2013-2014年最新儿科指南、专家共识、解读

３。此外，由于尿标本处理不当或运输保存不
当、污染等问题，也可能导致尿新蝶呤、生物蝶呤降低，易被 误诊为ＧＴＰＣＨ缺乏症。因此，对于上述尿蝶呤谱难以判断 情况下，需要规范尿标本处理或留取新鲜尿液复查以排除。
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５７８—１３１０．２０１４．０６．００３
由于尿蝶呤谱分析不能完全鉴别ＤＨＰＲ缺乏症。文献 报道部分ＤＨＰＲ缺乏患者，尤其母乳喂养的新生儿可有正常 尿蝶呤谱，有时与ＰＫＵ尿蝶呤谱难以区别。因此，ＤＨＰＲ活 性检测是ＤＨＰＲ缺乏症确诊方法，应常规进行…。ＤＨＰＲ缺 乏症患儿ＤＨＰＲ活性极低，多低于正常人活性的５％～ １０％；如ＤＨＰＲ活性仅偏低于正常范围的低界，诊断要谨慎，
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主堡』Ｌ盟苤查！！！兰生！旦筮！！鲞箜！塑ｇ堕！』旦！尘坐：』！竺的诊治共识＂解读
叶军顾学范
本期刊登了由中华医学会儿科分会内分泌遗传代谢学 组、中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿 筛查学组组织专家共同撰写的《高苯丙氨酸血症的诊治共 识》（简称“共识”），对高苯丙氨酸血症（ｈｙｐｅｒｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅｍｉａ， ＨＰＡ）的筛查、诊治及随访等方面提出了规范性的共识。为 方便对“共识”的深入理解，现就其中某些诊治内容进行细 化阐述和补充说明。 一、ＨＰＡ的诊断及分类 １．ＨＰＡ的筛查及诊断：ＩＩＰＡ是指一组常染色体隐性遗 传的苯丙氨酸代谢病，包括苯丙氨酸羟化酶（Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ，ＰＡＨ）缺乏症及四氢生物蝶呤 （ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｉｏｐｔｅｒｉｎ，ＢＨ。）缺乏症二大类‘１ Ｊ。采用串联质谱 技术进行新生儿筛查因可同时测定血苯丙氨酸 （ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ，Ｐｈｅ）、酪氨酸（ｔｙｒｏｓｉｎｅ，Ｔｙｒ）及Ｐｈｅ／Ｔｙｒ。２１，能 排除其他导致继发性血Ｐｈｅ增高的疾病，如酪氨酸血症（血 Ｐｈｅ、Ｔｙｒ增高，Ｐｈｅ／Ｔｙｒ降低或正常）、新生儿希特林蛋白缺 乏症（血瓜氨酸、蛋氨酸、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ等增高，Ｐｈｅ／Ｔｙｒ正常），提 高了诊断的正确性，降低了假阳性率。因此，对采用荧光法 或细菌抑制法进行新生儿ＨＰＡ筛查阳性者，建议采用串联 质谱或氨基酸分析方法进行ＨＰＡ的诊断：血Ｐｈｅ浓度＞１２０ ｐ。ｍｏｌ／Ｌ及Ｐｈｅ／Ｔｙｒ＞２．０诊断为ＨＰＡ口“；如仅有血Ｐｈｅ轻 度增高，Ｐｈｅ／Ｔｙｒ正常，排除其他疾病后需定期复查；如仅有 Ｐｈｅ／Ｔｙｒ＞２．０，血Ｐｈｅ正常，不支持ＨＰＡ。 ２．ＨＰＡ的分类：（１）ＰＡＨ缺乏症的分类：各国分类标准 有所差异，通常根据治疗前血Ｐｈｅ最高浓度及治疗指征进行 分类，部分国家定义血Ｐｈｅ（１２０～６００）Ｉｘｍｏｌ／Ｌ为轻度ＨＰＡ、 血Ｐｈｅ
基金项目：“十二五”国家科技支撑计划项目（２０１２ＢＡｌ０９８０４）； 上海市科委重大课题（１
１ ｄｚｌ ９５０３００）
作者单位：２０００９２上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿 科医学研究所内分泌遗传代谢病室 通信作者：顾学范（Ｅｍａｉｌ：ｇｕ＿ｘｕｅｆａｎ＠１６３．ｏｏｍ）
万方数据

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２．ＢＨ。缺乏症的治疗：除了常染色体显性遗传的 ＧＴＰＣＨ缺乏（多巴反应性肌张力低下）及墨蝶呤还原酶缺乏 症外，ＢＨ。缺乏症患儿多伴有ＨＰＡ。ＰＴＰＳ缺乏者血Ｐｈｅ浓 度＞１２０ ｐ．．ｍｏｌｆＬ即可给予ＢＨ。治疗以控制血Ｐｈｅ浓度达正 常；而ＤＨＰＲ缺乏症患儿需要较大剂量ＢＨ。，但研究发现如 给予大剂量ＢＨ。会导致７，８一二氢生物蝶呤堆积，影响芳香 化酶及一氧化氮合成酶作用，因此，宜采用低Ｐｈｅ饮食治疗 以控制血Ｐｈｅ浓度接近正常。２…。虽然严重型患儿都需要神 经递质前质（多巴及５一羟色氨酸）联合治疗，轻度ＰＴＰＳ可单 用ＢＨ。治疗…，但对经新生儿筛查诊断的患儿仍需要神经 递质前质治疗，可根据基因突变类型或临床症状调整治疗方 案。对于少数患者需要较大剂量的神经递质前质治疗，但又 出现药物不良反应者，可联合使用单胺氧化酶Ｂ的抑制剂 （ＭＡＯｉ）及儿茶酚一Ｏ一转甲基酶抑制剂（ＣＯＭＴｉ）治疗。２…。 四、血Ｐｈｅ浓度的监测及随访 １．血Ｐｈｅ浓度控制范围：各个国家制定的血ｐｈｅ浓度控 制理想范围的标准不同。根据２０１４年美国指南，ＰＡＨ缺乏 症患者在任何年龄段（包括孕期），均需控制血Ｐｈｅ浓度在 １２０～３６０斗ｍｏｌ／Ｌ。在饮食Ｐｈｅ限制不严的情况下，血Ｐｈｅ 浓度在６０～１２０ Ｉ上ｍｏｌ／Ｌ时不认为过低’３‘２…。本“共识”参考 国外标准，结合我国国情及患者的治疗依从性，适当调整了 控制范围：１岁以下婴儿脑发育快速增长，饮食单调，严格控 制血Ｐｈｅ浓度１２０～２４０ ｐ。ｍｏＬ／Ｌ可行；１岁后逐步添加辅食， 特殊饮食口味欠佳，费用增加，治疗依从性下降，血Ｐｈｅ浓度 控制可适当放松，控制在１２０～３６０ ｔｘｍｏｌ／Ｌ为宜；１２岁以上 至成年期血Ｐｈｅ浓度严格控制更困难，但小能过于放松，尤 其是女性患者，为以后孕期血浓度控制打基础，因此，此年龄 段血Ｐｈｅ浓度ｔ２０—６００ ｔｘｍｏｌ／Ｌ为宜。上述范围制定仍需 要积累更多的循证医学证据进行验证。 ２．其他随访内容：虽然血Ｐｈｅ浓度检测是评估疗效的 “金标准”＿２ ３Ｉ，体格及智能发育评估也非常重要。患者治疗 期间的营养状况、心理、精神、行为、认知等方面的随访仍需 要与营养科、心理科、神经科医生共同合作，预防营养缺乏及 患者长期治疗产生的心理行为等障碍，提高生活质量。 总之，对于ＨＰＡ这一遗传代谢病诊治领域的典范，从筛 查、诊断、鉴别诊断、治疗、随访及预后评估等每个环节均需 要参照“共识”进行操作，在实践中不断完善“共识”，使每个 新生儿筛查诊断的ＨＰＡ患者都能获得良好的预后。 参考文献
３６０～１ ２００
算，虽有一定意义，但实用性较差。 （２）ＢＨ。缺乏症的分类：根据参与ＢＨ。合成代谢的相关 酶缺陷分类。国际资料统计，ＢＨ。缺乏症中６一丙酮酰四氢蝶 呤合成酶（６－ｐｙｒｕｖｏｙｌ ｔｅｔｒａｈｙｄｒ叩ｔｅｒｉｎｓｙｎｔｈａｓｅ，盯Ｐｓ）缺乏占 ５６％，二氢蝶啶还原酶（ｄｉｈｙｄｒ叩ｔｅｒｉｄｉｎｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ，ＤＨＰＲ）缺 乏占３２％Ｅ４ ３。我国自２００３年开始进行ＤＨＰＲ活性测定‘６ Ｊ， ２００８年报道首例ＤＨＰＲ缺乏症‘７１，发病率较低，仅占 ２．４％Ｅ８］，可能与ＤＨＰＲ活性测定开展较晚及普及较慢有关， 也可能中国此型的发病率确实较低，需要累积更多的数据进 行证实。由于国内未开展脑脊液神经递质代谢产物测定，新 生儿筛查早期诊治者临床多无症状，故ＢＨ。缺乏症严重型 与轻型分类困难，可参照ｗｗｗ．ｂｈ４．ｏｒｇ统计的基因型与表型 关系及临床随访结果进行判断，绝大多数ＰＴＰＳ缺乏症及 ＤＨＰＲ缺乏症都属于严重型。 二、ＨＰＡ鉴别诊断 对所有新生儿筛查和临床高危筛查诊断的ＨＰＡ患儿都 要进行病因的鉴别诊断。对部分未鉴别诊断已用低Ｐｈｅ饮 食治疗者，虽血Ｐｈｅ浓度快速下降，但出现肌张力低下等症 状，需高度警惕ＢＨ。缺乏症的可能；根据临床经验，多数ＢＨ。 缺乏症患儿的血Ｐｈｅ浓度轻度或中度增高，少部分血Ｐｈｅ≥
Ｂ％多＜５％Ｌ
８－９
ｐ。ｍｏｌ／Ｌ为轻度ＰＫＵ…。本“共识”中分
２００
ｉ№ｍｏｌ／Ｌ
类标准仍按照以往国内制定的标准：血Ｐｈｅ≥１ 经典型ＰＫＵ，血Ｐｈｅ
１２０～３６０ ３６０～１ ２００
Ｉｘｍｏｌ／Ｌ为轻度ＰＫＵ，血Ｐｈｅ
ｔｒｍｏｌ／Ｌ为轻度ＨＰＡ。由于新生儿筛查发现的部
分患儿可因Ｐｈｅ摄入不足而导致血Ｐｈｅ浓度尚未达到最高 值，分类会有偏差，国外专家提出町根据患儿２～５岁时对饮 食Ｐｈｅ耐受性（血Ｐｈｅ达到理想范围高值时饮食摄入的Ｐｈｅ 含量）进行分类‘３ Ｊ，但需要标准化饮食及饮食Ｐｈｅ含量的计
ｌ １Ｊ
Ｂｌａｕ Ｎ，Ｂｕｒｔｏｎ ＢＫ，Ｔｈｏｎｙ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｐｈｅｎｙｌｋｅｔｏｎｕｒｉａ ａｎｄ ＢＨ４
ＬＩ服ＢＨ。后８～２４ ｈ血Ｐｈｅ均下降３０％才
能诊断为ＢＨ。反应性ＰＡＨ缺乏症，如血Ｐｈｅ在８ ｈ下降 ３０％，但２４ ｈ下降＜３０％，或第１天ＢＨ。试验有反应，但第２ 天试验无反应者不能诊断，需要做１周或更长的ＢＨ。负荷 试验判断对ＢＨ。的反应性。多项研究发现不同血Ｐｈｅ浓度 对ＢＨ。反应的比例不同，经典型ＰＫＵ对ＢＨ。反应比例仅占 ７％～１３％，而轻度ＰＫＵ及轻度ＨＰＡ反应比例较高，达４０％
ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓｆ Ｍ ｆ．Ｂｒｅｍｅｎ：ＵＮＩ—ＭＥＤ，２０１０：１４－１７，３６＿４１ ［２］Ｈａｎ ＬＳ，Ｙｅ Ｊ，Ｑｉｕ ｗＪ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｓｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ
生垡』ｂ型苤查！！！！生！旦笠！！鲞箜！塑￡！也』堕ｉ堕！：』！堕！！！！：！！！：！！：盟！：！ 需复查。 ２．ＢＨ。负荷试验的诊断价值：ＢＨ。负荷试验是ＢＨ。缺乏 症的辅助诊断方法，对于尿蝶呤谱分析结果不能明确诊断者 可以通过此试验协助诊断。１９９９年日本Ｋｕｒｅ等。１ ０。首次提 出ＢＨ。反应性ＰＡＨ缺乏症。由于这类ＰＡＨ基因突变的患 儿可残存２０％～３０％的酶活性，当给予外源性ＢＨ。后可增 加酶活性，降低血Ｐｈｅ浓度＿“。国际上ＢＨ。负荷试验方法 各异。１ ２Ｉ，国内多采用２４ ｈ的ＢＨ。负荷试验‘１３ ３。Ｂｌａｕ等建 议在排除ＢＨ。缺乏症后，可通过２ ｄ或更长的ＢＨ。负荷试验 进行诊断。…，２
ｔ＾ｍｏｌ／Ｌ
开始治疗。低Ｐｈｅ饮食治疗的患儿随着年龄增大，治疗依从 性下降，开发其他治疗方法将成为ＰＫＵ治疗的关注点。（２） ＢＨ。药物治疗：二盐酸沙丙蝶呤（Ｋｕｖａｎ）（ＢＨ。药物）用于治 疗ＢＨ。反应性ＰＡＨ缺乏症，已分别获得美国ＦＤＡ及欧洲 ＥＭＥＡ上市许可。实践证明，２５％～５０％的ＰＡＨ缺乏症患 儿对ＢＨ。药物治疗有效，可提高Ｐｈｅ耐受性３０％一５０％，患 儿可适当放松饮食限制甚至完全普食，血Ｐｈｅ浓度控制理 想，安全性良好…ｏ。在欧洲及日本，ＢＨ。治疗适应证是用于 ４岁以上ＢＨ。反应性ＰＡＨ缺乏症的治疗，ＰＫＵ孕妇慎用。 我国ＢＨ。治疗适应证为ＢＨ。缺乏症。由于治疗ＢＨ。反应性 ＰＡＨ缺乏症所需ＢＨ。的剂量较大［（５～２０）ｍｇ／（ｋｇ・ｄ）］， 费用昂贵，国内临床应用有限，缺少经验。其他治疗方法如 口服大分子中性氨基酸（ＬＮＡＡ）。１…、苯丙氨酸脱氨酶等尚处 于动物或有限的临床试验阶段。１””１。