冻干工艺

• 2. 喷瓶 • 主要预冻温度过高，产品冻结不实， • 升华时供热过快，局部过热，部分制品熔 化为液体，在高真空条件下，少量液体从 已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶， • 为了防止喷瓶，必须控制预冻温度在低共 熔点以下10～20℃，同时加热升华，温度 不要超过共熔点。
• 3. 产品外形不饱满或萎缩成团粒 • 形成此种现象的原因，可能是冻干时，开始形 成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻 力很大，水蒸汽在已干层停滞时间较长，使部 分药品逐渐潮解，以致体积收缩，外形不饱满 或成团粒。 • 粘度较大的样品更易出现这类现象。 • 解决办法主要从配制处方和冻干工艺两方面考 虑， • 可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采 用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通 气性，使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到 改善。
• (2)升华干燥：升华干燥法有两种，一种是一次 升华法，另一种是反复预冻升华法。 • 一次升华法：此种升华法适用于共熔点10℃～-20℃的制品，装量厚度在10～15mm 的情况。 • 具体方法如下：先将处理好的制品溶液在干燥 箱内预冻至低共熔点以下10～20℃，同时将冷 10 20 凝器温度下降至-45℃以下，启动真空泵，通 过搁置板下的加热系统缓缓加温，温度逐渐升 高至约-20℃，药液中的水分就可升华，最后 可基本除尽，然后转入再干燥阶段。
• (2)氯化钠等渗当量，即与1g药物 呈等渗效应的氯化钠量。 • 例 如 头 孢 噻 吩 钠 (cephalotin sodium)的氯化钠等渗当量为0.24， 若 配 制 2% 的 头 孢 噻 吩 钠 溶 液 100ml，欲使其等渗，需加入氯 化钠为0.9 − 0.24×2 = 0.42g氯化 钠。 • 渗透压调节剂常用氯化钠与葡萄 糖。
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
(3)反复冷冻升华法：此方法适用于某 些熔点较低，或结构比较复杂粘稠如蜂 蜜、王浆等产品，某制品低共熔点为25℃，可速冻到-45℃左右。 • 然后将制品升温如此反复处理，使制品 晶体结构改变，制品表层外壳由致密变 为疏松，有利于水分升华。 • 此法可缩短冷冻干燥周期，处理一些难 于冻干的产品。
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第五节 注射用无菌粉末
• 注射用无菌粉末简称粉针。凡是在水溶液 中不稳定的药物，如青霉素G、先锋霉素 类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A)及 血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉 末。 • 将冷冻干燥法制得的粉末，称为注射用冷 冻干燥制品， • 而用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干 燥法制得的称为注射用无菌分装产品。
• 冷冻干燥的优点是： • ①可避免药品因高热而分解变质，如产 品中的蛋白质则不致变性； • ②所得产品质地疏松，加水后迅速溶解 恢复药液原有的特性； • ③含水量低，一般在1～3%范围内，同 时干燥在真空中进行，故不易氧化，有 利于产品长期贮存；
• ④产品中的微粒物质比用其它方 法生产者少，因为污染机会相对 减少； • ⑤产品剂量准确，外观优良。
注射用无菌粉末的生产必须在 无菌室内进行，特别是一些关键工 序，更应严格要求，可采用层流洁 净装置，保证无菌无尘。 • 注射用无菌粉末的质量要求与 注射用水溶液基本一致。 •
二、注射用冷冻干燥制品
• 冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻 结成固体，然后在低温低压条件下，从冻 结状态不经过液态而直接升华除去水分的 一种干燥方法。 • 凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物， 可采用此法制备。
(二)生产工艺
• 1. 原材料准备 • 安瓿或小瓶及胶塞均按本章第三节和第四 节所述方法处理，但均需进行灭菌。 • 无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制 备，必要时需进行粉碎，过筛等操作，
• 2. 分装 • 分装必须在高度洁净的无菌室中按照无菌 操作法进行。 • 用人工或机器分装，分装机宜有局部层流 装置。
三、注射用无菌分装产品
• (一) 注射用无菌粉末物理化学性质的测定 • 为了制订合理的生产工艺，首先对药物的 物理化学性质进行研究，主要测定物料的 热稳定性，临界相对湿度、粉末的晶形和 粉末松密度(比容)。
• 1. 物料热稳定性的测定 • 测定物料稳定性的目的，是确 定产品最后能否进行灭菌处理。
图3-7 甘氨酸水溶液DSC 甘氨酸水溶液DSC
• 其低共熔温度为-3.5℃，故其升 华干燥理论上允许的最高温度 是共熔温度。 • 但实际产品温度应控制比这个 温度低几度，以保证在冻干过 程中不致于产生熔化现象。
2 冷冻干燥工艺过程
• (1) 预冻：预冻温度应低于产品共熔点10～20℃。 • 预冻方法有速冻法和慢冻法， • 速冻法就是在产品进箱之前，先把冻干箱温度降 到-45℃以下，再将制品装入箱内，这样急速冷冻， 形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。 • 慢冻法形成结晶粗，但有利于提高冻干效率。实 际工作中应根据情况选用。 • 预冻时间一般2～3小时，有些品种需要更长时间。
渗透压调节
• (1)冰点降低数据法： • 血浆的冰点为-52℃，因此任何溶液，只要其 冰点降低为0.52℃,即与血浆等渗 • W =( 0.52-a )/b 。 • W：配成等渗溶液所需加入药物的量(%, g/ml)。 • a: 未经调整的药物溶液的冰点下降度。 • b: 用以调整等渗的药物1%(g/ml)溶液的冰点 下降度。
(二)冷冻干燥制品的工艺
水溶液
预先冻结
升华除去水分
高温低压
再干燥
干燥
(二)冷冻干燥制品的工艺
• 1. 测定产品共熔点 • 新产品冻干时，先应测出其低共熔点 (eutectic point)，然后控制冷冻温度在低共 熔点以下，以保证冷冻干燥的顺利进行。 • 低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶 质同时析出结晶混合物(低共溶混合物)时的 温度。 • 测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法， 热分析法通过绘制冷却曲线就可求出。
(4)再干燥：当升华干燥阶段 完成后，为尽可能除去残余的水， 需要进一步干燥。 • 再干燥温度，根据制品性质确定， 如0℃、25℃等。制品在保温干 燥一段时间后，整个冻干过程即 告结束
(三) 冷冻干燥过程中常出现的异常现象及处理方 法
• 1.含水量偏高 • 装入容器液层过厚，超过10～15mm； • 干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少； 真空度不够，冷凝器温度偏高等，均可造 成含水量偏高， • 可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决。
• 3. 灭菌和异物检查 • 对于能耐热的品种如青霉素，一般可按 前述条件进行补充灭菌，以确保安全。 • 对于不耐热的品种，必须严格无菌操作， 产品不能灭菌。 • 异物检查一般在传送带上，用目检视。 • 4. 印字包装 • 目前生产上均已实现机械化。此外，青 霉素类分装车间应与其它车间严格分隔 并专用，
• 3)等渗溶液与等张溶液： • 等渗溶液(Iso-osmotic solution)是指 渗透压与血浆相等的溶液， • 所谓等张溶液(Isotonic solution)是指 与红细胞膜张力相等的溶液，在等 张溶液中既不会发生红细胞体积改 变，更不会发生溶血，所以等张是 个生物学概念。
• 2. 临界相对湿度的测定 • 测定方法在散剂一章中已讨论， • 生产上分装室的相对湿度必须控 制在分装产品的临界相对湿度以 下，以免吸潮变质。
• 3. 粉末晶形检查 • 粉末晶形与制备工艺有密切关系， 如喷雾干燥法制得的多为球形，机 械分装易于控制。 • 而溶剂结晶者有针形、片状或各种 性状的多面体等，针形粉末分装时 最难掌握。 • 还应测定粉末的松密度(比容)，即单 位体积内药物的重量，