏水基团（亮兰色）； Z＝疏水脂肪链（蓝色）；L＝氢键受体（绿色）。 红色－化合物22，蓝色－化合物72
N N N 76 Ki (nM) A 1/A 2A/A 2B/A 3 432(h)/0.19(h)/>10000(h)/>10000(h) Eur. J. Med. Chem., 2003, 38: 367-382
A2A黄嘌呤类拮抗剂药效团模型
类型 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 药效团组成 RRHZLL RRZZLL RZZLLL 成员 A2A-1, 2 A2A-3~9 A2A-10
W = weight of hypothesis features D = displacement of the feature from the centre of the location constraint T = radius of the location constraint sphere for the feature (tolerance)