隐球菌脑膜炎

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提高对本病的认识与警惕
• 容易误诊为结核性脑膜炎、SLE脑病 • 隐球菌性脑膜炎患者颅内压增高、头痛明显 • 疑SLE脑病，用大量糖皮质激素治疗效果不佳 ，甚至病情加重 • 疑结核性脑膜炎，抗结核治疗效果不佳，甚 至病情加重者 • 应想到隐球菌性脑膜炎的可能。
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鉴别诊断
1 结核性脑膜炎
根据结核病接触史，有肺、泌尿系统、消化道等 部位结核病史；亚急性或慢性起；有结核病中毒 症状；伴有颅内压增高、脑膜刺激征及其它神经 功能缺损的症状和体征；脑脊液细胞数升高、糖 和氯化物低，抗酸染色和培养找到结核菌可以确 诊，但阳性率很低。有时，两种病从临床上症状 体征、脑脊液常规检查很难鉴别。
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• 隐球菌培养： 新型隐球菌菌落可在含有咖 啡酸的培养基中鉴定，该菌能独特地分解咖 啡酸成为黑色素样色素，使隐球菌菌落呈棕 色，很容易与其它真菌菌落区别。但培养阴 性不能绝对排除隐球菌病，因为在一些患者 的CSF中隐球菌很少，可能漏诊，因此，有 时需较大量的CSF进行培养。 • PCR方法：扩增新型隐球菌 18S核糖体RNA 基因，比培养敏感性高，可检出 5 个隐球菌 /mlCSF 水平；特异性也高，并且快速（仅 需4小时）。
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停止治疗
• 任何一种治疗方案一般都要用到 CSF 连续 4 次培养阴性（每周1次）。 • CSF培养阴性而涂片墨汁染色阳性并不意味 着仍有活动性感染，但二性霉素 B 的疗程要 延长，药总量达2.5~3.0克。 • 在治疗结束时，大部分患者CSF糖应恢复正 常，但CSF蛋白不正常（有改善）可持续数 年，这不作为延长治疗的指标。
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治疗
（降颅内压治疗）
对于隐球菌性脑膜炎患者，控制颅内压是挽救生命、 减少后遗症的关键。 脱水剂：20%甘露醇、20%甘油果糖等静脉点滴。 侧脑室外引流： 放置引流管的时间一般不超过3周。 腰椎穿刺： 每天通过腰椎穿刺缓慢放大约30ml CSF ，这对一些患者也有效。 糖皮质激素： 腰穿CSF压力高，有时>500mmH2O 柱，CT或MRI示脑室正常或变小。一般来说，仅脑室 引流帮助不大，必须用大剂量地塞米松减轻脑水肿。 当脑水肿减轻后激素可逐渐减量并停用。
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2 、免疫学检查：
隐球菌的荚膜内含特异性抗原性的多 糖体 — 隐球菌荚膜多糖抗原 (CRAG) ，用 ELISA 方法检测约 95% 隐球菌脑膜炎患者 的血清和脑脊液中可检出这种抗原。
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3、 影像学检查
① 头颅CT：可呈现几种改变，a 弥漫性脑水肿， 常见基底节区和大脑皮质区不规则低密度灶； b 脑组织实质等密度、略高密度块状影，直径大 于0.5cm，单发或多发灶，呈均匀强化；c 脑内 多片状低密度灶融合，水肿压迫脑室、脑池；d 脑积水，脑室对称性扩大，脑实质无异常改变。 ② 胸片：多数病人为肺炎或呈新生物包块。
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病 理
• 隐球菌脑膜炎的病理肉眼可见脑膜广泛增 厚，特别颅底的脑膜较显著，脑膜血管充 血，脑组织水肿，脑回变平，脑沟和脑池 内可见到小的肉芽肿，蛛网膜下腔有胶样 渗出物。早期镜检可见到淋巴细胞和单核 细胞及隐球菌，病情严重者可见到局部脑 组织缺血和坏死，脑实质可形成肉芽肿和 隐球菌和鉴别诊断
• 诊断：
根据临床上亚急性或慢性起病，具有脑膜炎 症状和乳头水肿、视神经损害，脑脊液压力升高 的患者，应警惕隐球菌脑膜炎的可能，尤其是具 有免疫力低下的患者和养鸽子的或与鸽粪接触的 患者更应该高度怀疑此病。确诊此病有赖于实验 室检查，如脑脊液找隐球菌培养、隐球菌特异性 抗体等可以确诊。
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三、预后
• AIDS 合并隐球菌脑膜炎的患者很难完全治 愈。 • 一些肿瘤伴免疫抑制的患者疗效差或很快死 亡。 • 其他经治疗的隐球菌性脑膜炎患者的死亡率 约为 25~30%。部分患者留有后遗症如失明 、颅神经麻痹、运动障碍、个性改变等。 • 本病的复发多在治疗后的第一年内，此后复 发少见。
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• 二性霉素B新制剂：（二性霉素B脂质体） – 特点：每天剂量可加大，诱导治疗时间短， 输注时间短，安全性好，副作用小。主要用 于不能耐受二性霉素B或治疗复发者。
• 细胞因子：作为辅助治疗，主要用于免疫功能不 全者。主 要有干扰素（IFN）、集落刺激因子 (CSF) 等，他们与二性霉素 B 等合用有一定的协 同作用，可提高疗效。
预后判断指标
• CSF中的隐球菌荚膜多糖抗原(CRAG)可用
于隐球菌性脑膜炎预后的判断。 • AIDS患者初始CSF的CRAG滴度>1:1024， 提示预后不良。 • 在急性期治疗过程中，若CSF的CRAG滴度 不变或升高，提示治疗失败。 • 在长期维持治疗期间，CRAG滴度升高预示 疾病复发。
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传染途经呼吸道有三种：
①呼吸道传播导致肺感染
②消化道传播，有人给动物口服大量隐球 菌可导致隐球菌感染，但尚无确凿证据 证明通过 消化道可致隐球菌感染 ③皮肤可导致系统性隐球菌病的潜在入侵 途径，因为临床上原发性皮肤隐球菌病 可发生隐球菌脑膜炎
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• 机体抗隐球菌作用有特异性细胞免疫和体液免疫， 而细胞免疫是抵抗隐球菌最重要的防御机制。研 究发现，血清中 CD+4 与 CD+8 细胞在消除人体内隐 球菌发挥重要作用，人体中枢神经系统的星形细 胞是构成血-脑屏障、脑-脑脊液屏障的主要组成部 分，能阻止隐球菌进入颅内，起到关键性作用并 能产生大量的细胞因子和 NO，抑制隐球菌的生长。 脑血管周围小神经胶质细胞、巨噬细胞能阻止隐 球菌扩散颅内，但隐球菌仍容易侵犯中枢神经系 统，这可能与脑脊液缺乏血清中存在的可溶性抗 隐球菌抗体；脑脊液缺乏补体激活系统等原因有 关。近几年来，隐球菌发病率随艾滋病患者人数 增加而上升。另外，亦常见于淋巴肉瘤、网状细 胞肉瘤、白血病、何杰金病、多发性骨髓瘤及大 量激素治疗的疾病等。
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2、 病毒性脑膜炎
各种病毒引起脑膜炎临床症状相似，根 据起病急，多数病人病前有呼吸道或消 化道感染史，随之出现头痛、发热和脑 膜刺激征，可考虑本病。特殊的病因诊 断有赖于实验室病毒分离和血清及脑脊 液抗病毒抗体的测定。
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3、 急性化脓性脑膜炎
①急性起病，高热，头痛呕吐，脑膜刺激 征 （+）； ②急性化脓性脑膜炎皮肤瘀点：由脑膜炎球菌和 流感杆菌及肺炎双球菌所致脑膜炎，几乎都有 皮肤瘀点，而金黄色葡萄球菌性脑膜炎则少见。 ③脑功能障碍：主要颅内压增高，精神改变和意 识障碍，可以累及颅神经麻痹。 ④ 脑脊液检查：压力升高，细胞数和蛋白明显 升高，以中性细胞增高明显，发病初期80%以 多核白细胞为主，蛋白升高可达 5.55mmol/L 以上，糖含量降低；脑脊液染色70~80%能找 到病原菌，培养80～90%病人能找到病原菌。
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HIV阳性患者：
方 案 一 ： 二 性 霉 素 B 0.7-1mg/kg/d 联 合 5 FC100mg/kg/d， 诱 导 治 疗 2 周 ， 继 用 氟 康 唑 400mg/d治疗至少10 周，然后氟康唑200mg/d， 终生维持。 方 案 二 ： 二 性 霉 素 B 0.7-1mg/kg/d 联 合 5FC100mg/kg/d ， 6-10 周，然后氟康唑 200mg/d ，终生维持。 方案三：伏立康唑首 24h 负荷剂量 q12h ，每 次 6mg/kg 静滴，之后每次 4mg/kg 静滴 q12h ， 2 周 后停伏立康唑，用二性霉素B 0.5-0.7mg/kg/d 联 合 5-FC100-150mg/kg/d ， 12 周 ， 然 后 氟 康 唑 200mg/d，终生维持。
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治疗方案
HIV阴性患者
二性霉素 B+5-FC 作为标准治疗方案，若病人对二 性霉素B不能耐受，可改用氟康唑。 诱导治疗：二性霉素B 0.5-1mg/kg/d（静脉点滴） 联合5-FC 100mg/kg/d 口服，疗程8周， 此方案可 治愈75%非艾滋病患者的隐球菌性脑膜炎。 巩固治疗：氟康唑200-400mg/d，至少12周。 或伊曲康唑200-400mg/d，至少12周。
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（二）病因治疗
• 二 性 霉 素 B： 仍 作 为 首 选 药 ， 单 用 剂 量 0 . 5 1mg/kg/d，iv drip至少10周；还可小剂量通过 脑室引流管给药 • 5-FC：剂量 100mg-150mg/kg/d 口服，多与二 性霉素B或氟康唑联合使用。 • 氟康唑：200-400mg/d，也可用作维持治疗。 • 伊曲康唑： 200mg/d，疗效比氟康唑差，作为 维持用药。
隐球菌脑膜炎
(Crytococcal miningitis）
早在一百年前就发现了隐球菌，以后被 认为是中枢神经系统的主要病原菌之一， 二十世纪八十年代以来，隐球菌性脑膜 炎发病率随艾滋病的流行而上升。
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发病机制
• 新型隐球菌广泛存在于自然界，如水果、土壤、 一些植物及动物体表、粘膜、组织或排泄物，都 能找到新型隐球菌。存在于动物体表、黏膜、组 织和排泄物中的隐球菌并不一定致病，但鸽子粪 便中隐球菌多为致病菌，人感染新型隐球菌主要 来源于接触鸽子的排泄物，有人统计，鸽子饲养 者患新型隐球菌感染比一般人高几倍。 • 隐球菌在体外无荚膜，而进入组织内的隐球菌很 快就被荚膜包裹，呈圆形或卵圆形，直径为4～ 20μm 。带荚膜的隐球菌有致病力，侵入体内的 隐球菌是否致病与隐球菌的致病因子及抗体的免 疫功能有直接关系。
• 本病起病常隐袭，缓慢进展，多数病人 起病前有上呼吸道感染或肺部感染史。 早期可有不规则低热，阵发性头痛，以 后呈持续性头痛，头痛逐渐加重，伴有 恶心、呕吐，一般体温在 38 ℃左右，亦 有达 40 ℃以上，多数病人脑膜刺激征阳 性。
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• 少数病人出现意识障碍、烦躁不安、人 格改变、记忆力衰退、癫痫发作、瘫痪， 体征有颈项强直、克氏征与布氏征阳性， 眼底视乳头水肿、出血和渗出。亦可出 现颅神经麻痹，包括视力减退、失明、 眼球外展受限、面瘫、听力减退，甚至 耳聋等。 • 少数病人急性起病，多数为患免疫抑制 或免疫缺陷病的病人，死亡率高，约2周 左右死亡，部分病人反复缓解和加重， 预后不良，只有极少病人能治愈。