第四章 单基因遗传病

纯合子（homozygote）
• 指同源染色体上同一基因座上的两个等位基因完全相同的个体
杂合子(hetezygote)
• 指同源染色体上同一基因座上的两个等位基因不相同的个体
显性基因(dominant gene)
• 在杂合子中，其所控制的形状可以外显的基因。
隐性基因(recessive gene)
短指症（Brachydactyly ）A1型
我国学者的贡献
• 我国科学家贺林等首先揭开了困扰人类几乎整整一个世纪 的第一例A-1型短指（趾）症基因之谜，相关研究发表在 Am J. Hum. Genet和Nature Genetics 。 • 1999年，贺林教授领导的研究室得到贵阳市妇幼保健院和 湖南怀化师专有关专家的大力协助，在贵州、湖南与外界 隔绝的偏僻深山区，发现了两个少数民族型短指大家族系， 并收集到这两个家族中短指患者及正常人的血样，拍摄了 大部分患者的光片。 • 在此基础上，贺林教授等在中国首先用连锁分析方法进行 全基因组扫描，从而成功地把家族性A-1型短指基因定位 在2号染色体内的一个区域。
1.常染色体显性遗传病
• 控制一种遗传性状的显性基因位于常染色体上，
其遗传方式称为常染色体显性遗传（AD），由这
种致病基因引起的疾病称为常染色体显性遗传病。 • 患者的基因型有两种，显性纯合体和杂合体，但 临床上所见到的患者大多数为杂合体。 • 根据杂合子的表现形式，可以分为完全显性，不 完全显性，不规则显性，共显性和延迟显性五种。
主基因的作用，使主基因所决定的性状得不到表达或 表达不完全。此外，各种影响性状发育的环境因素也 能作为一种修饰因子影响主基因的表达，从而起到修
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饰的作用。
C.代表性疾病：Marfan综合征
马凡综合征（ Marfan syndrome ） (OMIM 154700 ) 是最常见的常染色体显性遗传性疾病之 一，由一位法国儿科医师于 1896 年首次描述。 以骨骼、眼及心血管三大系统的缺陷为主要特征。 因累及骨骼使手指细长，呈蜘蛛指 ( 趾 ) 样， 故又称为蜘蛛指 ( 趾 ) 综合征 (arachnodactyly) 。 发病率约1/10000，2／3 有父母患病，另 1／3 为散发病例，常与父亲年龄相对较大有关。
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b.临床表现
马凡综合征累及多个器官系统，随年龄增长畸形呈进行 性发展，但在婴儿期已有明显表现而足以确定诊断，其 主要表现为： 眼晶状体移位，蜘蛛脚样指（趾），身材瘦高，关节 活动过度，胸廓畸形 （漏斗胸或鸽子胸），脊柱侧凸 或后凸畸形及扁平足，复发性髋脱位等。 全身结缔组织张力不足引起腹股沟疝、膈疝、自发性 气胸及肺气肿等。 其它特征表现为心血管系统病变中，以二尖瓣脱垂最 常见，也可出现升主动脉扩张，可见于 90 ％的马凡综 合征病人。扩张严重（直径超过 60mm ）时可导致主动 脉破裂，特别是心输出量高时，如妊娠或剧烈体育运动。 充血性心衰是马凡综合征病人最常见的死亡原因。
1.1 完全显性
• 完全显性是指杂合子患者表现出与显性纯
合子患者完全相同的表型。
A.常染色体完全显性遗传的系谱特征
由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男 女患病的机会均等 患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约 有1/2的可能性也为患者； 系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者； 双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。
在法医学的亲子鉴定上有一定作用。 （孟买血型）
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1.5 延迟显性
• 延迟显性是指某些带有显性致病基因的杂 合体，在生命的早期不表现出相应症状，当发
育到一定年龄时，致病基因的作用才表现出来。
• 对某些显性致病基因所决定的相应性状，
年龄可作为一种修饰因子，使显性致病基因所
控制的性状出现延迟表达。
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单基因遗传病 （monogenic disorder）
徐朝阳 郑州大学医学院 医学遗传学教研室
目前，已鉴定的单基因病种类日益增多
单基因病越来越受到临床医师的重视
了解常见单基因病， 有助于提高我们的诊疗水平
但是，目前临床上对单基因病的认识 仍然存在严重的不足
跟着我，深刻认识单基因病
单基因病的相关概 念和研究方法 单基因病的遗传方 式及其代表性疾病；
ABO血型基因位于9q34，它们是IA、IB和i。IA决定红细 胞表面有抗原A；IB决定红细胞表面有抗原B；i决定红细 胞表面无抗原A和抗原B。IA和IB对i是显性基因，IA和IB 为共显性。这样，这组复等位基因就可形成六种基因型、 四种表现型。
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•
根据孟德尔分离定律的原理，已知双亲的血型 可以估计子女中可能出现什么血型或不可能出现什 么血型；已知双亲一方和孩子的血型就可以判断双 亲另一方可能是什么血型或不可能是什么血型。这
病例1. 慢性进行性舞蹈病 （Huntington’s chorea）
• 又称遗传性舞蹈病，是一种延迟显性的遗传病。 该病是由于大脑皮层和基底神经节的变性所造成， 致病基因定位于4p16.3。 • 在杂合体的发育早期，致病基因并不表达，发病 通常在成年期以后，年龄多在35-45岁之间。 • 对于该病的发生年龄是一个重要的修饰因素，此 病的外显率随着年龄的升高而呈上升趋势，表现 为典型的延迟显性遗传。
B.不规则显性产生的原因
• 不规则显性产生的原因还不十分清楚，不同个体所具
有的不同的遗传背景和生物体的内外环境对基因表达 所产生的影响，可能是引起不规则显性的重要原因。 • 影响显性基因表达的遗传背景主要是由于细胞内存在 着修饰基因。有的修饰基因能增强主基因的作用，使
主基因所决定的性状表达完全；有的修饰基因能减弱
c.诊断
根据患者典型的眼、骨骼及心血管系统的表型特征， 容易作出诊断。 基因突变鉴定可用作产前诊断。
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d.防治
产前诊断确诊为本病的患胎，多主张终止妊娠。 雌激素治疗可阻止骨骼过度生长，对主动脉扩张 的患者应避免剧烈活动。一般认为，主动脉根部 直径超过 40mm ～ 42mm 不宜妊娠。晚期妊娠患 者若升主动脉直径超过 45mm ，应在妊娠 38 周 行剖腹产。α 阻滞剂的使用可减少心输出量。 在缺乏有效治疗前，患者平均寿命约 32 岁，其 主要死因为充血性心力衰竭或动脉瘤破裂，男性 及新突变病例的预后较差。
内容
影响单基因病分析 的因素； 单基因病的复发风 险估计。
Ⅰ.单基因病的相关概念和研究方法
• 相关概念
• 研究方法
1.相关概念
同源染色体(homologous chromosome)
• 细胞内一对大小相同，形态相近的染色体，一条来自母方，一条来 自父方。
等位基因(allele)
• 位于同源染色体上相同位置，控制着一对相对应性状的基因。
注意新的基因突变
• 有些遗传病家系除先证者本人外，没有其他患者，应考虑是由于新 的基因突变所致。例如DMD约有1/3的病例是新的基因突变引起的。
2.2 分子诊断
DNA提取
PCR扩增
序列测定
2.3 基因治疗
Ⅱ.单基因病的遗传方式
常染色体显性遗传病 常染色体隐性遗传病 X连锁显性遗传病 X连锁隐性遗传病 Y连锁遗传病
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临床表现
75 ％以上患儿头颅增大，前额突出，鼻梁塌陷，可能在 出生时不明显而在一年后表现出生长不对称。面中部发 育不良，下颌突出而出现错位咬合。患者躯干长度基本 正常，但肢体粗短，因而肢体与躯干长度不成比例 ，短 肢以臂、大腿肢体近端为主。 受累患儿常见胸腰段驼背畸形，虽然在幼儿期由于腰部 负重而被复原，但常持续至成年甚至需要外科手术矫治。 婴儿的肌张力减退，可随年龄增长而逐渐减轻，运动系 统发育迟缓，出生后 3 ～ 4 个月才能控制头部， 24 ～ 36 个月才能行走。 脑积水严重或合并其它中枢神经系统并发症时可表现智 力低下。纯合子患者呈更严重的短肢畸形，患儿常因呼 吸道损害而死亡。 27
1.3 不规则显性
• 不规则显性是指有些常染色体显性遗传病，有时 由于某种原因杂合体并不表现出相应的症状，在 系谱中会出现隔代遗传的现象。
• 带有显性基因的某些个体，本身虽然不表现出显
性性状，但他们却可以生出具有该性状的后代。
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A. 外显率和表现度
• 外显率与表现度是两个不同的概念:
• 前者是说明基因表达与否，是群体概念。
并指畸形（syndactyly）1型
1.2 不完全显性
• 不完全显性也称为半显性，它是指杂合体的表型
介于纯合显性和纯合隐性之间。
• 由于在杂合体中隐性基因的作用也有一定程度的
表达，所以在不完全显性遗传病中，杂合体常为
轻型患者，纯合体为重型患者。
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软骨发育不全症(achondroplasia)
• 从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直 系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种 遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格 式将这些资料绘制而成的图解。
先证者(proband)
• 某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的 罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。
A.系谱分析中常用的符号
B.系谱分析的原则
• 例如，在10名杂合体Aa中，只有8名形成了与基
因A相应的性状，就认为A的外显率为80％。
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b. 表现度（expressivity）
• 表现度是基因在个体中的表现程度，或者说具 有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部 位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度 可有显著的并异，大致相当于临床严重程度。 分为重型，中型，轻型及顿挫型等。 • 当一种畸形疾病或综合征的表现极为轻微而无 临床意义时，称为顿挫型(forme frust)
系统、完整
• 一个完整的系谱要包括三代以上各成员的患病资料，对于死者要做 尽可能详细地考察死因，进行必要的核查。凡有近亲婚配、死胎、 流产和婴儿死亡等，也需询问清楚，记录在系谱中。
去伪存真
• 由于病患及家属的文化水平、医学知识以及心理上的一些顾虑等情 况，往往会提供一些模糊概念，或不愿透露实情。医生必须耐心、 热情，取得其信任，并作出必要的检查，以取得真实资料。
• 在杂合子中，其所控制的形状不能外显的基因。
基因型（genotype）
• 既可以指一个个体的遗传结构组成，也可指一个特定基因座上的等 位基因组成。
表现型(phenotype)
• 又称性状，指个体形态、功能等各方面的表现
2.研究方法
• 系谱分析
• 分子诊断 • 基因治疗
2.1 系谱分析
系谱（pedigree)
a.发病机制பைடு நூலகம்
近年来的研究证实，该综合征是由于纤维素原基 因（ FBN1 ）突变引起的。致病基因定位于 15q14-q21,长约110kb,有65个外显子。 纤维素原是构成微纤丝或弹力纤维的主要成分， 广泛地分布于主动脉、晶体悬韧带及骨膜，由于 纤维素原异常造成结缔组织的伸展过度，导致主 动脉扩张及晶状体移位，它在骨骼缺陷中的作用 则通过骨膜间接发挥，结缔组织覆盖在骨膜表面， 并在正常的生长过程中提供反作用力，当骨膜的 弹性增加时，将出现骨骼生长过度。
1.4 共显性遗传
•
共显性是指一对等位基因之间，彼此没有 显性和隐性的区别，在杂合状态下，两种基因 的作用都完全表现出来。
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ABO血型
• ABO血型决定于一组复等位基因。所谓复等位基 因是指在群体中一对同源染色体的某一特定位 点有三种或三种以上的基因。对每个人来讲， 只能具有其中任何两个基因。
概述
软骨发育不全 ( OMIM 100800 ) 是人类侏儒症 最常见的原因，由 Parrot 于 1878 年首先命 名，估计发病率为 25 ～ 66.7/100 万新生儿， 国内尚缺乏有关统计资料。 本病主要是由于长骨骨骺端软骨细胞形成及骨 化障碍，影响了骨的生长所致。本病纯合体(AA) 患者病情严重，多在胎儿期或新生儿期死亡， 杂合体(Aa)患者发育成软骨发育不全性侏儒。
• 后者是说明基因的作用都表达，但表达的 程度不同，是个体概念。
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a.外显率（penetrance）
• 是指一群具有某种致病基因的人中，出现相应 病理表现型的人数百分率。 • 外显率等于100％时为完全外显（complete penetrance）；低于100％时则为外显不全或不
完全外显（incomplete penetrance）。