免疫耐受

提示：需要外周耐受机制
二、T细胞外周耐受机制
Q：初始T细胞要活化需要哪些条件?
重点内容 绝大多数组织特异性抗原浓度太低，不足以活化相应的 自身反应性T细胞，这种自身抗原与自身反应性T细胞并 存状态称克隆忽略。
1. 克隆忽略（clonal ignorance）
No or weak antigen (first) signal
Specific Ag
无 应 答
机体因素 1.免疫系统的成熟度(年龄) 2.种属和品系（遗传） 3.机体免疫功能状态 (免疫抑制剂）
抗原因素 1.抗原的性质 2.抗原剂量 3.抗原免疫途径 4.佐剂
抗原因素1：抗原剂量
1964年Mitchison的实验：
10 -7 ~10 - 6 M
应答
低带耐受 low zone tolerance
多项选择题
1、B细胞在生发中心的分化发育包括（ a. 进行抗原受体的2次重排; b. 阴性选择; c. IgV的高频率体细胞突变; d. 抗体亲和力成熟; e. Ig类别转换 2、下面哪种免疫效应需要抗体参与( ) a. ADCC; b. 对毒素的中和作用; c. 补体经典途径对靶细胞的溶解; d. NK杀伤作用; e. Tc细胞杀伤作用
B细胞接受抗原刺激后，增殖分化的主要部位在( ) A．外周免疫器官的髓质区 B．外周免疫器官的淋巴滤泡 内 C．外周免疫器官的胸腺依赖区 D．外周免疫器官的 被膜下区 E．淋巴结边沿窦
B细胞在哪种发育状态下成为抗原提呈细胞（ ） A.未成熟B细胞 B.成熟的初始B细胞 C.浆细胞 D.抗原刺激后的B细胞 E. 以上均不是 关于TI-Ag诱导的免疫应答，下列说法错误的是( ) A.TI-Ag激活的B细胞产生的抗体主要是IgM B.TI-Ag诱导的B细胞免疫应答可产生抗体类型转换和免疫记 忆 C.TI-Ag诱导的B细胞免疫应答无需T细胞辅助 D.高浓度的TI-1抗原通常会使多克隆的B细胞非特异性活化 E. TI-2抗原多为多糖抗原，其对B细胞的活化决定于TI-2抗 原表位的密度，只有适度的密度才能活化B细胞，产生特异 性抗体
T细胞 不活化 T细胞 活化
应答 耐受
B细胞不 产生抗体 B细胞 产生抗体
免疫原
天然BSA
离 心
单体
抗原因素3：免疫途径 致耐受性
口服/静脉注射 > 腹腔注射 > 皮下/肌肉注射 口服：抗原降解；消化道APC缺乏共刺激分子；消化
道黏膜微环境利于诱导Treg分化；？
静脉：抗原首先被脾脏中B细胞、Mφ和非专职APC
)
antigen
适 应 性 免 疫 应 答
特点？
双信号活化
第12章
适应性免疫应答的特点
TCR/BCR(Ig)多样性
特异性（specificity） 记忆性（memory）
记忆性T、B细胞 ？？？
耐受性（tolerance）
第11次课 免疫耐受 Immunotolerance
授课人：杨霞 副教授 TEL: 771896 oceanyx@126.com 基础部全军免疫学研究所 自主学习：免疫调节（教材15章）
新生期接触某种抗原，可形成免疫耐受
病理性免疫耐受现象
无症状乙肝病毒携带者免疫系统与HBV病毒和平共处 胎儿或新生儿经母婴垂直感染HBV，90%以上成为 HBV携带者
高效价乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) 和乙型肝炎疫苗
无症状乙肝病毒（HBV）携带者
从以上现象可以看出：
正在发育中的免疫系统很容易适应外来物质，
产生速度 快，1天
T和B细胞
慢，8～15天
持续时间 长,120～135天
短，40～50天
抗原性质导致BCR交联受阻
高剂量可溶性单体抗原 高剂量高度重复聚合抗原
适量的双价或多价抗原
抗原因素2：抗原性质
可溶性小 （tolerangen） 分子抗原 颗粒性大 （immunogen） 分子抗原
耐受原
不易被APC摄取 被APC递呈量少 易被APC摄取 被APC提呈
Which co-stimulating molecular can provide the second activation signal to B cells？ A．CD79α/CD79β B．CD28 C．CD40 D．CD21 E． CD19
The co-receptor for B cell activation is ( ) A．BCR complex B．CD19/CD21/CD81complex C． costimulatory molecule D．C3d receptor E．BCR
易
大鼠、小鼠
兔、有蹄类、灵长类
难
（二）机体因素
3. 机体免疫功能状态
免疫抑制措施 全身淋巴组织照射 抗淋巴细胞血清 环磷酰胺、糖皮质激素等免疫抑制剂
免疫抑制状态有利于诱导耐受
内容提要
免疫耐受概述
免疫耐受的形成机制（重难点）
免疫耐受的临床意义（讨论）
克隆选择学说 （clonal selection theory）
克隆清除学说并不能解释以下现象：
例如：自身免疫病？ 获得性免疫耐受可建立，也易于被打破;
说明：自身反应细胞克隆并未被彻底清除，而 是暂时处于功能受抑或无能状态
Q: 事实上，25-40%自身反应性T细胞可 逃避阴性选择，为什么？
部分自身抗原在胸腺中低表达或者不表达 低-中亲和力的自身反应性T细胞克隆逃避阴性选择
抗原剂量过低
抗原剂量过高
高带耐受 不足以激活 低带耐受 high zone tolerance Low-zone T细胞 高带耐受 high-zone 诱导应答细胞凋亡或 Tr细胞活化 抑制免疫应答
低带耐受和高带耐受的主要特征
低带耐受 高带耐受
诱生抗原 小剂量TD抗原 大剂量TD或TI抗原
参与细胞 T细胞
加工处理，缺乏共刺激信号； ？
皮下： 丰富的朗格汉斯细胞，易诱导正免疫应答
影响免疫耐受的抗原因素
Factors affecting tolerance role of antigen
因素
抗原性质
Physical form of antigen
免疫应答
大分子、 颗粒性、 聚合体 适当剂量
免疫耐受
机体在后天外界因素的影响下，对所有抗原的免疫应 答能力下调或丧失。
免疫缺陷(Immunodeficiency)
非特异性低应答或无应答状态。 例如：
①遗传所致的免疫系统缺陷: 胸腺发育缺如
②免疫抑制剂、放射线或抗淋巴细胞等影响免疫功能正常发挥；
③获得性免疫缺陷病毒感染: AIDS
四、 影响免疫耐受形成的因素？
Nature reviews Immunol, 2007, 7:645-650
如能，则：
Thymus中APC必须 表达所有的自身抗原
某些抗原并不能在thymus中 被发现：如胰岛β细胞的谷 氨酸脱羧酶 某些抗原只在成年期表达
Only 60-75% autoreactive T cells can be deleted during negative selection！
初始T细胞移行限制（血液、次级淋巴器官）
外周组织特异性抗原浓度低
TCR与APC提呈的MHC-自身抗原肽复合物亲
和力低，不足以活化T细胞
免疫隔离：隔绝于某些器官内的自身抗原
脑、眼前房部位、胎盘、睾丸
打破耐受
Q：如果外伤所致免疫豁免部位的隐蔽抗 原释放，会怎样?
交感性眼炎
血眼屏障破坏→ 葡萄膜色素蛋白释放
自身免疫致男性不育
血睾屏障破坏→ 精子抗原释放 抑制精子生长，活性降低， 干扰穿入卵子
2、克隆无能（ Clonal anergy ）
重点内容
某种活化刺激信号的缺失或无功能，均可导致T细胞不能 活化，处于无能状态。那些接受第一信号而没有第二信号 刺激的未发生凋亡的自身反应性Th 细胞被称为失能
重点内容
回顾 第10次课 B细胞介导的体液免疫应答
单项选择题 以下哪种CD分子与B细胞活化有关( ) A.CD16 B.CD21 C.CD3 D.CD8 E.CD4 关于T细胞和B细胞介导的特异性免疫应答,下列哪项是 错误的( ) A.对TI-Ag的应答产生记忆细胞 B.均产生效应产物 C.效应产物的作用都是特异的 D.都能形成免疫耐受 E.对TD-Ag的应答均需APC处理和提呈抗原
Burnet,1957
self
self
self
？
1960年获 诺贝尔奖
研究证据
Kisielow P, et al., Nature, 1988; 333:742-746
雄性特异性抗原 （H-Y）：
H-Y特异性TCR 转基因小鼠 胸腺细胞数量： 0.5-1.6×107 1.0-1.6×108
♂（+）
免疫系统比较
成熟T细胞相对数量 成熟初始T细胞定位 致耐受APC的含量 APC激活T细胞能力 B细胞分化为浆细胞 T细胞分泌的细胞因子
新生儿
1 次级淋巴组织、皮肤、肺 、肝等外周器官 多 弱 延迟 TGF-β，IL-10
成年
10 000 次级淋巴器官 少 强 迅速 Th1/Th2型
（二）机体因素
2.个体的种属和品系（遗传因素）
2、克隆无能（ Clonal anergy ）
T细胞一旦失能后，可数月处于特异性不反应状态
信号2
重点内容
2、克隆无能（ Clonal anergy ）
DC成熟状态决定T细胞活化或失能
打破耐受
Q：如果感染时，摄取了病原体的成熟 DC同时提呈了大量自身抗原肽？
3. 外周克隆清除 （peripheral clonal deletion）
特性：无反应性、抗原特异性、获得性
免疫耐受 ≠ 免疫抑制（ immunosuppression ）
免疫耐受 ≠ 免疫缺陷（immunodeficiency）
注意：易混淆概念
免疫耐受
机体免疫系统在接触某种抗原后产生的特异性免疫无应 答状态或低应答，但对其它抗原仍保持正常免疫应答的现象。
免疫抑制（ immunosuppression ）
内容提要
免疫耐受概述
免疫耐受的形成机制（重难点）
免疫耐受的意义（讨论）
一、天然免疫耐受现象
Owen RD, Science 1945; 102: 400-401
异卵双生小牛
天然联体共生
血型嵌合 皮肤移植不发生排斥
在胚胎期接触非己Ag，可致免疫耐受
二、人工免疫耐受实验
Medawar PB, Nature 1953; 172: 603-606
♀（-）
有力地证实了自身反应性T细胞（MHC I CD8+T ）在胸腺发育过程中被“克隆清除”
一、T细胞中枢耐受机制
阴性选择：克隆清除
胸腺
已经证实：上 千种外周组织 自身抗原在胸 腺髓质上皮细 胞内异位表达
自身免疫调节因子
（Autoimmune regulator，Aire） 功能：调控机体组织抗原在胸腺髓质上 皮细胞中 的异位表达。~1500 gene
）
acde
abc
Hale Waihona Puke Baidu
3、 对TD-Ag的免疫应答过程包括( ) a. APC对抗原的摄取、处理和提呈; abde b. T、B细胞对抗原的特异性识别; c. T细胞在胸腺内的分化成熟; d. T、B细胞的活化、分化、增殖; e. 效应细胞与效应分子的产生和作用 4、 B细胞介导的体液免疫再次应答时具有下列特点( a. 潜伏期较短; b. 维持时间短; ace c. 抗体效价高; d. 抗体种类以IgM为主; e. 抗体种类以IgG为主
重点内容
失能的无反应性的T细胞最终会死亡；即便是某些情况导致自身反应性T细 胞的激活，这些自身反应性T细胞总是被长期存在的自身抗原反复刺激，这 样，这些自身再激活的T细胞通常就可通过激活诱导的细胞死亡而被清除。
如果外来物质被尽早引入，那么外来物质将诱 导的是耐受而不是正向免疫反应。 耐受是一种获得性状态，需要特定抗原的诱导！ 耐受是针对特定抗原的不应答，但对其他抗原 的应答能力正常！
重要概念
三、免疫耐受（Immune Tolerance）
概念：指机体免疫系统在接触某种抗原后形成的 特异性免疫无应答状态。可天然形成，也可人工诱 导。诱导耐受形成的抗原称为耐受原（tolerogen）
小分子、可溶性、 单体 过低剂量或 过高剂量 口服、静脉注射
抗原剂量
Dose of antigen
免疫途径
Route of injection
皮下、肌肉注射
（二）机体因素
1. 机体免疫系统的成熟度（年龄）
胚胎期和新生期免疫系统不成熟
免疫耐受：胚胎期 > 新生期 > 成 年期 易 难
免疫系统成熟度影响免疫耐受