纳米药物与制剂-第4章
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将药物包裹在多聚物制成的薄膜包衣内是制备口服
缓释和控释制剂最常用和最有效的方法之一。
优点：
① 药物可以均匀释放
② 一种药物可通过不同包衣获得不同释放
③ 不同活性成分可分别包衣，彼此不同释放
常用缓释包衣材料：
醋酸纤维素（Cellulose acetate, CA）
乙基纤维素(Ethylcellulose, EC)
①不溶性骨架片（聚苯乙烯、聚丙烯酸酯等） （药物溶解并通过骨架中的孔道缓慢向外扩散）
②溶蚀ห้องสมุดไป่ตู้骨架片（聚酯、聚酸酐等）
（药物随材料水解和溶蚀逐渐分散、溶出）
③亲水凝胶骨架片（壳聚糖凝胶、PVA、海藻酸钠等)
（随亲水骨架溶胀、溶解，药物通过扩散作用缓慢
释放）
4.2.3 微球和微囊型控释系统：
利用天然的或合成的高分子聚合物作 为药物释放控制的载体，制备成直径 以纳米级的球或囊状颗粒。 特点：载药微粒可被器官或组织吸收， 经细胞胞饮作用进入胞内，能延长药效， 降低毒性，提高生物利用度和活性。还 易于制成靶向制剂。
理想药物控制释放体系具备以下功能：
–药物控制释放功能，使血药浓度维持在所需范围内 –药物靶向释放功能，使药物只输送到治疗目标部位 –用药量少 –毒副作用小 –服用方便，易于被患者接受 –在通常环境下具有一定化学和物理稳定性
4.2 药物控制释放机制
4.2.1 包衣型控释系统药物释放机制 缓释、控释包衣：
1）衣膜溶解（包衣膜是可溶性的）
如：肠溶膜控释制剂
（羧化了的聚合物在高pH值时溶解或溶胀后释 药，如聚甲基丙烯酸甲酯包衣膜可在小肠部 位控制释放；壳聚糖包衣膜在低pH值溶解或
溶胀后释药，可在胃部控制释放）
2）溶质扩散（药物扩散出，药物可溶性的） 如：微孔膜包衣片 （采用胃肠道中不溶解的聚合物：醋酸纤维素、 乙基纤维素丙烯酸树脂等为衣膜材料，加入 少量致孔剂，如：PEG、PVP、PVA、糖和 盐等水溶性物质，膜内外浓度差使药物通过 微孔向膜外扩散）
第四章 纳米药物控释系统
4.1 简介
– 控制释放：药物以恒定速度、在一定时间内从
材料中释放的过程。 – 优点：药物在血液中保持对疾病治疗所需的最 低浓度，保持血药浓度恒定，避免了偏高时药物 中毒、偏低时治疗无效的问题。
药物释放体系发展概况：
20世纪50年代前，传统型药物制剂 50年代起，缓释型药物制剂（DSRP） 70年代起，控释型药物制剂（CRP） 80年代起，靶向型药物制剂（TDDS） 及智能型药物制剂（IDDS或SDDS）
脂质体的给药途径:
静脉注射
肌肉和皮下注射
口服给药
眼内给药
肺部给药
经皮给药
脂质体产品实例：
思考题
1、聚乳酸是一种生物可降解材料，用它 作为药物载体制备的纳米药物颗粒，其 可能的药物释放机制是什么？ 2、脂类很难突破网状内皮系统（RES） 进入和定位到靶区，怎样提高脂质体载 药体系的靶向性？
聚乙烯吡咯烷酮： Polyvinylpyrolidone
3）渗透压作用（加入盐类、促渗透聚合物等 来促进药物溶出） 如：渗透泵控释制剂
利用渗透压原理，在体内恒速释药。促渗
透聚合物能吸水膨胀，膨胀压产生的推动
力将药物推出释药小孔，故又称推进剂。
常用的有：PVP（1万－36万）；交联PEG （200-30000）；聚丙烯酸（8万－20万）等
丙烯酸树脂（Polyacrylic resin)
硅酮弹性体（硅橡胶，Silicon elastomer)
肠溶材料（CAP、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻 苯二甲酸羟丙甲纤维素酯等） 交联海藻酸盐
醋酸淀粉
缓释包衣方法（薄膜包衣）：
包衣锅滚转法（片剂）
空气悬浮流化床包衣法 （小丸或颗粒） 压制包衣（片剂）
包衣型控释系统药物释放机制
脂质体控制释放系统作用机制
①吸附（脂质体作用的开始，受两者粒子大小、 密度和表面电荷等因素影响，如脂粒与细胞 表面电荷相反，吸附作用就大） ②脂交换（脂质体脂类与细胞膜脂类）
③内吞（主要作用机制，脂质体易被网状内皮 系统（RES）作为外来异物吞噬，浓集于网 状内皮细胞丰富的肝、脾等组织中）
但是，很难突破RES系统进入或定位到靶区
提高靶向性：（1）空白脂质体饱和RES； （2）粒径＜30nm，按照低密度脂蛋白形 式转运不被内吞 ④融合（脂质体脂膜与细胞膜构成成分类 似，可以融合方式将药物传递到细胞内） ⑤扩散（脂质体凝胶制剂/透皮吸收、肠道 粘膜吸附、扩散、融合释放药物） ⑥磷酸酯酶消化（脂质体磷脂膜消化与体 内磷酸酯酶含量成正比关系，肿瘤组织 磷酸酯酶水平明显高于正常组织，因此 脂质体在肿瘤组织更易释放药物
4.2.2 骨架型缓释、控释系统：
药物以一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融
合技术制成的片状、颗粒或其他形式的制剂，使药
物以可控的速度释放 特点： 缓慢释放药物，延长作用时间，减少用药次数 减少某些药物对胃肠道的刺激及毒副作用，维持平稳 的血药浓度、定位给药、提高难溶药物的生物利用度
骨架型控释剂型与药物释放机制
Ref.: 药物新剂型与技术，2ED，P120-185
制备方法： - 水/油乳液由药物水溶液、两亲分子和易挥发有机相 组成 - 有机溶剂的挥发——围绕水溶液相的微滴脂类沉淀 形成囊泡 - 超声转换成单层囊泡 - 纳米过滤以控制粒径分布
超声 过程
纳米过滤
治疗剂： - 细菌、病毒、寄生抗原（疫苗） - DNA，DNA 片段（基因疗法） - 化学疗法使用的制剂 目标疗法机理： - 脂质体聚集在 RES(reticuloendothelial system ) （淋巴结，肝脏，肺部）通常癌细胞新陈代谢位 置, 形成适于目标化学疗法的脂类与 MAbs 有机 体⇒ “魔力弹” 举例：老鼠肺部内皮细胞表面蛋白 MAb 过去常 被用作目标转移性肺癌
特点 (优点)：
①脂溶性和水溶性药物都可包裹 ②在体内有定向分布特征（肝、脾、肺 等），天然靶向性 ③易于通过物理或化学处理获得主动靶向 性 ④毒副作用小 ⑤能降低药物清除速率 ⑥能增加药物稳定性 ⑦制备工艺简单
存在问题：
- 由于噬菌作用，循环时间短(非靶向) 提高循环时间的对策： ������ 减小体积 ������ 增加双分子层的刚性 ������ PEO-双亲分子结合 ⇒“行动不为人知”的脂质体 - 脂质体不稳定 ������ 机械稳定性差 ������ 磷脂易水解（酯键）⇒ 药物被滤掉 提高稳定性对策： 两亲嵌段共聚物中形成聚合物囊泡 ⇒聚质体 该对策的缺点是什么？
微囊和微球型控释系统释放机制
①扩散
（药物从多聚物控释载体中直接扩散出来）
②溶胀后扩散
（介质常为受环境调节的凝胶，进入体内后溶胀、 孔径增大从而释药）
③降解后释放
（载体多为生物可降解多聚体，在体内降解从而释 药）
4.2.4 脂质体控制释放系统
脂质体（liposome）：脂类化合物悬浮在水中形成 的具有双层封闭结构的泡囊结构。
缓释和控释制剂最常用和最有效的方法之一。
优点：
① 药物可以均匀释放
② 一种药物可通过不同包衣获得不同释放
③ 不同活性成分可分别包衣，彼此不同释放
常用缓释包衣材料：
醋酸纤维素（Cellulose acetate, CA）
乙基纤维素(Ethylcellulose, EC)
①不溶性骨架片（聚苯乙烯、聚丙烯酸酯等） （药物溶解并通过骨架中的孔道缓慢向外扩散）
②溶蚀ห้องสมุดไป่ตู้骨架片（聚酯、聚酸酐等）
（药物随材料水解和溶蚀逐渐分散、溶出）
③亲水凝胶骨架片（壳聚糖凝胶、PVA、海藻酸钠等)
（随亲水骨架溶胀、溶解，药物通过扩散作用缓慢
释放）
4.2.3 微球和微囊型控释系统：
利用天然的或合成的高分子聚合物作 为药物释放控制的载体，制备成直径 以纳米级的球或囊状颗粒。 特点：载药微粒可被器官或组织吸收， 经细胞胞饮作用进入胞内，能延长药效， 降低毒性，提高生物利用度和活性。还 易于制成靶向制剂。
理想药物控制释放体系具备以下功能：
–药物控制释放功能，使血药浓度维持在所需范围内 –药物靶向释放功能，使药物只输送到治疗目标部位 –用药量少 –毒副作用小 –服用方便，易于被患者接受 –在通常环境下具有一定化学和物理稳定性
4.2 药物控制释放机制
4.2.1 包衣型控释系统药物释放机制 缓释、控释包衣：
1）衣膜溶解（包衣膜是可溶性的）
如：肠溶膜控释制剂
（羧化了的聚合物在高pH值时溶解或溶胀后释 药，如聚甲基丙烯酸甲酯包衣膜可在小肠部 位控制释放；壳聚糖包衣膜在低pH值溶解或
溶胀后释药，可在胃部控制释放）
2）溶质扩散（药物扩散出，药物可溶性的） 如：微孔膜包衣片 （采用胃肠道中不溶解的聚合物：醋酸纤维素、 乙基纤维素丙烯酸树脂等为衣膜材料，加入 少量致孔剂，如：PEG、PVP、PVA、糖和 盐等水溶性物质，膜内外浓度差使药物通过 微孔向膜外扩散）
第四章 纳米药物控释系统
4.1 简介
– 控制释放：药物以恒定速度、在一定时间内从
材料中释放的过程。 – 优点：药物在血液中保持对疾病治疗所需的最 低浓度，保持血药浓度恒定，避免了偏高时药物 中毒、偏低时治疗无效的问题。
药物释放体系发展概况：
20世纪50年代前，传统型药物制剂 50年代起，缓释型药物制剂（DSRP） 70年代起，控释型药物制剂（CRP） 80年代起，靶向型药物制剂（TDDS） 及智能型药物制剂（IDDS或SDDS）
脂质体的给药途径:
静脉注射
肌肉和皮下注射
口服给药
眼内给药
肺部给药
经皮给药
脂质体产品实例：
思考题
1、聚乳酸是一种生物可降解材料，用它 作为药物载体制备的纳米药物颗粒，其 可能的药物释放机制是什么？ 2、脂类很难突破网状内皮系统（RES） 进入和定位到靶区，怎样提高脂质体载 药体系的靶向性？
聚乙烯吡咯烷酮： Polyvinylpyrolidone
3）渗透压作用（加入盐类、促渗透聚合物等 来促进药物溶出） 如：渗透泵控释制剂
利用渗透压原理，在体内恒速释药。促渗
透聚合物能吸水膨胀，膨胀压产生的推动
力将药物推出释药小孔，故又称推进剂。
常用的有：PVP（1万－36万）；交联PEG （200-30000）；聚丙烯酸（8万－20万）等
丙烯酸树脂（Polyacrylic resin)
硅酮弹性体（硅橡胶，Silicon elastomer)
肠溶材料（CAP、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻 苯二甲酸羟丙甲纤维素酯等） 交联海藻酸盐
醋酸淀粉
缓释包衣方法（薄膜包衣）：
包衣锅滚转法（片剂）
空气悬浮流化床包衣法 （小丸或颗粒） 压制包衣（片剂）
包衣型控释系统药物释放机制
脂质体控制释放系统作用机制
①吸附（脂质体作用的开始，受两者粒子大小、 密度和表面电荷等因素影响，如脂粒与细胞 表面电荷相反，吸附作用就大） ②脂交换（脂质体脂类与细胞膜脂类）
③内吞（主要作用机制，脂质体易被网状内皮 系统（RES）作为外来异物吞噬，浓集于网 状内皮细胞丰富的肝、脾等组织中）
但是，很难突破RES系统进入或定位到靶区
提高靶向性：（1）空白脂质体饱和RES； （2）粒径＜30nm，按照低密度脂蛋白形 式转运不被内吞 ④融合（脂质体脂膜与细胞膜构成成分类 似，可以融合方式将药物传递到细胞内） ⑤扩散（脂质体凝胶制剂/透皮吸收、肠道 粘膜吸附、扩散、融合释放药物） ⑥磷酸酯酶消化（脂质体磷脂膜消化与体 内磷酸酯酶含量成正比关系，肿瘤组织 磷酸酯酶水平明显高于正常组织，因此 脂质体在肿瘤组织更易释放药物
4.2.2 骨架型缓释、控释系统：
药物以一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融
合技术制成的片状、颗粒或其他形式的制剂，使药
物以可控的速度释放 特点： 缓慢释放药物，延长作用时间，减少用药次数 减少某些药物对胃肠道的刺激及毒副作用，维持平稳 的血药浓度、定位给药、提高难溶药物的生物利用度
骨架型控释剂型与药物释放机制
Ref.: 药物新剂型与技术，2ED，P120-185
制备方法： - 水/油乳液由药物水溶液、两亲分子和易挥发有机相 组成 - 有机溶剂的挥发——围绕水溶液相的微滴脂类沉淀 形成囊泡 - 超声转换成单层囊泡 - 纳米过滤以控制粒径分布
超声 过程
纳米过滤
治疗剂： - 细菌、病毒、寄生抗原（疫苗） - DNA，DNA 片段（基因疗法） - 化学疗法使用的制剂 目标疗法机理： - 脂质体聚集在 RES(reticuloendothelial system ) （淋巴结，肝脏，肺部）通常癌细胞新陈代谢位 置, 形成适于目标化学疗法的脂类与 MAbs 有机 体⇒ “魔力弹” 举例：老鼠肺部内皮细胞表面蛋白 MAb 过去常 被用作目标转移性肺癌
特点 (优点)：
①脂溶性和水溶性药物都可包裹 ②在体内有定向分布特征（肝、脾、肺 等），天然靶向性 ③易于通过物理或化学处理获得主动靶向 性 ④毒副作用小 ⑤能降低药物清除速率 ⑥能增加药物稳定性 ⑦制备工艺简单
存在问题：
- 由于噬菌作用，循环时间短(非靶向) 提高循环时间的对策： ������ 减小体积 ������ 增加双分子层的刚性 ������ PEO-双亲分子结合 ⇒“行动不为人知”的脂质体 - 脂质体不稳定 ������ 机械稳定性差 ������ 磷脂易水解（酯键）⇒ 药物被滤掉 提高稳定性对策： 两亲嵌段共聚物中形成聚合物囊泡 ⇒聚质体 该对策的缺点是什么？
微囊和微球型控释系统释放机制
①扩散
（药物从多聚物控释载体中直接扩散出来）
②溶胀后扩散
（介质常为受环境调节的凝胶，进入体内后溶胀、 孔径增大从而释药）
③降解后释放
（载体多为生物可降解多聚体，在体内降解从而释 药）
4.2.4 脂质体控制释放系统
脂质体（liposome）：脂类化合物悬浮在水中形成 的具有双层封闭结构的泡囊结构。