激素治疗小儿隐睾的系统评价

·论著·
[收稿日期]2006-04-18
[基金项目]国家自然科学基金项目资助(30571935);广东省自然科学基金项目资助(010438)
[作者简介]谢肖俊,男,住院医师,硕士生。

[通讯作者]蒋学武,男,教授,主任医师,博士学位,研究方向为男性先
天性生殖系统畸形。

激素治疗小儿隐睾的系统评价
谢肖俊,蒋学武,石　磊,李建宏,陈中献,贺　飞,王广欢
(汕头大学医学院第二附属医院小儿外科,广东汕头515041)System atic R eview of H ormone T reatment for Children with Cryptorchidism
XIE Xiao -jun ,JIANG Xue -wu ,SHI Lei ,LI Jian -hong ,CHEN Zhong -xian ,HE Fei ,WANG Guang -huan
(Department of Pediatric Surgery ,the Second A ffiliated H ospital of M edical C ollege ,Shantou University ,Shantou 515041,China )
Abstract :Objective T o evaluate the curative effect of clinical use of horm one in cryptorchidism children.Methods W e search ME LINE (1966-2004),E M BASE (1974-2004),the C ochrane C ontrolled T rials Register (issue 4,2004),C BMdisc (1978-2004),CNKI (1994-2004)and W ang fang data (1980-2004)for RCTs.W e als o had searched the relative references.The search strategy was made according to the C ollabora 2tive Review G roup search strategy.Data were extracted by tw o reviewers using the designed extraction form.The s oftware Rev M an was used to re 2view management and data analysis.The results were expressed as Peto odds ratic (Peto OR )or relative risk (RR )and 95%confidence intervals (CI )for categ orical outcomes.R esults Five hundred relevant literatures were searched ,of which 29were RCTs and 11were included and 18were excluded.T w o studies of cryptorchidism therapy com pared human chorionic g onadotrophin (HCG )with placebo ,with a com plete testicular descent rate of 25.2%vs 5.48%,Peto OR and 95%CI were 4167[2.94,7.43],respectively.T en studies com pared intranasal ,g onadotropin -releasing horm one (G nRH )with placebo ,with com plete testicular descent rates of 17.2%vs 3104%,Peto OR and 95%CI were 4.73[3.34,6.68],respec 2tively.Three studies com pared HCGwith G nRH ,with com plete testicular descent rates of 24.0%and 13.1%,Peto OR and 95%CI were 2.11[1.38,3.21],respectively.T w o studies com pared unilateral cryptorchidism with bilateral ,with com plete testicular descent rates of 25.0%vs 20.9%.Peto OR and 95%CI were 1.16[0.69,1.95],respectively.Conclusions W ith the in formation analyzed until the present ,the evidence in the treatment of cryptorchidism HCGis effective in the treatment of cryptorchidism ,and G nRH is m ore effective than placebo ,and horm onal treatment of bilateral cryptorchidism show advantages for unilateral.But this evidence is based on few trials ,with small sam ple sizes and m ode 2rated risk of bias ,this treatment cannot be recommended for every one.
J Appl Clin Pediatr ,2006,21(11):655-657
K ey w ords :cryptorchidism ;chorionic g onadotropin ;g onadotropin 2releasing horm one ;systematic review [摘要]目的　评价激素治疗隐睾的效果,为进一步的临床研究与实践提供参考。

方法　制定原始文献的纳入标准、排除标准及检索策略,在美国医学索引ME D LINE (1966～2004)、荷兰医学文摘E M BASE (1974～2004)、C ochrane 图书馆的图书馆临床对照试验资料库(2004年第4期)、中国生物医学文献光盘数据库C BMdisc (1978～2004)、中国期刊全文数据库(1994～2004)和万方数据库(1980～2004)内检索、收集激素治疗隐睾的相关随机对照试验(RCT ),并手检相关参考文献,进行质量评价和资料提取。

应用Rev M an 4.2版软件进行数据的Meta 分析处理;本系统评价疗效资料均为分类变量,故以比数比或相对危险度(Peto OR 或RR )及其95%可信区间(95%CI )表示效应量。

结果　共检索到相关文献500篇,其中RCT 29篇,排除18篇,符合纳入标准11篇进入Meta 分析。

结果2个研究组设立人绒毛膜促性腺激素(HCG )治疗组和对照组,其睾丸完全下降率分别为25.2%与5.48%,Peto OR 值及其95%CI 分别为4.67[2.94,7.43];10个随机化组比较促性腺激素释放激素(G nRH )治疗组和对照组的效果,其睾丸完全下降率分别是17.2%与3.04%,Peto OR 值及其95%CI 分别为4.73[3.34,6.68];3个组比较HCG 治疗组和G nRH 治疗组,其睾丸完全下降率分别为24.0%与13.1%,Peto OR 值及其95%CI 分别为2.11[1.38,3.21];两组比较HCG 或G nRH 治疗单侧隐睾和双侧隐睾的效果,其睾丸完全下降率分别为25.0%与20.9%,其RR 值及其95%CI 分别为1116[0.69,1195]。

结论　按照目前已有资料分析,HCG 较G nRH 治疗隐睾有效,G nRH 较安慰剂有效;激素治疗双侧隐睾效果较单侧隐睾好。

但由于这些试验RCT 数量较少,且可能存在一定程度的偏倚,因此其结果只能供临床参考。

实用儿科临床杂志,2006,21(11):655-657
[关键词]隐睾;绒毛膜促性腺激素;促性腺激素释放激素;系统评价
[中图分类号]R726 [文献标识码]A [文章编号]1003-515X (2006)11-0655-03
激素是治疗隐睾方法之一。

但长期以来其治疗效果和方法等却很不一致,文献在这些方面报道差异很大,严重影响着该方法的广泛应用和可信程度。

且至今仍未发现有大规模多中心的随机对照试验(randomized controlled trial ,RCT )研究结果作为目前公认的最佳证据供临床采纳应用。

本文基于激素治疗隐睾已有多年历史和较多研究事实,拟按当今循证医学的要求通过对已有的相关文献进行收集和分析,以此评估激素治疗隐睾的效果,为进一步研究提供参考依据。

资料与方法
一、纳入对象、排除标准及结果的表达　纳入文献为国内
外发表的关于激素治疗隐睾有效率的随机对照试验(RCT )。

1.纳入标准:隐睾患儿接受激素或安慰剂或空白对照治疗者。

2.排除标准:经过严格体格检查,确诊为隐睾但伴腹股沟斜疝
或有腹股沟区手术史者,未排除可回缩性睾丸;排除联合激素治疗者。

3.结果表达指标:睾丸完全下降率。

二、文献检索　其数据库包括美国医学索引(ME D LI NE )
(1966～2004年)、荷兰医学文摘(E M BASE )(1974～2004年)、C ochrane 图书馆的图书馆临床对照试验资料库(2004年第4
期)、中国生物医学文献光盘数据库(C BMdisc )(1978～2004年)、中国期刊全文数据库(C NKI )(1994～2004年)和万方数据库(1980～2004年)。

文献检索策略参考C ochrane 协作网工作手册制定。

手检相关参考文献。

三、资料提取　由2名评价员独立提取资料和评价试验质量,如遇分歧,通过讨论解决。

四、文献质量评价　纳入文献方法学质量分析按照J üni
等[1]对RCT确定的4条质量评价标准进行:1.随机方法是否正确;2.是否做到分配隐藏,方法是否正确;3.是否采用盲法;
4.有无失访或退出,若有失访或退出,是否采用意向治疗(in2 tention to treat,ITT)分析等。

如上述4条质量评价标准均完全满足,则该研究存的偏倚可能性最小;如其中任何一条或多条质量评价标准仅为部分满足,则该研究存在中等程度偏倚可能性;如其中任何一条或多条质量评价标准完全不满足,则该研究存在高度偏倚可能性。

用设计好表格进行资料提取。

五、统计学处理　用C ochrane协作网提供Rev Man系统评价软件4.2版本进行Meta分析,将资料进行定量综合。

首先进行同质性检验。

计算合并效应尺度:计数资料用比数比(Peto OR)或相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)。

进行合并效应尺度检验,对于合并后的效应尺度Peto OR或RR,还需计算其95%CI及进行合并效应的检验,用以判断合并效应有无统计学意义。

将上述结果以比值比图形式描述、小结和分析。

结 果
一、共检索到相关文献500篇,其中RCT29篇,排除18篇,符合纳入标准11篇进入Meta分析。

发表年代1977～1993年,研究地点均在国外。

在C BMdisc、C NKI、万方数据库内未查找到相关文献。

各研究所采用的干预措施为不同激素治疗隐睾与空白对照、不同激素治疗隐睾比较及单侧和双侧隐睾激素治疗效果比较。

激素应用途径包括鼻喷、肌注。

所有入选RCT均为随机分组、无失访和退出,但无法判断随机分配的隐匿和盲法,根据RCT质量评价标准入选文献存在中等程度偏倚。

纳入研究文献　见表1。

表1　纳入系统评价的文献
T able1　R eferences of I ncluded R eview
纳入的文献分组的随机性分组的隐匿和盲法失访治疗组
I llig等[2]是不清否LHRH
K arpe等[3]是不清否LHRH
K lidjian等[4]是不清否LHRH
W it等[5]是不清否LHRH de M uinck等[6]是不清否LHRH
H agberg等[7]是不清否LHRH
Olsen等[8]是不清否LHRH
Bica等[9]是不清否buserelin
Rajfer等[10]是不清否H CG与G nRH Christiansen等[11]是不清否H CG与G nRH Christiansen等[12]是不清否H CG与G nRH HCG:人绒毛膜促性腺激素;G nRH:促性腺激素释放激素;LHRH:促黄体激素释放激素
二、肌注HCG治疗组和空白对照组比较　2个RCT报告肌注HCG和空白对照治疗隐睾比较结果,涉及343例患者552个未下降睾丸。

Meta分析结果以比值比图示　见图1,显示各单个试验结果间具有同质性(P=0.45)。

用固定效应模型进行Meta分析后得到的汇总结果Peto OR及其95%CI为
4.67[2.94,7.43],提示HCG治疗隐睾较空白对照有效。

三、鼻喷G nRH治疗组和空白对照组比较　10个RCT报告鼻喷G nRH和空白对照治疗隐睾比较结果,涉及1031例患者1426个未下降睾丸。

Meta分析结果以比值比图示　见图2,显示各单个试验结果间具有同质性(P=0142),用固定效应模型进行Meta分析得到的汇总结果Peto OR及其95%CI为4.72 [3.34,6.68],提示G nRH治疗隐睾较空白对照有效。

T est for H eterogeneity:异质性检验;Chisquare:卡方检验
图1　H CG治疗组和空白对照组患儿比较
Figure1　Comp arison of H CG T reatment and P lacebo G
roups
图2　G nRH治疗组和空白对照组患儿比较
Figure2　Comp arison of G nRH T reatment and P lacebo G roups
四、肌注HCG治疗组和鼻喷G nRH治疗组比较　3个RCT 报告肌注HCG和鼻喷G nRH治疗隐睾的比较结果,涉及363例患者581个未下降睾丸。

Meta分析结果以比值比图示　见图3。

显示各单个试验结果间具有同质性(P=0107),用固定效应模型进行Meta分析后得到的汇总结果Peto OR及其95% CI为2.11[1.38,3.21],提示肌注HCG治疗隐睾较鼻喷G nRH 治疗有效。

图3　肌注H CG治疗组和鼻喷G nRH治疗组患儿比较
Figure3　Comp arison of H CG and G nRH T reatment G roups
五、单侧和双侧隐睾组激素治疗效果比较　2个RCT报告了肌注HCG和鼻喷G nRH治疗单双侧隐睾比较结果,涉及331例患者478个未下降睾丸。

Meta分析结果以比值比图示　见图4,显示各单个试验的结果间具有同质性(P=0.97),用固定效应模型进行Meta分析后得到的汇总结果RR及其95%CI为1.16[0.69,1.95],提示肌注HCG或鼻喷G nRH治疗双侧隐睾较单侧隐睾效果好。

图4　单侧隐睾组和双侧隐睾组患儿激素疗效比较
Figure4　Comp arison of Curative E ffects in U nilateral Cryptorchidism and Bilateral Cryptorchidism G roups
讨 论
隐睾也称睾丸下降不全,指睾丸未能按正常发育过程从腹膜后下降至阴囊底部,是小儿常见男性生殖系统畸形。

其病因复杂,一般认为与内分泌因素和分子因素有关[13]。

主要由于涉及生育、心理和可能癌变等问题[14]及隐睾生后不久就被发现有形态学(如电镜水平)异常,因此业界公认需要早期予治疗。

性激素治疗隐睾特别是其早期治疗的一个重要方法。

上世纪30年代即有研究开始应用HCG肌肉/皮下注射治疗隐睾,其理论是隐睾可能是胚胎期睾丸下降过程中激素刺激不足所致,通过补充HCG以促进睾丸下降;也有认为HCG 能刺激睾丸间质细胞产生睾酮,造成如同青春期前的激素分泌内环境而促使睾丸下降。

LHRH治疗隐睾始于1974年,其理论是LHRH及其合成类激素如Cryptocur等能作用于腺垂体,促其合成和释放黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH),LH (与HCG作用于同一受体且效应基本一样)促进睾丸间质细胞分泌睾酮,从而诱导睾丸下降[15]。

然而,无论是HCG还是LHRH,其有关治疗成功率的文献报道差异很大,分别在0～55%和9%～78%[6,16]。

临床医学强调结论应依据现有最可靠临床研究证据作出,而最可靠证据应主要来自于临床和基础研究,尤其是以患者为中心的临床研究,公认的大样本和综合多个RCT的系统评价(SR)是评价治疗方法有效性的最可靠证据[17]。

SR将研究质量真实、可靠的单个小样本试验联合起来进行分析处理,增加样本量,减少各种偏倚和随机误差,增强检验效能。

高质量SR结果与大规模多中心RCT结果相似。

本文在既往诸多研究中抽提出具备RCT的文献,并经SR Meta分析来分析各种激素治疗隐睾的效果。

结果肌注HCG较鼻喷G nRH治疗隐睾更有效,此点符合前者直接作用于睾丸,而后者需先作用于垂体并通过垂体分泌LH再发挥如同HCG效应的内分泌理论。

同时表明肌注HCG和鼻喷G nRH治疗隐睾的疗效均高于空白对照(即安慰剂),即隐睾内分泌治疗有效。

且激素(包括HCG和G nRH)治疗双侧较单侧隐睾更有效。

本研究均基于已有RCT文献,各试验组均为随机化组,服从Meta分析,且都排除并腹股沟疝、腹股沟区手术史及睾丸异位等。

经Meta分析后分别表明各种激素及其对单双侧隐睾的治疗效果,为隐睾的激素疗法提供了支持。

年龄是影响激素治疗隐睾的重要因素。

de Muinck等[6]通过5～12岁与2～5岁儿童比较,得出前者治疗效果好。

本试验儿童均>2岁。

Py orala等[15]通过分析得出,<4岁和>4岁隐睾患儿激素治疗的效果无差别。

由于激素治疗隐睾是一个复杂的问题,除从总的方面评价激素治疗隐睾效果外,还应具体探讨药物剂型、剂量、疗程、患儿年龄和睾丸位置等诸多因素所产生的影响。

然而由于现有RCT不仅数量少,且存在有效实验数据不足的问题及无统一治疗标准,因此尚不能很好地再探讨诸如上述因素对激素治疗隐睾效果的影响。

此外,这些RCT中还可能存在中等程度偏倚,其可能对本SR结论强度产生重要影响。

因此,本文结果只能暂供临床参考。

要得出更科学的结论,则需要进行更多设计、执行和报告都良好的RCT。

而此点无论是大样本RCT还是综合多个(中心)RCT SR,对我国这个人口大国来说非常必要且有优势办到。

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(本文编辑:蔺　琳)
《实用临床儿科杂志》2006年第9期国家级继续医学教育试题答案1.E;2.A;3.A;4.A;5.A;6.A;7.C;8.C;9.E;10.C。