免疫耐受
免疫耐受
均可诱导免疫耐受
T细胞耐受 低剂量Ag 持续时间长
B细胞耐受 大剂量Ag 持续时间短
TI-Ag 大剂量引起耐受
TD-Ag 大剂量小剂量均可引起耐受
2、抗原的性状（小分子、可溶性、非聚合单体物质、与机体遗传 背景接近的物质易诱导免疫耐受）
小分子可溶性、单体分子Ag易诱导免疫耐受 大分子颗粒性、多聚体分子Ag易诱导免疫应答
.
4、抗原决定簇
一些Ag决定簇能刺激Ts活化，引起免疫耐受； 另一些Ag决定簇能刺激Th活化，引起免疫应答。 如：鸡蛋溶菌酶（hen egg lysosome，HEL） N端的氨基酸表位 Ts活化，引起免疫耐受 C端的氨基酸表位 Th活化，引起免疫应答
二、宿主因素与免疫耐受
（一）宿主的发育程度与年龄 免疫系统越成熟，就越不容易形成耐受。 胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期最难。
.
二、获得性免疫耐受现象
Medawar(1953) 的实验证实：胚胎 期或新生期可诱导免疫耐受
黑CBA小鼠骨髓→胚胎期或新生白A系小 鼠
↓ 8周后移植CBA小鼠皮肤→移植成功
.
获得性耐受
CBA
.
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一)抗原因素
1、抗原的剂量（过高、过低）
太低 不足以激活T和B细胞
太高 诱导Ts细胞活化
.
一、免疫耐受
免疫耐受（Immunological tolerance ）：对 抗原特异应答的T细胞与B细胞，在抗原刺激 下，不能被激活，不能产生特异免疫效应细 胞及（或）特异性抗体，从而不能执行正免 疫应答的现象，具有免疫特异性
天然耐受 获得性耐受
.
天然耐受
一、天然免疫耐受现象 Owen（1945）首 先报道，异卵双胎小 牛在胚胎期胎盘血管 融合，出生后，双方 均含有对方不同血型 的红细胞而不排斥。
免疫耐受免疫学教学课件
6
结论:
▪ 处于早期发育阶段的免疫细胞接触抗原(自身或 同种异型)可诱导免疫耐受。
机制：
▪ 胚胎期免疫系统尚未发育成熟，抗原异物 的刺激导致抗原特异性免疫细胞克隆被排除 ，从而产生免疫耐受。
▪ 此期所形成的耐受具有特异性、持久性。
免疫耐受免疫学教学
7
❖ 后天接触抗原导致的免疫耐受
（一）抗原因素与免疫耐受
原) 体
Ag2 →
→ T、B细胞不活化，I R ( - ) 耐受 无效应物 → 不排斥Ag2(耐受原)
免疫耐受免疫学教学
2
第一节 免疫耐受的形成及表现 第二节 免疫耐受机制 第三节 免疫耐受与临床医学
免疫耐受免疫学教学
3
第一节 免疫耐受的形成及表现
❖ 胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
1.胚胎期嵌合体形成中的耐受 owen于1945年 首先报道了胚胎期接触同种异型抗原所致免疫耐受 的现象。这种耐受具有抗原特异性。
2.在胚胎期人工诱导的免疫耐受 owen和 medawar等设想，可能是在胚胎期接触同种异型抗 原诱导而诱导了免疫耐受的产生。
免疫耐受免疫学教学
4
免疫耐受免疫学教学
5
新
A系
生
期
A系CBA
A系CBA
新
生
期
成
CBA
CBA
年
期
移
植
CBA
CBA
皮肤
Balb/c
成 年 期 移 植
Balb/c 皮肤
天然特免异疫耐免受免疫疫学耐教学受的形成
血液循环
免疫耐受免疫学教学
33
B细胞耐受机制：
1.单体抗原不能使BCR交联，而致B无能；
免疫耐受与移植免疫
免疫耐受与移植免疫免疫耐受是指免疫系统对某些特定抗原产生的一种免疫无反应状态。
这种状态对于维持自身免疫稳态和防止自身免疫病至关重要。
免疫系统有识别和攻击外来抗原的能力，但同时也需要能够区分自身和非自身物质。
免疫耐受的建立有助于避免对自身组织的攻击，从而保持免疫系统的平衡。
移植免疫是指移植物与宿主之间发生的免疫反应。
在器官移植过程中，移植物被认为是外来的，因此宿主的免疫系统会试图攻击移植物。
这种免疫反应是导致移植排斥的主要原因之一。
然而，在某些情况下，免疫耐受可以通过诱导免疫系统接受移植物来实现，从而提高移植成功率。
免疫耐受的机制包括中枢耐受和外周耐受。
中枢耐受主要发生在胎儿发育过程中，通过母体传递的免疫耐受分子教育胎儿免疫系统。
外周耐受则是在生命过程中通过接触自身组织和其他抗原逐渐建立起来的。
这些机制对于维持免疫系统的稳定和防止自身免疫病至关重要。
在移植免疫中，免疫耐受的诱导对于提高移植成功率具有重要意义。
目前，免疫耐受的诱导方法主要包括使用免疫抑制剂、调节剂和免疫接种等。
这些方法可以降低宿主对移植物的免疫反应，从而减少移植排斥的发生。
然而，免疫耐受的诱导也需要注意平衡，以避免过度抑制免疫系统的功能，导致感染和其他并发症。
在实际应用中，免疫耐受与移植免疫的研究为临床治疗提供了新的策略。
例如，通过诱导免疫耐受，可以使器官移植患者减少对免疫抑制剂的依赖，降低药物副作用，提高生活质量。
免疫耐受与移植免疫的研究还有助于开发新的免疫治疗方法，为治疗自身免疫病和其他免疫相关疾病提供可能。
免疫耐受与移植免疫是两个密切相关而又不同的概念。
免疫耐受对于维持自身免疫稳态和防止自身免疫病至关重要，而移植免疫则涉及到移植物与宿主之间的免疫反应。
通过深入了解这两个概念，我们可以为临床治疗提供新的策略和方法，从而提高移植成功率和生活质量，造福患者。
免疫耐受，是一种特殊的免疫状态，它使得免疫系统能够识别并忽略那些对机体无害的抗原。
医学免疫学课件-免疫耐受
2023医学免疫学课件-免疫耐受contents •免疫耐受简介•免疫耐受与免疫应答•免疫耐受的诱导与维持•免疫耐受异常•医学免疫学在免疫耐受中的应用目录01免疫耐受简介免疫耐受是指在抗原的刺激下，特异性的T、B细胞不能够被激活，不能产生特异的免疫效应细胞及特异性抗体。
定义在免疫耐受状态下，机体免疫系统对抗原的识别和清除能力降低，表现为免疫无应答或低应答状态。
特点定义与特点原因免疫耐受产生的原因主要是由于机体接触到了抗原，但这种抗原通常为内源性抗原，如自身抗原或微生物抗原。
机制免疫耐受的机制主要包括调节性T细胞（Treg）介导的免疫抑制、抗原清除、T细胞克隆无能等。
产生原因及机制类型免疫耐受包括天然免疫耐受和获得性免疫耐受。
天然免疫耐受是在个体未接触相关抗原的情况下形成的，具有遗传性和先天性；获得性免疫耐受是在机体接触抗原后形成的，具有抗原特异性。
表现免疫耐受的表现包括自身免疫性疾病、肿瘤免疫逃逸、移植排斥反应等。
在这些情况下，机体的免疫系统对特定抗原的应答减弱或缺失，从而导致疾病的发生或移植排斥反应的出现。
类型与表现02免疫耐受与免疫应答1免疫应答的概述23免疫应答是机体免疫系统针对抗原物质产生一系列的防御反应：包括固有免疫和适应性免疫应答。
固有免疫应答是机体在种系发育和进化过程中逐渐形成，针对多种病原体起作用。
适应性免疫应答是针对某一特定病原体产生，需经历致敏和效应两个阶段。
免疫耐受是指在抗原刺激下，特异性的T、B细胞克隆被负向选择清除或是被抑制，机体不产生针对该抗原的特异性应答。
免疫耐受与免疫应答相互关联，在免疫系统针对抗原物质发生免疫应答的过程中，同样可以诱导免疫耐受。
免疫耐受与免疫应答的关系影响免疫应答的因素抗原性质往往影响免疫应答的类型和强度。
抗原的性质和感染剂量机体状态抗原进入途径疫苗接种方式机体处于不同的生理、病理状态对免疫应答有很大影响。
抗原进入机体途径不同，可影响免疫应答强度和类型。
《医学免疫学教学资料》免疫耐受
03
可诱导性和可逆转性
在某些情况下，免疫耐受可通过特定的方法进行诱导，如疫苗接种。同
时，已经形成的免疫耐受在一定条件下也可能被打破，如某些药物的干
预。
免疫耐受的形成机制
抗原特异性T细胞克隆的清除或失活
在某些情况下，抗原特异性T细胞克隆在接触抗原后被清除或失活，导致对该抗原的免疫 反应受到抑制。
调节性T细胞的抑制作用
调节性T细胞（Treg）通过释放抑制性细胞因子或直接与抗原特异性T细胞相互作用，抑制免 疫反应。
抗原提呈细胞的调节作用
抗原提呈细胞（APC）在摄取和处理抗原后，通过特定的信号转导途径抑制T细胞的活化。
02
免疫耐受在医学中的应用
自身免疫性疾病的治疗
自身免疫性疾病
免疫耐受的破坏可能导致自身免疫性 疾病的发生，如类风湿性关节炎、系 统性红斑狼疮等。
案例教学法的应用
选择典型案例
挑选具有代表性的免疫耐受相关病例，如器 官移植后的免疫抑制治疗、自身免疫性疾病 的免疫调节等。
案例分析与讨论
引导学生分析案例，理解免疫耐受在疾病发 生发展中的作用，并探讨治疗方案。
互动式教学的实施
课堂互动
鼓励学生提问、发表观点，促进师生 之间的交流与讨论。
小组讨论
网络互动
基因疗法
通过基因工程技术，对特 定基因进行调控或修饰， 诱导免疫耐受。
免疫耐受与疾病治疗的关系研究
自身免疫性疾病
研究免疫耐受与自身免疫性疾病 的关系，探索利用免疫耐受打破 机制治疗自身免疫性疾病的方法。
肿瘤免疫
研究肿瘤细胞如何利用免疫耐受 机制逃避免疫系统的攻击，探索 利用免疫耐受机制进行肿瘤免疫 治疗的方法。
感染性疾病
免疫耐受(医学免疫学)
溶血性链球菌：M蛋白（与人肾小球基底膜，心肌组织有共同抗原）
机体
抗M蛋白抗体
心肌组织，心瓣膜组织------风湿性心脏病 肾小球基底膜----肾炎
6.诱导产生特异拮抗性免疫细胞， 抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击
7.自身抗原肽拮抗剂的使用：拮抗肽
（二）打破免疫耐受（恢复免疫应答）
治疗肿瘤、病毒感染等
Burnet和Medawar于1960年共享诺贝尔奖
人工诱导的IT
Medawar等于1953年 用实验证实了此一免 疫耐受现象。从而指 出，动物在成年期， 接触Ag产生特异IR； 在发育期，接触Ag，
则导致特异性IT。
抗原剂量
一般来说，抗原剂量越大或个体年龄越幼 所诱导的耐受越完全和持久。 低带耐受：抗原剂量太低引起的免疫耐受。 高带耐受：抗原剂量过高引起的免疫耐受。
T细胞克隆的TCR对自身抗原的亲和力低； 自身抗原浓度很低或免疫原性太弱； 体内存在生理屏障(脑组织、眼晶状体、精子)； APC不能提呈自身抗原等。
2. 克隆无能（clonal anergy) 及不活化
抗原浓度适宜时：
第二信号缺如：组织细胞不表达协同刺激分子， 导致克隆无能状态→ 凋亡 →T克隆消除
天然耐受
Owen的观察 于 1945年首先报道了 在胚胎期接触同种 异型Ag所致的免 疫耐受现象
1945年 Owen首先发现：异卵双生小牛
体内含有对方不同血型抗原的血细胞并 在体内长期存在，彼此间进行皮肤移植 不产生排斥反应。
在胚胎期胎盘血管融合，血液交流而呈 天然的联体共生，因而可在一头小牛的 血液中同时存在有两种不同血型抗原的 红细胞，成为血型镶嵌体（chimeras）。
单体形式自身抗原 与B细胞结合，不能使B细胞受体交联，
12 免疫耐受(immune tolerance)
免疫耐受与免疫缺陷、免疫抑制的差异
1、免疫缺陷：是由于遗传或疾病等因素造成的 机体免疫系统缺陷和功能障碍，导致机体对
多种抗原物质的不应答或应答低下。是非特
异的
2、免疫抑制： 使用免疫抑制使免疫系统的功
能受抑制，导致机体对多种抗原物质不应答， 停用抑制剂后可使免疫功能恢复正常。是非 特异的。
二、 免疫耐受现象
T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而
形成的自身耐受。 A.胸腺内发育中的T细胞 阳性选择和阴性 选择 识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。 B.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B 细胞) 阴性选择 识别自身抗原的未成熟B细 胞克隆消除或处于无反应性(anergy)状态。
免疫耐受
（immune tolerance）
第一节 概述
一、免疫耐受（immune tolerance)： 是机 体免疫系统接触某种抗原后形成的特异 性无应答状态 . 此时机体对其它抗原仍可
产生正常的免疫应答。
特点： 1、需要抗原的诱导，有一 定的潜伏期 2、具有特异性 和记忆性
3、机体免疫功能正常
口服最易诱导耐受；腹腔注射次之；皮下
注射最难 。
免疫应答
低区带 耐受
T细胞 TD-Ag
高区带耐受 T、B细胞 TD-Ag TI-Ag
抗原浓度
二、 机体方面的因素
1 、种系及发育程度：灵长类、有蹄类动物只 在胚胎期可诱导耐受，而小鼠和大鼠在胚胎期 和新生期都能诱导耐受。 2、免疫系统状态 ：机体在胚胎期最易诱导耐 受，新生期次之，成年期较难。 免疫抑制状态易诱导耐受
.
第二节
诱导免疫耐受形成的条件
一、抗原方面的因素 1、性质：小分子、可溶性的、单体蛋白质易诱导 耐受 2 、剂量： TI-Ag 需要高剂量才能诱导耐受； TDAg低剂量和高剂量均可诱导耐受。低剂量引起者 成为低区带耐受。高剂量引起者称为高区带耐受。 抗原剂量与耐受的维持和消退有关
第十五章 免疫耐受
举例：淋巴细胞 （CD25＋CD4＋T细胞， 免疫耐 受小鼠） 转 输给正常小鼠 引起 对相同抗原（同耐受小 鼠）的耐受。
独特型（抗抗体）网络
可能机制： ①大量抗id抗体能造成独特型阳 性B细胞耗尽。 ②独特型抗体可作用于T、B细 胞上的独特型抗原决定簇，使 T、B细胞耐受。 ③自身抗id抗体可不B细胞上的 抗原受体结合而抑制抗体产生。 ④大量抗id抗体的存在可诱导 Treg产生抑制性细胞因子。
直接原因 特异性免疫细胞被 清除或不能被活化 诱生机理 免疫系统未成熟、 免疫力减弱，抗原 性状改变 特异性 针对特异抗原
免疫细胞发育缺损或增 殖分化障碍 先天免疫缺损，应用X射线、免疫抑制药物、 抗淋巴细胞抗体等 无
免疫耐受的分类
根据抗原的不同可分为： 自身耐受（self tolerance）：对自身成分耐受 诱导性耐受（induced tolerance）：对非己异物耐 受，需特定条件诱导
1）Owen 的观察 1945年 异卵双生牛： 血型嵌合体 (chimeras)，皮片移 植互不排斥，无关 牛皮片排斥
owen等设想，可能 是在胚胎期接触同 种异型抗原诱导而 诱导了免疫耐受的 产生。
二、人工诱导免疫耐受
2）Medawar等---实验性免疫耐受 Medawar的实验证实：当体内免疫细胞处于早期 发育阶段，人工可诱导其对非己抗原的耐受.
中枢耐受丌能解释所有自身耐受问题
在正常成年动物体内已发现存在能够识别 自身组织抗原的B细胞或T细胞。
DC及MΦ必须合成 所有的自身抗原
所有的自身抗原必 须由它们带到胸腺
某些抗原丌在胸腺表达 某些抗原只在成年期表达
以胸腺为例
二、外周耐受形成机制
耐受原：自身抗原、非自身抗原 产生机制：
免疫耐受
免疫耐受
概述 对抗原特异性应答的T与B细胞，在抗 原刺激下，不能被激活产生特异性免疫效 应细胞或特异性抗体，从而不能执行正免 疫应答效应的现象，称为免疫耐受 （immu- nological tolerance）。即特 异性的免疫无应答现象。
免疫耐受具有特异性，即只对特定 的抗原不应答，但对其他抗原仍保持正 常免疫应答. 免疫耐受不同于免疫缺陷或药物引 起的对免疫系统的免疫抑制作用。
实验结论：免疫耐受具有抗原特异性；
未成熟淋巴细胞易诱导耐受；
耐受性的维持需要耐受原持续存在；
二.后天接触抗原导致的免疫耐受
T、B细胞的特异性免疫应答是需要适宜的抗 原刺激和协同刺激分子的作用（双信号刺激）;
不适宜的抗原量、特殊的抗原表位、抗原表 位的变异可导致免疫耐受； T细胞接受双信号才活化，既是有适宜抗原， 但缺乏第二信号， T细胞不能充分活化； 缺乏CK，T、B细胞均不能克隆扩增，不能分 化为效应细胞，表现为免疫耐受。
二.外周耐受
（一）.克隆清除及免疫忽视
1. 由于胸腺内阴性选择的结果，对自身抗原反应 的T细胞克隆已被清除。或存留少量自身反应T、 B细胞，在正常情况下，自身应答T、B细胞与组织 特异性自身抗原并存而不引起自身免疫病的发生 称免疫忽视。 若免疫忽视细胞以适宜量的自身抗原刺激，或 感染病原体与自身抗原的模拟作用，仍可致免疫 正应答。
鸡卵溶菌酶，能活化Treg，抑制Th，致免疫耐受
BSA
小鼠
测 Ab
5.抗原变异
如HIV和HCV抗原变异而产生模拟抗原， 并与TCR、BCR结合，但不能产生细胞活化 的第一信号，使免疫细胞处于耐受状态。
6.抗原持续存在
单纯被自身抗原反复刺激的特异应答T 细胞，容易发生活化后凋亡，导致自身抗 原的特异耐受。
免疫耐受的名词解释
免疫耐受的名词解释免疫耐受是指在接受过特定免疫效应介质后，机体对特定抗原变得耐受化，无法产生免疫应答。
免疫耐受是生物防御机制的一种重要表现，它可以抑制或中和体内非特异性免疫，保持免疫系统的稳定性，并允许宿主细胞在免疫报复的情况下继续存活。
免疫耐受可以分为两种：先天免疫耐受和后天免疫耐受。
先天免疫耐受指的是机体从婴儿出生时就具备的免疫耐受性，这种免疫耐受可以与机体遗传形成直接联系。
而后天免疫耐受则是本来对特定抗原可以产生免疫反应，但经过表拷贝过程实现产生耐受性的免疫状态，它与机体遗传无关，取决于病原体暴露和免疫诱导的程度。
免疫耐受的发生类似于免疫记忆，即当病原体第二次入侵机体时，抗体可以很快地产生，从而更有效地拮抗病原体。
这种免疫记忆是先天免疫耐受的一种重要表现。
后天免疫耐受则是由机体内病原体和免疫原之间互动形成的免疫耐受性，它不具备免疫记忆性。
免疫耐受性的发生有多种原因，其中常见的有：（1）细胞内有抑制因子的存在，能够抑制对特定抗原的免疫反应；（2）免疫抑制细胞的存在，能够抑制有害抗原的免疫反应；（3）免疫失调的存在，由于免疫系统发生失调，导致抗原的免疫反应减弱；（4）免疫耐受药物，如免疫抑制剂、抗原质形状变异剂等，都可以对特定抗原产生耐受性。
免疫耐受在肿瘤领域有着重要的应用，一方面，它可以降低人体对抗肿瘤的免疫反应，一旦机体失去免疫功能，则容易让肿瘤细胞获得了优势，进而加重了病情；另一方面，它也可以提高抗肿瘤治疗的效果，例如通过免疫耐受，可以让肿瘤细胞抵抗治疗药物耐药性，达到更好的抗肿瘤效果。
另外，经过数十年的研究，免疫耐受在临床上也在逐渐开展起来，尤其是免疫治疗，通过一定的手段，可以抑制或消除免疫耐受，从而实现抗原特异性的免疫应答并获得良好的治疗效果。
因此，免疫耐受对肿瘤的免疫治疗具有重要的作用，它可以抑制或消除免疫耐受，有效地增强机体的免疫应答，从而更有效地抵抗肿瘤的生长和扩散，从而改善病人的生存率。
免疫耐受
Department of Immunology and Pathogen Biology, School of Medicine, Xi’an Jiaotong University
（二） 免疫耐受形成的机制：
中枢耐受（central tolerance）未成熟淋巴细胞在中枢 淋巴器官中遇到自身抗原形成的TLA-4，与
B7分子结合导致T细胞活化抑制。
调节性T细胞：调节性（或抑制性）T细胞及抗独特型网
络对PAL发挥调节作用。如CD4+ CD25 + T细胞。
Department of Immunology and Pathogen Biology, School of Medicine, Xi’an Jiaotong University
Department of Immunology and Pathogen Biology, School of Medicine, Xi’an Jiaotong University
免疫正应答和免疫耐受的异同
免疫正应答
抗原刺激 潜伏期 需要 有
免疫耐受
需要 有
抗原特异性
免疫记忆 免疫反应 效 应
中枢免疫耐受：克隆清除学说 （clonal deletion theory）
胚胎期免疫系统接触特定抗
原后，特异性细胞克隆即被
清除或被“禁闭”，将该抗 原 视为自身成份，出生后不产 生应答。
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耐受原 4-6周
免疫原 7-14天
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免疫耐受
三、免疫耐受的机制
• 中枢耐受
–胚胎期免疫系统或未成熟T、B细胞接触自身 抗原所形成的耐受.
• 外周耐受
–成熟的外周T、B细胞接触抗原所形成的特异 性无应答。
中枢耐受机制
阴性选择
• 自身反应性T、B细胞在胸腺 与骨髓发育过程中，其TCR 及BCR分别与微环境基质细 胞表面的自身抗原肽-MHC分 子呈高亲合力结合，从而启 动细胞程序性死亡，致克隆 消除。 • 胸腺中对自身抗原的识别也 可以生成调节T细胞并进入外 周。
• 免疫耐受现象：天然免疫耐受；人工免疫 耐受；诱导免疫耐受的条件：外周免疫耐 受产生机制。
–阴性选择发生障碍
• 自身免疫病
–中枢的阴性选择只能清除各组织均普遍表达的 共同的自身抗原，而能与外周器官表达的组织 特异性抗原发生反应的T、B淋巴细胞仍能发育 成熟并输入外周。
外周耐受机制
• 外周自身反应性T、B细胞的产生
–针对自身组织特异性抗原的T/B细胞克隆未被消除， 进入外周。
• 机制：
–（1）克隆无能（clonal anergy） –（2）免疫忽视（immunological ignorance）
1957年 theory）
• 胚胎期免疫系统接触特定 抗原后，针对该抗原的特 异性细胞克隆即被清除或 被“禁闭”，机体将该抗 原视为自身成份，出生后 将不对此抗原产生应答。
• 阴性选择的意义
–T、B细胞的阴性选择
• 机体建立针对自身抗原的耐受
–（3）免疫隔离
–（4）调节性T细胞的作用
（1）克隆无能
–组织特异自身 抗原浓度太低， 第一信号缺乏， 不足以活化相 应的T/B细胞。 –组织细胞不表 达协同刺激分 子，第二信号 缺乏，克隆无 能。
14 免疫耐受
免疫隔离部位
脑， 眼的前房， 胎盘， 睾丸
生理屏障
抑制性CKs
Pregnancy induces specific maternal tolerance to paternal alloantigens despite persistence of alloreactive lymphocytes.
26
抗独特型抗体
27
第三节 免疫耐受与医学
诱导免疫耐受形成的意义
▽ 自身免疫病治疗 ▽ 超敏反应性疾病治疗 ▽ 器官移植预防与治疗
28
建立耐受的方法
• 给予免疫原，建立全身免疫耐受 • 自身抗原肽拮抗剂的使用
Th2 Th1
30
• 移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受
• 脱敏治疗，防止IgE抗体产生
6
抗原剂量
• 抗原类型 • 抗原表位 • 免疫途径
8
宿主的年龄
newborn
adult
HGG(人丙种球蛋白)
免疫耐受特点：
➢ 由抗原诱导的主动过程 ➢ 具有抗原特异性 ➢ B细胞, T细胞均可产生免疫耐受 ➢ T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间
长；B细胞耐受需抗原剂量大，持续时间较短
B 细胞无能
免疫调节细胞的作用
• 调节性T细胞（Tr）：CD4+CD25+ • 其他具有免疫抑制功能的T细胞
22
细胞因子的作用 自身应答(SLE,RA)
低IL-7 BAFF
T,B细胞
高IL-7 BAFF
存活
信号转导障碍与免疫耐受
ITAM
Lyn
缺陷
P PTK
ITIM PTP
P酶
活化信号
第十一章免疫耐受
第十一章免疫耐受免疫耐受（immunologic tolerance）是指机体免疫系统接受某种原作用后产生的特异性免疫无应答状态。
对某种抗原产生耐受的个体，再次接受同一抗原刺激后，不能产生用常规方法可检测到的特异性体液和/或细胞免疫应答，但对其他抗原仍具有正常的免疫应答能力。
免疫耐受与免疫抑制（immunosuppression）截然不同，前者是指机体对某种抗原的特异性免疫无应答状态，而后者是指机体对任何抗原均不反应或反应减弱的非特异性免疫无应答性或应答减弱状态。
这种状态主要由两方面原因引起；①遗传所致的免疫系统缺陷或免疫功能障碍；②后天应用免疫抑制药物、放射线或抗淋巴细胞血清等影响免疫系统功能正常发挥。
自身抗原或外来抗原均可诱导产生免疫耐受，能诱导免疫耐受的抗原称为耐受原（tolerangen）。
由自身抗原诱导产生的免疫耐受称为天然耐受（natural tolerance）或自身耐受（self tolerance），由外来抗原诱导产生的免疫耐受称为获得性耐受（acquired tolerance）或人工诱导的免疫耐受。
正常免疫耐受机制的建立对维持机体自身稳定具有重要意义，若该种机制失调，将会产生对机体有害的免疫应答。
目前认为免疫耐受不是单纯的免疫无应答性，而是一种特殊形式的免疫应答，具有免疫应答的某些共性，如耐受需经抗原诱导产生，具有特异性和记忆性。
第一节免疫耐受的发现和人工诱导一、天然免疫耐受现象1945年Owrn发现一对异卵双生小牛由于在胚胎期胎盘血管融合而发生血液交流，血液中同时存在两种不同血型抗原的红细胞，而不产生相应血型抗体。
这种血型液合体（chimeras）小牛不仅允许对方不同血型的红细胞在体内长期存在，而且还能接受从对方移植来的皮肤而不发生排斥反应，但不能接受其他无关个体的皮肤移植。
Owen 称这一现象为天然免疫耐受。
Burnet等人认为这种免疫耐受现象的产生是由于胚胎期免疫期免疫系统尚未发育成熟，异型红细胞进入胎牛体内，使具有相应抗原识别受体的免疫细胞克隆受到抑制或被排除，因此，小牛出生后对胚胎期接触过的异型红细胞抗原不会发生免疫应答。
免疫耐受名词解释
免疫耐受名词解释免疫耐受是指机体对特定抗原或病原体的免疫系统不产生明显的免疫反应的状态。
当免疫系统能够识别和抑制对自身组织产生免疫反应时，称为自身免疫耐受；而当免疫系统对外来抗原或病原体产生免疫反应的能力被降低或抑制时，称为免疫耐受。
免疫耐受是免疫系统的一种重要功能，它能够保护机体免受自身免疫性疾病和过敏反应的侵害。
在正常情况下，免疫系统会对抗抗原和病原体，以保护机体不被感染。
然而，有时免疫系统会出现错误，对自身组织产生免疫反应，导致自身免疫性疾病的发生，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。
此外，免疫系统也会对一些无害物质产生过敏反应，导致过敏性疾病的发生，如花粉症、哮喘等。
对于这些疾病，免疫耐受的建立和维持非常重要。
免疫耐受可以通过多种机制来实现。
一种机制是自身免疫耐受。
在胚胎发育和早期生命阶段，免疫系统会经历一系列的发育和教育过程，识别和删除自身T细胞和B细胞，从而防止它们对自身组织产生免疫反应。
如果这个过程出现了错误，误删除或误保留了自身免疫细胞，就可能导致自身免疫性疾病的发生。
另一种机制是耐受性诱导。
在某些特定情况下，例如移植器官移入、抗原投予等，通过控制免疫系统的激活和调节，可以诱导机体对特定抗原保持耐受状态。
这种通过外界干预诱导的免疫耐受可分为中央耐受和周边耐受。
中央耐受是指在胸腺和骨髓中诱导T细胞和B细胞对自身抗原产生耐受；而周边耐受是指在外周淋巴oid器官中诱导T细胞和B细胞对特定抗原产生耐受。
这种通过干预诱导的免疫耐受在移植器官移入和免疫疗法中具有重要意义。
另外，还有一种机制是免疫抑制。
免疫抑制是指通过抑制或调节免疫系统的激活和功能，降低机体对抗原和病原体的免疫反应，从而达到免疫耐受的目的。
常用的免疫抑制剂包括糖皮质激素、免疫抑制剂等。
这种通过药物干预抑制免疫系统功能的方法在器官移植、自身免疫性疾病治疗等领域有重要应用。
总之，免疫耐受是免疫系统的一种重要功能，可以防止自身免疫性疾病和过敏反应的发生。
第十二章免疫耐受
一、建立免疫耐受
（一）口服免疫原，建立全身耐受 口服免疫原，可致局部肠道黏膜特异免 疫，而抑制全身免疫应答，再经静脉途径给 以相同免疫原时，不能诱导免疫应答。
一、建立免疫耐受
（二）静脉注射抗原，建立全身耐受性
静脉注射单体Ag，BCR不能交联→B无能——建立免疫耐受 例如：在器官移植前，给受者注射供者的表达同种异型Ag 的血细胞，能建立一定程度的免疫耐受。
二、外周免疫耐受机制
（三）免疫调节（抑制）细胞的作用 Tr细胞、Th3细胞、Th1/Th2细胞
1、Tr细胞：cell-cell直接接触，抑制CD4+、CD8+ T细 胞介导的免疫应答（CLTA-1-B7） 2、Th3细胞：分泌TGF-β 3、其他：Th1/Th2 例如：在麻风患者中，Tr占优势抑制Th1细胞介导的 免疫应答，从而抑制DTH
二、后天接触抗原导致的免疫耐受 (一）抗原因素与免疫耐受 3、抗原免疫途径
静脉＞腹腔＞肌肉＞皮下
口服易致局部粘膜免疫，诱导全身耐受,叫 耐受分离(Split tolerance)。
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一）抗原因素与免疫耐受 4、抗原决定基的特点 耐受原表位（tolerogenic epitopes) —— 诱导Ts（Treg）细胞活化的抗原表位
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一）抗原因素与免疫耐受
1、抗原剂量 2、抗原类型 3、抗原免疫途径 4、抗原表位特点 p153
适宜的抗原量诱导应答，不适宜的抗原量诱导耐受
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一）抗原因素与免疫耐受
1、抗原剂量 低带耐受Low-Zone tolerance（T细胞耐受） 高带耐受High- zone tolerance（T、B细胞耐受）
免疫耐受.
诱导免疫耐受的形成
人工诱导免疫耐受 小鼠新生期免疫耐受的诱导
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
适宜的抗原刺激，可产生特异性免疫 应答；不适宜的抗原量、特殊的Ag表 位及Ag表位的变异，均会导致免疫耐 受。T细胞活化缺乏第二信号；缺乏 生长及分化因子，使T细胞克隆不能 扩增，可导致免疫耐受
（一）抗原因素与免疫耐受
中枢免疫耐受（Central tolerance)：
在胚胎期及出生后T、B细胞发育过程中，遇自身 抗原所形成的耐受。
外周免疫耐受（Peripheral tolerance):是指成熟的功能性T或B细胞，
遇内源性或外源性抗原，不产生有效的免疫 应答。
一、中枢耐受
T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微 环境中发育，此间进行阴性选择
天然免疫耐受（natural tolerance)： 与生俱有； 自身免疫耐受。
如抗原浓度适宜，自身反应性T细胞与组织细胞 MHC-I—自身Ag复合物接触，产生第一信号，但组 织细胞不表达协同刺激分子，无第二信号，导致克隆
无能状态（clonal anergy)→凋亡→克隆消除
有些克隆无能淋巴细胞长期存活→IL-2→ 克隆扩增→引起自身免疫
体内某些抗原浓度不足以诱导T细胞耐受，但 其浓度足以活化效应T细胞，而有致自身免疫 病的危险，这种自身抗原与自身反应性T细胞 并存状态称免疫忽视（immunological ignorance）
免疫耐受：对特定抗原的免疫不应答状态，
有抗原特异性；
免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反
应状态，无抗原特异性；
免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反
应或无反应，无抗原特异性。
免疫耐受性与免疫抑制的区别
免疫耐受
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3、 对TD-Ag的免疫应答过程包括( ) a. APC对抗原的摄取、处理和提呈; abde b. T、B细胞对抗原的特异性识别; c. T细胞在胸腺内的分化成熟; d. T、B细胞的活化、分化、增殖; e. 效应细胞与效应分子的产生和作用 4、 B细胞介导的体液免疫再次应答时具有下列特点( a. 潜伏期较短; b. 维持时间短; ace c. 抗体效价高; d. 抗体种类以IgM为主; e. 抗体种类以IgG为主
免疫系统比较
成熟T细胞相对数量 成熟初始T细胞定位 致耐受APC的含量 APC激活T细胞能力 B细胞分化为浆细胞 T细胞分泌的细胞因子
新生儿
1 次级淋巴组织、皮肤、肺 、肝等外周器官 多 弱 延迟 TGF-β，IL-10
成年
10 000 次级淋巴器官 少 强 迅速 Th1/Th2型
（二）机体因素
2.个体的种属和品系（遗传因素）
回顾 第10次课 B细胞介导的体液免疫应答
单项选择题 以下哪种CD分子与B细胞活化有关( ) A.CD16 B.CD21 C.CD3 D.CD8 E.CD4 关于T细胞和B细胞介导的特异性免疫应答,下列哪项是 错误的( ) A.对TI-Ag的应答产生记忆细胞 B.均产生效应产物 C.效应产物的作用都是特异的 D.都能形成免疫耐受 E.对TD-Ag的应答均需APC处理和提呈抗原
Nature reviews Immunol, 2007, 7:645-650
如能，则：
Thymus中APC必须 表达所有的自身抗原
某些抗原并不能在thymus中 被发现：如胰岛β细胞的谷 氨酸脱羧酶 某些抗原只在成年期表达
Only 60-75% autoreactive T cells can be deleted during negative selection！
克隆清除学说并不能解释以下现象：
例如：自身免疫病？ 获得性免疫耐受可建立，也易于被打破;
说明：自身反应细胞克隆并未被彻底清除，而 是暂时处于功能受抑或无能状态
Q: 事实上，25-40%自身反应性T细胞可 -中亲和力的自身反应性T细胞克隆逃避阴性选择
重点内容
失能的无反应性的T细胞最终会死亡；即便是某些情况导致自身反应性T细 胞的激活，这些自身反应性T细胞总是被长期存在的自身抗原反复刺激，这 样，这些自身再激活的T细胞通常就可通过激活诱导的细胞死亡而被清除。
特性：无反应性、抗原特异性、获得性
免疫耐受 ≠ 免疫抑制（ immunosuppression ）
免疫耐受 ≠ 免疫缺陷（immunodeficiency）
注意：易混淆概念
免疫耐受
机体免疫系统在接触某种抗原后产生的特异性免疫无应 答状态或低应答，但对其它抗原仍保持正常免疫应答的现象。
免疫抑制（ immunosuppression ）
自身免疫致男性不育
血睾屏障破坏→ 精子抗原释放 抑制精子生长，活性降低， 干扰穿入卵子
2、克隆无能（ Clonal anergy ）
重点内容
某种活化刺激信号的缺失或无功能，均可导致T细胞不能 活化，处于无能状态。那些接受第一信号而没有第二信号 刺激的未发生凋亡的自身反应性Th 细胞被称为失能
重点内容
B细胞接受抗原刺激后，增殖分化的主要部位在( ) A．外周免疫器官的髓质区 B．外周免疫器官的淋巴滤泡 内 C．外周免疫器官的胸腺依赖区 D．外周免疫器官的 被膜下区 E．淋巴结边沿窦
B细胞在哪种发育状态下成为抗原提呈细胞（ ） A.未成熟B细胞 B.成熟的初始B细胞 C.浆细胞 D.抗原刺激后的B细胞 E. 以上均不是 关于TI-Ag诱导的免疫应答，下列说法错误的是( ) A.TI-Ag激活的B细胞产生的抗体主要是IgM B.TI-Ag诱导的B细胞免疫应答可产生抗体类型转换和免疫记 忆 C.TI-Ag诱导的B细胞免疫应答无需T细胞辅助 D.高浓度的TI-1抗原通常会使多克隆的B细胞非特异性活化 E. TI-2抗原多为多糖抗原，其对B细胞的活化决定于TI-2抗 原表位的密度，只有适度的密度才能活化B细胞，产生特异 性抗体
2、克隆无能（ Clonal anergy ）
T细胞一旦失能后，可数月处于特异性不反应状态
信号2
重点内容
2、克隆无能（ Clonal anergy ）
DC成熟状态决定T细胞活化或失能
打破耐受
Q：如果感染时，摄取了病原体的成熟 DC同时提呈了大量自身抗原肽？
3. 外周克隆清除 （peripheral clonal deletion）
初始T细胞移行限制（血液、次级淋巴器官）
外周组织特异性抗原浓度低
TCR与APC提呈的MHC-自身抗原肽复合物亲
和力低，不足以活化T细胞
免疫隔离：隔绝于某些器官内的自身抗原
脑、眼前房部位、胎盘、睾丸
打破耐受
Q：如果外伤所致免疫豁免部位的隐蔽抗 原释放，会怎样?
交感性眼炎
血眼屏障破坏→ 葡萄膜色素蛋白释放
多项选择题
1、B细胞在生发中心的分化发育包括（ a. 进行抗原受体的2次重排; b. 阴性选择; c. IgV的高频率体细胞突变; d. 抗体亲和力成熟; e. Ig类别转换 2、下面哪种免疫效应需要抗体参与( ) a. ADCC; b. 对毒素的中和作用; c. 补体经典途径对靶细胞的溶解; d. NK杀伤作用; e. Tc细胞杀伤作用
加工处理，缺乏共刺激信号； ？
皮下： 丰富的朗格汉斯细胞，易诱导正免疫应答
影响免疫耐受的抗原因素
Factors affecting tolerance role of antigen
因素
抗原性质
Physical form of antigen
免疫应答
大分子、 颗粒性、 聚合体 适当剂量
免疫耐受
如果外来物质被尽早引入，那么外来物质将诱 导的是耐受而不是正向免疫反应。 耐受是一种获得性状态，需要特定抗原的诱导！ 耐受是针对特定抗原的不应答，但对其他抗原 的应答能力正常！
重要概念
三、免疫耐受（Immune Tolerance）
概念：指机体免疫系统在接触某种抗原后形成的 特异性免疫无应答状态。可天然形成，也可人工诱 导。诱导耐受形成的抗原称为耐受原（tolerogen）
新生期接触某种抗原，可形成免疫耐受
病理性免疫耐受现象
无症状乙肝病毒携带者免疫系统与HBV病毒和平共处 胎儿或新生儿经母婴垂直感染HBV，90%以上成为 HBV携带者
高效价乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) 和乙型肝炎疫苗
无症状乙肝病毒（HBV）携带者
从以上现象可以看出：
正在发育中的免疫系统很容易适应外来物质，
提示：需要外周耐受机制
二、T细胞外周耐受机制
Q：初始T细胞要活化需要哪些条件?
重点内容 绝大多数组织特异性抗原浓度太低，不足以活化相应的 自身反应性T细胞，这种自身抗原与自身反应性T细胞并 存状态称克隆忽略。
1. 克隆忽略（clonal ignorance）
No or weak antigen (first) signal
产生速度 快，1天
T和B细胞
慢，8～15天
持续时间 长,120～135天
短，40～50天
抗原性质导致BCR交联受阻
高剂量可溶性单体抗原 高剂量高度重复聚合抗原
适量的双价或多价抗原
抗原因素2：抗原性质
可溶性小 （tolerangen） 分子抗原 颗粒性大 （immunogen） 分子抗原
耐受原
不易被APC摄取 被APC递呈量少 易被APC摄取 被APC提呈
Specific Ag
无 应 答
机体因素 1.免疫系统的成熟度(年龄) 2.种属和品系（遗传） 3.机体免疫功能状态 (免疫抑制剂）
抗原因素 1.抗原的性质 2.抗原剂量 3.抗原免疫途径 4.佐剂
抗原因素1：抗原剂量
1964年Mitchison的实验：
10 -7 ~10 - 6 M
应答
低带耐受 low zone tolerance
♀（-）
有力地证实了自身反应性T细胞（MHC I CD8+T ）在胸腺发育过程中被“克隆清除”
一、T细胞中枢耐受机制
阴性选择：克隆清除
胸腺
已经证实：上 千种外周组织 自身抗原在胸 腺髓质上皮细 胞内异位表达
自身免疫调节因子
（Autoimmune regulator，Aire） 功能：调控机体组织抗原在胸腺髓质上 皮细胞中 的异位表达。~1500 gene
Which co-stimulating molecular can provide the second activation signal to B cells？ A．CD79α/CD79β B．CD28 C．CD40 D．CD21 E． CD19
The co-receptor for B cell activation is ( ) A．BCR complex B．CD19/CD21/CD81complex C． costimulatory molecule D．C3d receptor E．BCR
机体在后天外界因素的影响下，对所有抗原的免疫应 答能力下调或丧失。
免疫缺陷(Immunodeficiency)
非特异性低应答或无应答状态。 例如：
①遗传所致的免疫系统缺陷: 胸腺发育缺如
②免疫抑制剂、放射线或抗淋巴细胞等影响免疫功能正常发挥；
③获得性免疫缺陷病毒感染: AIDS
四、 影响免疫耐受形成的因素？
内容提要
免疫耐受概述
免疫耐受的形成机制（重难点）
免疫耐受的意义（讨论）
一、天然免疫耐受现象
Owen RD, Science 1945; 102: 400-401
异卵双生小牛
天然联体共生