药理学作用于心血管离子通道的药物
《药理学》心血管系统药理笔记
《药理学》心血管系统药理笔记第四部分心血管系统药理I（包括21,22章心脏电生理药物）A.离子通道概论及钙通道阻滞药一．离子通道概论（生理学内容）（一）离子通道：是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，对某些离子能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。
（二）离子通道的特性离子选择性：某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散，大小电荷决定。
门控特性：通道闸门的开启和关闭过程称为门控，激活，失活和关闭状态。
（三）离子通道的分类A.按照激活性分类电压门控离子通道：即膜电压变化激活的离子通道。
配体门控离子通道：由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启。
机械门控离子通道B.按照离子选择性分类1.钠通道钠通道是选择性允许Na+ 跨膜通过的离子通道，钠通道主要是电压门控离子通道，其功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。
在心脏、神经和肌肉细胞，动作电位始于快钠通道的激活，钠离子内流引起动作电位的0期去极化。
特点：电压依赖性，激活和失活速度快，有激活剂（树蛙毒素）和阻断剂（河豚毒素）2.钙通道钙通道在正常情况下为细胞外Ca2+内流的离子通道。
膜上存在两大类钙离子通道，即电压门控钙通道和配体门控钙通道。
目前已克隆出L（细胞兴奋时外钙内流的最主要途径）、T（心脏传导组织自律性）、NPQR（神经组织）6种亚型的电压依赖性钙通道特点：电压依赖性，激活和失活速度慢，对离子的选择性较低3.钾通道钾通道是选择性允许K+跨膜通过的离子通道。
钾通道按其电生理特性不同分为：1.电压依赖性钾通道2.钙依赖性钾通道3.内向整流钾通道4.氯通道主要包括电压敏感氯通道，囊性纤维跨膜电导调节体，γ-氨基丁酸受体氯通道。
（四）离子通道的生理功能1决定细胞的兴奋性、不应性和传导性Na+ Ca2+ 主要调控去极化K+主要调控复极化和维持静息电位2介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联3调节血管平滑肌的舒缩活动4参与细胞跨膜信号转导过程5维持细胞正常形态和功能完整性（共转运体）二．作用于离子通道的药物（一）作用于钠通道的药物作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常药。
(优选)离子通道药理学
1．电压依赖性钾通道（voltage-dependent K+ channels）
（1）延迟整流钾通道（delayed rectifier K+ channels）
此类通道称为Kv通道，其电流为Ik。Kv 通道共有9个亚型，Kv1、Kv2、Kv3……Kv9。 Kv通道在去极化时激活而产生外向电流。这 类通道广泛分布于各种组织细胞，与膜的复极 化有关。
G Protein-Coupled receptor
as Enzymes Ion
systems
Channels G Protein-Coupled
Effect
Receptor
Transcription Factors
GTP GDP Cytosolic Receptors
（一）钠通道
钠通道（sodium channels）是选择性允许Na+ 跨膜 通过的离子通道。目前对钠通道特征、门控动力学及生 理意义研究得比较清楚。钠通道均为电压门控离子通道， 主要功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。因而心肌细胞 动作电位（action potential, AP）的上升相取决于钠通道， 即0期。现已克隆出9种人类钠通道基因。
在心肌细胞，存在两种主要的延迟整流钾 通道，它们参与心肌细胞动作电位的复极化过 程，其电流为Iks、Ikr。根据其激活动力学， Iks为慢激活整流钾电流，其激活时间大于3s， Ikr为快激活整流钾电流，激活时间仅150ms。 Iks、Ikr为心肌细胞动作电位复极3期的主要离 子流。Ⅲ类抗心律失常药物选择性阻滞Ikr， 使动作电位时程延长。
2.受体调控性钙通道（receptor-operated Ca2+ channels）
制药工程专业药理学考试重点总结
本重点中要求掌握的所有药物必须都知道药理作用，作用靶点第1章麻醉药分类：苯甲酸酯类（如普鲁卡因酯基易水解，不稳定，因而局麻作用不够强）酰基苯胺类（如利多卡因周麻作用比*♦+因更强.作用时间延长一倍，同时用作抗心律袅常药）局麻药的构效关系（1）亲脂性部分1苯环的邻对位引入给电子取代基，如氨基、羟基、烷氧基时，由于供电性，与苯环酯羰基形成共扼体系，使羰基的极性增加，局麻作用增强。
反之，吸电基则作用减弱。
同时邻位上的基团可增加位阻，延长作用时间，如氯普鲁卡因。
⑵中间部分2和3该部分是由酯基（2 ）或其电子等排体和一个次烃基碳链（3）组成的。
此部分决定药物稳定性，影响作用持续时间次序如下p V O □I I II [—c—CH?—>c—>JH- > —c- —、-c—a（3）亲水性部分4该部分通常为仲胺和叔胺，因仲胺的刺激性较大，以叔胺基最常见，且易成可溶性盐。
可以是二乙胺基或可用氢化的含氮杂环，如哌啶基、吗啉基或吡咯基等。
合成:利多卡因（作用于外周神经组织）罗哌卡因（作用于外周神经组织）第2章催眠镇静药、抗癫痫药和精神神经疾病治疗药分类：巴比妥类（苯巴比妥、异戊巴比妥、硫喷妥、司可巴比）苯并二氮卓类（地西泮、硝西泮、奥沙西泮、艾司唑伦）等。
2.1巴比妥类催眠镇药构效关系：5位无取代和5位单取代均无作用（pKa过小）；R1或R2为支链或不饱和烃基，作用时间短；若为饱和烃基、芳烃基，作用时间长（代谢有关）; R1和R2总碳数为4~8,若＞8作用相反或无作用（logP ）。
R3为甲基，作用增强（降低解离度，增加脂溶性）；若两个N上均有甲基取代即具有反作用（惊厥）。
X=O, S ; S 取代时脂溶性增加，起效快，作用时间短，X二NI无作用。
2.2苯二氮卓类催眠镇药苯二氮卓类药物的构效关系4,5位拼合四氢噁唑环，稳定性增加，作用强。
1,2位拼合三唑环稳定性增加，作用强。
1,4 —二氮卓环为必须结构苯二氮卓类的稳定性（4 , 5位，1, 2位在酸性及胃肠道中的开环反应）2.4抗癫痫药分类：酰脲类（巴比妥类（如苯巴比妥）、乙内酰脲类（如三甲双酮，乙琥胺）），GAB类似物（GAB为中枢抑制性递质，如卤加比）。
膜片钳技术与离子通道药理学
膜片钳在药理学研究中的应用
膜片钳技术不仅对于细胞生物学领域的 发展以及对于阐明各种疾病的机制具有革 命性意义，而且开辟了一条探索药物作用 机制和发展新的更为有效药物的途径。正 如 诺 贝 尔 基 金 会 在 颁 奖 时 所 说 :“Neher 和 Sadmann的贡献有利于了解不同疾病机理, 为研制新的更为特效的药物开辟了道路” 。
药理学研究： 研究的药物，阻断剂、激动剂 或其它调制因素对通道活动的影响情况。
综合分析得出最后结沦．
膜片钳技术的优点
膜片钳技术实现了小片膜的孤立和高阻封 接的形成，由于高阻封接使背景噪声水平 大大降低，相对地增宽了记录频带范围， 提高了分辨率。另外,它还具有良好的机械 稳定性和化学绝缘性。而小片膜的孤立使 对单个离子通道进行研究成为可能。
膜片钳技术与离子通道药理学
（Patch clamp techniques & Ion channel pharmacology）
马腾飞
药理教研室
1991 Nobel基金会的颁奖评语：
膜片钳技术点燃了细胞和分子水平 的生理学研究的革命之火，为细胞生理 学的研究带来了一场革命性的变化，它 和基因克隆技术并驾齐驱，给生命科学 研究带来了巨大的前进动力。
OUTLINE
1、细胞电生理学 2、膜片钳技术及其应用 3、离子通道药理学
细胞电生理学 Electrophysiology
离子、离子通道
细胞兴奋
生物电信号
细胞电生理学
测量
细胞电生理学：揭示细胞的生理过程，用电 生理方法记录生物电活动
膜的“流动镶嵌模型”
细胞膜和离子学说建立（Hodgkin，et al . 1946年 ）
膜片钳实验室基本设备
人卫版药理学第8版21钙拮抗药
【分类】
1. 电压依赖性钾通道: 1)延迟整流钾通道(KV):Ik〔IKr IKs〕→AP 3相 2)瞬时外向钾通道(KA):IA 或Ito →AP１相 3)起搏电流(If) →心脏传导系统起搏电流之一
2. 钙依赖性钾通道(KCa): IK(Ca) →血管 SM 松弛 3. 内向整流钾通道(KIR) : IK1 →维持 4相 RP 4. ATP敏感钾通道(KATP) : IK(ATP) →调节机体C功
第21章 离子通道及 钙通道阻滞药
Chapter 21 Ion Channel and Calcium Channel Blocking Agents
【目的要求】
1．掌握钙通道阻滞药的药理作用与临床 应用； 2．熟悉作用于钠、钾通道的药物应用； 熟悉离子通道的特性和分类，离子通道的 生理功能，通道分子构造及门控机制； 3．了解离子通道概念及研究简史；了解 钙通道阻滞药的分类和作用机制。
4.抗充血性心衰: 尼可地尔〔↓心脏负荷，↑CO〕 5.平喘,镇咳: 克罗卡林, 吡那地尔
机制：对抗PGE、5-HT等引起的支气管痉挛、 阿片样镇咳效应
第3节 钙通道阻滞药
钙通道阻滞药(calcium channel blockers， CCBs) 是一类选择性阻滞钙通道,抑制胞外Ca2+ 内流，降低胞内Ca2+浓度的药物,又称钙拮抗药 (calcium antagonists)。
电压依赖性钙通道(VDCC):
〔2〕T-型(transient type): 激活电压低，失活速度快。 分布于全身细胞，参与心脏自律性调节、SM收
缩、N 放电、激素分泌等。 与多种疾病有关，如心律失常、心肌肥厚/纤
维化，高BP、癫痫、精神病等。
电压依赖性钙通道(VDCC):
药理学习题第25章
作用于心血管系统的药物第25章抗心律失常药⒈复习心肌电生理的特性和熟悉心律失常的发生机制。
⒉掌握抗心律失常药的分类和其代表药物。
⒊掌握奎尼丁、利多卡因、普萘洛尔、胺碘酮、维拉帕米药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。
⒋了解其他抗心律失常药的作用特点。
单项选择题A 型题1.奎尼丁为广谱抗心律失常药，但对下述哪种疾病无效A 房性早搏B 室性早搏C 心房扑动D 窦性心动过速E 心房纤颤2.下列哪种不属于奎尼丁的不良反应A 金鸡纳反应B 血管神经性水肿C 血小板减少D 低血压E 高脂血症3.奎尼丁的药理作用下列叙述错误的是A 是心脏细胞动作电位振幅降低B 降低浦氏纤维自律性C 延长动作电位时程D 具有α受体、M受体拮抗作用E 加速钾离子外流，增加最大舒张电位4.利多卡因对心脏的作用主要是A 心肌缺血时可使传导明显减慢B 心肌缺血时可使传导明显加快C 心脏浦氏纤维传导明显减慢D 使心房肌动作电位时程延长E 窦房结的自律性增高5.临床上首选利多卡因治疗A 急性心肌梗死患者的室性早搏B 心房纤颤C 心房扑动D 窦性心动过速E 慢性心力衰竭6.关于苯妥因钠下列叙述错误的是A 治疗强心苷中毒所致的快速心律失常B 心脏手术，麻醉引起的室性心律失常C 能与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶D 有抗迷走神经的作用E 静脉注射速度太快时可引起心律失常7.关于普萘洛尔抗心律失常作用原理，下述哪一项是错误的A 阻断β受体B 抑制窦房结，减慢房室传导C 促钾离子外流，缩短浦氏纤维的ADPD 低浓度时就明显抑制钠离子内流E 降低儿茶酚胺的后除极8.胺碘酮抗心律失常的原理是A 能阻滞钾通道，明显抑制心肌复极过程B 促钾离子外流，明显缩短心肌复极过程C 兴奋β受体加速房室结的传导D 提高浦氏纤维自律性E 促钙离子内流提高窦房结自律性9.维拉帕米用于抗心律失常主要是A 阻滞钠通道，降低窦房结的自律性B 阻滞钙通道，降低窦房结的自律性C 阻滞钾通道，延长心肌细胞ADPD 加速房室结传导速度E 抑制心肌的Na+-K+-ATP酶10.用于治疗阵发性房性心动过速的最佳药物是A 奎尼丁B 普鲁卡因胺C 利多卡因D 维拉帕米E 索他洛尔11.心房纤颤复转后预防复发宜选用A 奎尼丁B 普鲁卡因胺C 普萘洛尔D 胺碘酮E 苯妥因钠12.室性心动过速首选药物是A 普萘洛尔B 维拉帕米C 苯妥因钠D 利多卡因E 奎尼丁13.索他洛尔不良反应是A 低血压B 引起尖端扭转型室速C 心力衰竭D 高血钾E 甲亢14.维拉帕米禁用于A 阵发性室上性心动过速B 心房扑动C 病态窦房结综合症D 房性心动过速E 室性早搏15.女，40岁，10余年前曾因心肌炎治疗休息后身体一直健康，近三天常常原因不明突然心慌、气短，数分钟后突然好转，一天数次发作时乏力、胸闷、伴心绞痛，发作停止后无明显不适。
【药理学】重点知识总结3
十七、镇痛药1、阿片类生物碱阿片受体激动药吗啡（1）口服首过消除明显，常采用注射给药；部分代谢产物吗啡-6-单葡糖醛酸苷药理活性比吗啡更强；吗啡及其代谢产物大部分经肾排泄，有少量吗啡经乳汁排泄，也可通过胎盘屏障（2）药理作用中枢作用1）镇痛作用：具有强大的镇痛作用，对绝大多数急性痛和慢性痛效果良好，对持续性慢性钝痛的效力大于间断性锐痛；不影响意识和其他感觉2）镇静、致欣快作用：能改善由疼痛所引起的紧张、焦虑、恐惧等情绪反应，产生明显镇静作用；还可引起欣快感，表现为满足和飘然欲仙3）抑制呼吸：治疗量即可抑制呼吸，并随着用药剂量增加而作用增强，呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因；与麻醉药、镇静催眠药及乙醇等合用时加重其呼吸抑制，吗啡可以降低脑干呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性，以及抑制脑桥呼吸调节中枢4）镇咳：直接抑制延髓咳嗽中枢，可能与激动延脑孤束核阿片受体有关5）缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经引起瞳孔缩小；吗啡中毒时瞳孔极度缩小呈针尖样，是其中毒的特异性指标6）其他中枢作用：能兴奋延髓催吐化学感受区引起恶心和呕吐等等外周作用1）平滑肌①胃肠道平滑肌：提高胃肠道平滑肌张力，使胃排空减慢；抑制消化液的分泌；提高回盲瓣及肛门括约肌张力，使便意和排便反射减弱，引起便秘②胆道平滑肌：治疗量能引起胆道奥迪斯括约肌痉挛性收缩，诱发胆绞痛（合用阿托品部分缓解）③其他平滑肌：能降低子宫张力、收缩频率和收缩幅度，延长产妇产程；提高膀胱外括约肌张力和膀胱容积引起尿潴留；使输尿管收缩诱发肾绞痛；大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘2）心血管系统：能扩张血管，引起直立性低血压，与促进组胺释放和中枢交感张力降低有关；还可以抑制呼吸使体内CO2蓄积，引起脑血管扩张，升高颅内压免疫系统对细胞免疫、体液免疫均有抑制作用；还可以抑制HIV蛋白诱导的免疫反应（3）作用机制1）疼痛的产生：当痛觉刺激感觉神经末梢时，末梢释放兴奋性递质（P物质、谷氨酸等），作用于相应的受体而将痛觉冲动传向中枢引起疼痛2）阿片受体的类型至少存在μ、δ、κ三种亚型，还可能有ε、б；都属于G蛋白偶联受体，是七次跨膜结构的蛋白质；其中μ受体的效应中镇痛性和成瘾性最显著3）阿片类药物对神经细胞的两种调节机制①开放突触后膜K+通道，使突触后膜处于超极化状态②关闭突触前电压敏感Ca2+通道，减少Ca2+内流，减少突触前膜5-HT和P物质等兴奋性递质的释放（4）临床应用1）剧烈疼痛：一般仅短期用于其他镇痛药无效的剧痛，如骨折、严重创伤、手术后和晚期恶性肿瘤疼痛等；对内脏平滑肌痉挛引起的绞痛需加用M受体阻断药如阿托品来有效缓解；对心肌梗死引起的剧痛，除了能缓解疼痛和减轻焦虑外，其扩血管作用可减轻患者心脏负担2）心源性哮喘：因急性左心衰竭引起的肺水肿导致的呼吸困难、气促和窒息感；其机制为：①具有镇静作用，消除患者的紧张和恐惧情绪②抑制呼吸中枢对CO2的敏感性，使呼吸变深慢③扩张外周血管，减轻心脏前、后负荷；但伴有休克、昏迷、严重肺部疾患或痰液过多时禁用3）腹泻：可用于急、慢性消耗性腹泻，可选用阿片酊或复方樟脑酊4）咳嗽：止咳作用强大，因成瘾性强，一般不用（5）不良反应1）一般不良反应：治疗量引起恶心、呕吐、眩晕、便秘等反应2）耐受性及依赖性：①耐受性：阿片类药物长期反复使用后，其药效逐渐减弱，需增加剂量和缩短给药间隔才可获得原来的作用②依赖性：分为躯体依赖性（成瘾性）和精神依赖性（习惯性）；躯体依赖性表现为机体对药物产生适应性改变，一旦停药则出现戒断症状；精神依赖性则使患者产生一种继续需求药物的病态心理，出现强迫性觅药行为③成瘾的治疗：停用阿片类药物7天左右可基本脱瘾；停用期间常用“替代药物递减疗法”帮助患者脱瘾，美沙酮为较好的脱瘾药物3）急性中毒：过量引起急性中毒，主要表现为昏迷、深度呼吸抑制及针尖样瞳孔，伴有血压下降、严重缺氧及尿潴留；呼吸麻痹是致死的主要原因；抢救措施为人工呼吸、适量给氧及静脉注射阿片受体阻断药纳洛酮（6）禁忌症支气管哮喘、肺心病患者、颅脑损伤所致颅内压增高、肝功能严重减退患者、分娩止痛和哺乳期妇女止痛可待因（甲基吗啡）（1）药理作用与吗啡相似，但作用较吗啡弱（2）临床上用于中等程度疼痛和剧烈干咳（3）对呼吸中枢抑制较轻，无明显的镇静作用；无明显便秘、尿潴留及直立性低血压等副作用，欣快感及成瘾性也低于吗啡2、人工合成镇痛药阿片受体激动药哌替啶（度冷丁）（1）是目前临床应用最广泛的人工合成镇痛药（2）可通过胎盘屏障进入胎儿体内；代谢产物去甲哌替啶有中枢兴奋作用，因此反复大量应用哌替啶可引起肌肉震顿、抽搐甚至惊厥（3）药理作用：主要激动μ受体1）中枢神经系统①镇痛、镇静：镇痛作用弱于吗啡，镇静、致欣快和扩血管等作用与吗啡相当②抑制呼吸：与吗啡在等效剂量时抑制呼吸的程度相当，因维持时间短所以对呼吸功能无明显影响③其他：轻度抑制咳嗽中枢，兴奋延髓催吐化学感受区、增加前庭气管的敏感性2）心血管系统：治疗量引起直立性低血压；有明显的M受体阻断作用，故心动过速患者不宜使用3）平滑肌：也能提高平滑肌和括约肌张力，因作用时间短，较少引起便秘和尿潴留；大剂量哌替啶引起支气管平滑肌收缩；对妊娠末期子宫收缩无影响，也不对抗缩宫素的作用，故不延缓产程（4）临床应用1）镇痛：镇痛作用较吗啡弱，但成瘾性较吗啡轻；用于内脏绞痛须加用阿托品；鉴于新生儿对哌替啶的呼吸抑制作用极为敏感，因此产妇临产前2-4h内不宜使用2）心源性哮喘：代替吗啡3）麻醉前给药及人工冬眠：消除患者术前焦虑和恐惧情绪，减少麻醉药用量并缩短诱导期4）人工冬眠：与氯丙嗪、异丙嗪组成冬眠合剂（5）不良反应治疗量可致眩晕、恶心、呕吐等不良反应；剂量过大可引起震颤、肌肉抽搐、反射亢进肾主惊厥；大剂量哌替啶可扩大瞳孔，并引起眼反射亢进美沙酮（1）镇痛作用与吗啡相当，耐受性与成瘾性产生较慢，戒断症状较轻（2）被广泛应用于吗啡和海洛因的脱瘾治疗3、阿片受体拮抗剂纳洛酮（1）对各型阿片受体具有竞争性拮抗作用，作用强度依次为：μ>κ>δ受体（2）临床应用1）阿片类药物急性中毒：首选用于已知或疑为阿片类药物过量引起的呼吸抑制和昏迷等2）阿片类药物成瘾者的鉴别诊断二十一、抗高血压药1、抗高血压药根据其主要的作用部位和作用机制，分为以下几类（1）肾素-血管紧张素系统抑制药1）血管紧张素转化酶抑制药：如卡托普利、依那普利等2）血管紧张素II受体阻断药：如氯沙坦、缬沙坦等（2）钙通道阻滞药：如硝苯地平、尼群地平等（3）利尿药：如氢氯噻嗪、吲达帕胺等（4）交感神经阻滞药1）中枢性抗高血压药：如可乐定、莫索尼定、甲基多巴等2）神经节阻断药：如美加明、咪噻芬等3）去甲肾上腺素能神经末梢阻断药：如利血平、胍乙啶等4）肾上腺素受体阻断药1、b受体阻断药：如普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等2、a受体阻断药：如哌唑嗪、特拉唑嗪等3、a、b受体阻断药：如拉贝洛尔等（5）血管扩张药1）直接扩张血管药：如肼屈嗪、硝普钠等2）钾通道开放药：如米诺地尔、吡那地尔等2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统及其抑制药的作用环节3、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）（1）目前，ACEI已成为临床治疗高血压、慢性充血性心力衰竭等心血管疾病的重要药物（2）ACEI中多数药物为前体药，如依那普利，必须在体内经过转化为依那普利酸后才能与Zn2+结合发挥活性；通常前体药物的口服生物利用度高于其活性代谢产物；卡托普利因为含有巯基不需经过转化即有活性，因此在体内、外均有抑制ACE的作用（3）作用机制1）抑制循环中的ACE：是用药初期外周阻力降低、血压降低的主要原因2）抑制局部组织的ACE：与局部组织中的ACE结合持久而产生长期的降压作用3）抑制缓激肽降解：缓激肽作用于血管内皮细胞的b2受体促进NO及PGI2的释放而发挥扩血管作用，还可以抗细胞增殖，拮抗AngII的作用4）抑制交感神经递质：使交感神经末梢去甲肾上腺素的合成和释放减少5）清除自由基：AngII可以激活NADH/NADPH氧化酶使氧自由基产生增加；ACEI减少氧自由基产生，使NO降解减慢（4）药理作用1）降压：减少AngII的生成、减轻钠水潴留、抑制缓激肽的降解来发挥降压作用；但不引起反射性心率加快，直立性低血压也少见，不易产生耐药性2）抑制和逆转心血管重构：AngII生成减少，扩张小动脉、静脉从而降低了心脏的前、后负荷，还有就是抑制了AngII对心肌及血管平滑肌细胞的促增殖作用（缓激肽的增加也起到了一定的作用），醛固酮的生成减少也削弱了促进心肌间质纤维化的作用3）对血流动力学的影响：扩张外周阻力血管及减轻水钠潴留而降低心脏的前、后负荷对慢性心功能不全的患者——增加心输出量，改善心功能对心功能正常者——无明显作用ACEI还可以扩张冠脉和脑部大血管，增加心脑血流量；还扩张肾的出球小动脉，增加肾血流量，一般不降低肾小球滤过率4）改善血管内皮细胞功能：可通过清除自由基、抑制缓激肽降解而促进NO及PGI2的释放来改善血管内皮细胞依赖的血管舒张功能5）改善脂质代谢：可降低TG、TC，增加HDL，抑制LDL的氧化6）抗动脉粥样硬化：与保护血管内皮细胞作用和改善脂质代谢作用有关，ACEI还可以抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移7）保护肾：显著扩张肾的出球小动脉，改善肾血流；长期应用还可以降低肾病时肾小球对蛋白的通透性而减少尿蛋白；ACEI还可以抑制肾小球血管间质细胞增生及细胞外基质蛋白蓄积（5）临床应用1）高血压：可单用于轻、中度高血压，尤适用于高肾素型高血压2）慢性充血性心力衰竭：是治疗心衰的一线药物3）糖尿病肾病及其他肾病4）急性心肌梗死及预防心脑血管意外：可增加心脑的血流量，增加大血管的顺应性（6）不良反应1）干咳：可能与ACEI使缓激肽、P物质、前列腺素等在体内的积聚有关2）首剂低血压现象：高肾素活性的患者易发生血压陡降的“首剂现象”，口服吸收快、生物利用度高的ACEI（如卡托普利）也较多见3）急性肾衰竭：禁用于肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病者，因此时肾灌注压是依靠AngII收缩肾出球小动脉来维持的4）高血钾与低血糖：高血钾与醛固酮减少有关，易发生于伴有肾功能不全或服用b受体阻断药的患者；低血糖与ACEI（尤其是卡托普利）增加机体对胰岛素的敏感性有关5）影响胎儿发育：在妊娠前三个月对胎儿无致畸作用，但在妊娠中期和末期使用，会引起胎儿颅盖及肺发育不全、生长迟缓甚至死亡6）血管神经性水肿：可能与缓激肽及其代谢产物有关，必要时可用肾上腺素、抗组胺药或肾上腺糖皮质激素对症治疗7）含-SH结构的ACEI的不良反应4、血管紧张素II受体阻断药（ARB）（1）人类以AT1及AT2两种亚型为主；目前临床上应用的ARB是AT1受体阻断药（2）ARB阻断AT1受体，产生的药理作用与ACEI相似，与其相比，ARB作用专一，但ARB无抑制缓激肽水解、促NO等释放的作用氯沙坦（1）口服易吸收，生物利用度33%；氯沙坦及其代谢产物EXP3174的血浆蛋白结合率约为99%（2）药理作用及作用机制对AT1受体的选择性比AT2受体高约1000倍；代谢产物EXP3174也能竞争性拮抗AngII 的作用；氯沙坦还能抑制近曲小管对尿酸的重吸收，增加尿酸的排泄；氯沙坦的另一种代谢产物EXP3179虽无阻断AT1受体的作用，但能抑制TXA2和COX-2发挥抗血小板聚集和抗炎的作用，减少血栓的形成，降低动脉粥样硬化和脑卒中的风险（3）临床应用与ACEI相似；还可用于对ACEI引起的剧烈干咳不能耐受的高血压患者（4）不良反应较少，耐受性良好；对血糖无影响，很少引起直立性低血压；极少出现干咳和血管神经性水肿5、钙通道阻滞药（CCB）选择性阻滞钙离子通道，抑制细胞外Ca2+内流，减少细胞内Ca2+浓度（1）选择性CCB1）二氢吡啶类：对血管平滑肌具有选择性，较少影响心脏；常用的有硝苯地平、尼莫地平等等2）苯脘胺类：维拉帕米3）苯硫氮卓类：地尔硫卓4）非选择性CCB二苯基哌嗪类：氟桂利嗪、硅利嗪（3）药理作用及作用机制1）松弛平滑肌：血管平滑肌对CCB的作用最敏感，尤其是小动脉血管平滑肌CCB通过选择性阻滞L型钙通道，阻滞细胞外Ca2+内流而使血管平滑肌松弛，主要表现为小动脉的扩张，而对静脉影响较小；二氢吡啶类对血管平滑肌的选择性高，对痉挛血管的作用更强；不同的二氢吡啶类对不同血管组织的选择性也不同，如硝苯地平对外周血管（包括冠脉血管）的扩张作用更强，而尼莫地平、尼卡地平对脑血管（中枢血管）的扩张作用较强，适用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛2）抑制心脏：CCB降低心肌细胞内Ca2+浓度，抑制心肌兴奋收缩耦联，抑制窦房结和房室结的慢钙通道，表现为负性肌力、负性频率和负性传导作用；但硝苯地平因对外周血管选择性扩张作用较强，且可以反射性兴奋交感神经，所以抑制心脏的作用并不明显3）延缓及逆转心血管重构：二氢吡啶类可以延缓及逆转心肌肥厚的产生，还可以改善血管内皮细胞功能、抑制平滑肌增生4）对血小板、红细胞的作用：阻滞血小板Ca2+内流，抑制血小板的聚集；还可以降低红细胞内Ca2+浓度，增加红细胞的变形能力，降低血液黏稠度5）其他：CCB可因减轻钙超载、清除自由基而缓解缺血、缺氧再灌注引起的组织损伤（4）临床应用1）高血压：用于各型高血压，尤适用于老年高血压、单纯收缩期高血压、外周血管合并的高血压、妊娠高血压2）抗心绞痛3）抗快速型心律失常：室上性心律失常、房颤、房扑等4）充血性心力衰竭5）其他脑血管功能障碍性疾病——尼莫地平、尼卡地平、氟桂利嗪偏头痛——维拉帕米、氟桂利嗪、桂利嗪外周血管痉挛性疾病（雷诺病）——所有的二氢吡啶类（5）不良反应低血压、心动过缓、房室传导阻滞、心功能抑制6、利尿药氢氯噻嗪（1）降压作用及作用机制早期降压的作用机制是通过利尿排钠而导致血浆容量及心排出量减少长期用药后，可降低血管平滑肌细胞内的Na+浓度，Na+-Ca2+交换减少，使细胞内Ca2+减少，血管平滑肌对缩血管物质的反应性下降，导致血管扩张、血压下降（2）临床应用基础降压药；首选单用于轻度高血压，也可与其他抗高血压药合用治疗中、重度高血压；因可增高血浆肾素活性，所以可以与b受体阻断药或ACEI合用（3）不良反应及注意事项低血钾、高血糖、高血脂、高尿酸血症等7、中枢性抗高血压药可乐定（1）药理作用及作用机制通过选择性激动延髓孤束核次一级神经元突触后膜的a2受体和延髓腹外侧核吻侧端的I1-咪唑啉受体降低外周交感活性，松弛血管平滑肌，降低外周阻力，抑制心脏，降低血压；可乐定不影响肾血流量和肾小球滤过率，还能抑制胃肠道的分泌和蠕动（2）临床应用适用于中度高血压，常于其他抗高血压药无效时使用；适用于合并消化性溃疡的高血压患者，可用静点治疗高血压危象，还可用于控制吗啡类镇痛药的戒断症状8、神经节阻断药代表药：咪噻芬、美加明等；降压作用迅速而强大，因不良反应多而重现已很少使用9、去甲肾上腺素能神经末梢阻断药利血平（1）利血平可以抑制囊泡浓缩和储存去甲肾上腺素和多巴胺，抑制对去甲肾上腺素的再摄取，最终导致囊泡内递质耗竭而降压（2）降压作用弱，不良反应多，长期应用可引起抑郁症胍乙啶（1）降压作用强而持久；降压机制主要是胍乙啶可被主动转运至神经末梢囊泡内，代替去甲肾上腺素储存于囊泡内而耗竭正常递质（2）不良反应多，主要为直立性低血压10、a受体阻断药哌唑嗪（1）药理作用及作用机制哌唑嗪能高度选择性阻断血管平滑肌突触后膜的a1受体，舒张小动、静脉血管平滑肌；在降压同时不降低肾血流量，不会明显加快心率和影响肾素活性；长期应用能改善脂质代谢，降低血浆TG、TC、LDL和VLDL，增加HDL；还可以通过阻断a1受体松弛膀胱颈及尿道平滑肌；对糖耐量无影响（2）临床应用用于轻、中度高血压；尤适用于高血压伴有前列腺增生的老年男性患者（3）不良反应主要不良反应为部分患者首次应用时出现“首剂现象”，表现为直立性低血压等；故应从小剂量开始给药，并在临睡前服用11、b受体阻断药（1）药理作用及作用机制降压机制主要包括1）阻断心脏b1受体，抑制心脏，降低心输出量2）阻断肾小球球旁细胞b1受体，抑制肾素的释放3）阻断交感神经末梢突触前膜b2受体，抑制其正反馈的调节作用4）阻断中枢b受体，降低外周交感活性（具有中枢降压作用）（2）临床应用用于各型高血压治疗，可单用于轻、中度高血压，也可与其他抗高血压药合用；尤适用于高血压伴高交感活性、心绞痛、心律失常、甲状腺功能亢进或肾素活性偏高患者（3）不良反应及注意事项可引起心脏功能抑制、外周血管收缩和痉挛、诱发或加剧支气管哮喘；长期用药突然停药有反跳现象12、直接扩血管药共同特点是直接松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，产生降压作用肼屈嗪（1）药理作用及作用机制直接作用于小动脉血管平滑肌；但由于交感神经活性反射性增强及醛固酮分泌增加可减弱其降压作用（P、CO、肾素均升高）（2）临床应用一般不宜单独使用，常合并应用利尿药和b受体阻断药应用于中、重度高血压硝普钠（1）体内过程口服不吸收，需静脉滴注给药（2）药理作用直接扩张全身小动、静脉，具有快、强、短的特点；由于降低心脏的前、后负荷，可改善心功能；作用机制为促进血管平滑肌细胞释放NO，松弛平滑肌（3）临床应用用于高血压危象、高血压脑病，特别适用于伴有急性心肌梗死或左室功能衰竭的严重高血压患者二十二、治疗充血性心力衰竭的药物1、充血性心力衰竭（CHF）：各种原因导致心脏的收缩和（或）舒张功能障碍，使心排血量绝对或相对减少，以致不能满足全身组织代谢需要，并伴有血容量、组织间液增多及静脉系统淤血的病理过程2、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）是CHF的基础治疗药物（1）药理作用1）改善血流动力学紊乱：ACEI抑制AngII、醛固酮的释放，扩张小动、静脉，降低外周阻力和心脏的前、后负荷，增加心输出量，缓解了CHF2）抑制心肌、血管重构：降低病死率3）降低交感神经活性：恢复下调的b受体数量（2）临床应用所有左心功能不全者，无论有无症状均可使用ACEI3、血管紧张素II受体阻断药（ARB）代表药：氯沙坦、缬沙坦用于CHF（ACEI不能耐受者）、高血压4、醛固酮受体拮抗药螺内酯（安体舒通）（1）药理作用是醛固酮的非选择性竞争性拮抗药，产生抗醛固酮的作用；还可以抗血管平滑肌细胞的增殖，抑制血管的重构；利尿（2）不良反应1）高钾血症：长期使用最主要的副作用2）内分泌紊乱：男性乳房增生症、性功能减退等等；该用依普利酮可减少此不良反应3）胃十二指肠溃疡5、利尿药利尿药的作用主要是通过利尿来减少血容量，扩血管，降低心脏前、后负荷，改善心功能；目前主要作为心力衰竭及容量超负荷的一线治疗药，不单用，需要与ACEI或b受体阻断药合用6、血管扩张药代表药：硝酸酯类、肼屈嗪、钙拮抗药、硝普钠（1）药理作用通过扩张血管、减轻心脏负荷、改善心功能发挥抗CHF的作用（2）临床应用只能作为治疗充血性心力衰竭的辅助用药，主要用于急性或严重失代偿性的充血性心力衰竭，尤其适用于高血压和心肌缺血的患者7、b受体阻断药（1）药理作用1）对神经内分泌调节的作用：抑制AngII促心肌增生作用；长期应用可上调β受体→恢复心肌对内源性儿茶酚胺的敏感性2）对血液动力学的作用：抑制RAAS,扩血管和减轻水钠滞留，降低心脏前后负荷3）对心功能及预后的改善：改善心室收缩及舒张功能,降低病死率和猝死率（2）适合治疗慢性心功能不全的b受体阻断药主要是无内在拟交感活性及可扩张血管减轻心脏负荷的IIA类和III类β受体阻断药IIA类——美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔III类——卡维地洛（3）临床应用NYHA II~IV级心衰病情稳定时：使用强心苷、利尿剂、ACEI治疗后，心功能相对稳定后加用，待心功能好转后再逐渐减少或停用原有治疗药物（4）禁忌症严重心动过缓、严重左室功能减退、显著的房室传导阻滞、低血压、支气管哮喘慎用或禁用8、正性肌力药强心苷类：是一类具有强心作用的苷类化合物，是临床上治疗心功能不全的主要药物；药物的治疗安全范围小，治疗剂量和中毒剂量很接近；临床上最常用的是地高辛（1）体内过程地高辛（中效强心苷）口服生物利用度个体差异大，为60-80%，能通过血脑屏障，大部分以原形从肾排出（2）药理作用及作用机制1）对心脏的作用1、正性肌力作用：特点：①加快心肌纤维的收缩速度，舒张期相对延长②衰竭心肌收缩力增强，但不增加心肌总耗氧量③增加心力衰竭患者的心排出量，但不增加正常人的心排出量（间接反射抑制交感神经活性使外周阻力不增加）机制：①强心苷抑制心肌细胞膜上的强心苷受体Na+-K+-ATP酶的活性，使细胞内Na+增加，通过Na+-Ca2+交换机制使得Ca2+内流增加②或者使Na+内流减少，Ca2+外流减少，最终导致胞内Ca2+的增加中毒机制：抑制心肌细胞膜上的强心苷受体Na+-K+-ATP酶的活性2、减慢心率：应用强心苷后心搏出量增加，反射性兴奋迷走神经，增加心肌对迷走神经的敏感性，窦房结、房室结受到抑制，自律性降低，心率减慢；此外还可以增加窦房结对乙酰胆碱的反应性等等故强心苷过量引起的心动过缓和传导阻滞可用阿托品拮抗此外，心率减慢有利于心脏的休息，使舒张期延长，回心血量增多，心输出量增加3、对心肌电生理及传导组织的影响：抑房扬室心房：传导加快（治疗量缩短心房和心室的动作电位时程和有效不应期）房室结:迷走神经兴奋→钙离子内流↓→传导↓延长房室结的有效不应期（阿托品无法拮抗）大剂量：直接减慢房室结、浦氏纤维传导缩短浦肯野纤维的有效不应期、提供自律性——易引起室性早搏心电图：S-T段降低呈鱼钩状；T波低平、压低甚至倒置4、对心肌氧耗量的影响：心肌耗氧量的决定因素主要是：室壁张力、心肌收缩力、HR由于强心苷的正性肌力作用，可使射血时间缩短，心室内残余血量减少，室壁张力下降以及心率减慢的综合作用，心肌总耗氧量并不增加——是治疗心力衰竭的显著特点2）对神经和内分泌系统的作用兴奋交感和副交感神经中枢还能对心功能不全过度激活的RAAS产生拮抗作用3）利尿作用（3）临床应用主要用于治疗各种原因所致的充血性心力衰竭；伴心房颤动或心室率快的充血性心力衰竭是强心苷的最佳适应症对高血压、瓣膜病、先心病所致低排血量的充血性心力衰竭疗效良好；对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎者无效（4）不良反应治疗指数低，安全范围小，个体差异大；治疗量为中毒量的60%，毒性反应发生率20% 1）心脏反应：是强心苷最严重、最危险的不良反应；最多见和最早见的是室性期前收缩（室。
《药理学》第21章离子通道概论及钙通道阻滞药
第一节 离子通道概论
（四）氯通道 氯通道（chloride channels）存在于机体的兴奋性和非
兴奋性细胞膜，其生理作用是在兴奋性细胞稳定膜电位和 抑制动作电位的产生；在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其 负的膜电位，为膜外Ca2+进入细胞内提供驱动力。该通道 还在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中起重要作用。 目前已克隆出至少9种氯通道基因亚型，主要包括电压敏 感氯通道，囊性纤维跨膜电导调节体（CFTR），γ-氨基丁 酸受体氯通道。
第二十一章 离子通道概论及 钙通道阻滞药
Ion Channel and Calcium Channel Blockers
内容提要
1. 离子通道概论
离子通道概念、特性、分类、生理功能、分子 结构及门控机制。
2. 作用于离子通道的药物
① 作用于钠通道的药物 ② 作用于钾通道的药物：
钾通道阻滞药及钾通道开放药
阻滞剂
维拉帕米，DHPs， Cd2+ 氟桂嗪，sFTX， Ni2+
ω-CTX-GVIA， Cd2+ ω-CTX-MVIIC， ω-Aga-IVA
R
神经
注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素； Aga-IVA：一种蜘蛛毒素
第一节 离子通道概论
（三）钾通道 钾通道（potassium channel）是选择性允
吸收
维拉帕米 ＞90％ 口服
生物利用 产生作用时间 t1/2 度
20-35% ＜1.5min（i.v） 6h
30min（口服）
分布
消除
90％与血 7 0 ％ 肾 脏 排
浆蛋白结 出 ； 15% 胃
合
肠道消除
离子通道概论(心血管系统药理)演示文稿
3）对离子的选择性较低：正常状态下，能选择性让
Ca2+通过；在[Ca2+]o↓时，也允许Na+通过。
第8页，共31页。
钾通道(potassium channels)
✓主要功能：亚型最多，作用最复杂；广泛存在于骨 骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及 腺体等细胞；在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平 滑肌舒缩活性中起重要作用。 ✓分类 1、电压依赖性钾通道：KV、KA 2、钙依赖性钾通道：KCa 3、内向整流性钾通道：KIR
1）电压门控钙通道：L、N、T、P、Q、R亚型 L型钙通道(long-lasting, 长程型慢通道)：作用持续时间长，激
活电压高，电导大，是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径，分布于各种兴奋细
胞。T型钙通道(transient type)：多见于心脏传导组织，激活电压低，失
活迅速，对调节心脏的自律性有一定作用。
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钾通道开放药 (potassium channel openers, PCOs)
❖临床应用
1. 高血压
米诺地尔、吡那地尔能有效扩张小动脉，降压作用强于 钙通道阻滞药。心悸多见，与β–受体阻断药合用。
2.心绞痛和心肌梗死
尼可地尔具有促进KATP开放和增加细胞内cGMP的双重作 用，可同时降低心脏前、后负荷，保护缺血心肌，高选 择性地扩张正常及有病变的冠脉，改善冠脉血供 。
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氯通道(chloride channels)
✓主要功能
在兴奋性细胞为稳定膜电位和抑制动作电位的产生； 在肥大细胞等非兴奋细胞维持其负的膜电位，为膜外Ca2+ 进入细胞提供驱动力。在调节细胞体积、维持细胞的内环 境稳定中也起重要作用。 ✓分类 1、电压敏感氯通道
药理学重点
药理学重点一、绪论药理学：是研究药物与机体（包括病原体）之间的相互作用及其作用规律的科学药物：是指能够影响机体器官生理功能和（或）细胞代谢活动，用于预防、诊断、治疗疾病和计划生育等方面的物质。
药物效应动力学：简称药效学，研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制。
药物代谢动力学：简称药动学，是研究药物吸收、分部、代谢和排泄过程。
二、药物效应动力学1．药物的基本作用与药物作用的两重性的区别。
药物的基本作用：兴奋作用和抑制作用，在药物作用下，机体原有功能提高或增强为兴奋作用，功能降低或渐弱为抑制作用。
药物作用的两重性：治疗作用和不良反应2. 药物治疗作用和不良反应概念，药物的副反应概念及特性。
治疗作用：凡符合用药目的，具有防治疾病效果的作用称为治疗作用，又称疗效。
可分为：1.对因治疗2.对症治疗3.补充治疗不良反应：凡不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的反应统称为不良反应。
主要有：1.副作用2.毒性反应3.后遗效应4.停药反应5.变态反应6.特异质反应7.依赖性3. 药物剂量与效应关系、量-效关系曲线及曲线上几个特定位点、量反应、质反应、效能、效价强度、治疗指数及意义。
1.药物效应的强弱与其剂量大小或浓度高低间的依赖关系即剂量-效应关系。
2.以药物效应强度为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标，得到的曲线即量-效曲线3.量反应：是指药理效应可用连续性数量值表示的反应。
4.质反应：是指药物的效应表现为反应性质的变化，即全或无，阳性或阴性，常用阳性反应的频数或阳性反应率表示。
5.效能：即最大效应，随着药物剂量或浓度的增加，效应也相应增强，当剂量增加到一定程度时再增加药物剂量或浓度而其效应不再继续增强。
6.效价强度：用于作用性质相同的药物之间的等效剂量比较，达到相同的药理效应时所需要的药物剂量的比较，达到相同的药理效应时所需要的药物剂量的多少反映药物的效价强度大小。
常用50%效能所对应的剂量表示。
引起相同效应所需的剂量越大，则效价强度越小。
药理学考点整理(部分)
抗炎平喘药 糖皮质激素类药物（属于糖皮质激素类的药物是布地奈德，但不确定是不是平喘药） 糖皮质激素治疗哮喘的作用机制 增强支气管以及血管平滑肌,对儿茶酚胺的敏感性[抑制 COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶）活 性] 抑制细胞因子与炎性介质的产生(局部抗炎抗过敏作用)；减少白三烯的生成 抑制气道高反应性 [错误的叙述是对磷酸二酯酶有抑制作用与直接激动胆碱受体] 支气管扩张药 常用茶碱类药物 氨茶碱：抑制磷酸二酯酶，减少 cAMP 的降解而使 cAMP 增多 伴有心衰的支气管哮喘发作应首选氨茶碱
7.镇静催眠药 苯二氮卓类 地西泮：Diazepam 作用：镇静催眠 抗焦虑 抗惊厥 抗癫痫 （不具有抗精神分裂作用） 巴比妥类 苯巴比妥： Phenobarbital 苯巴比妥具有镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫作用 特点： A.可用于治疗癫痫 B.随剂量增加，出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉作用 C.容易成瘾 D.可诱导肝药酶 （不包括抑制呼吸中枢的作用轻微）
药动学 体内过程 体内过程的基本规律 药物的 pKa 是指药物 50％解离时的 pH pKa 与 pH 的差值以数学值增减时，药物的离子型与非离子型浓度比值的变化为指数值 药物的吸收及其影响因素 绝对口服生物利用度等于(口服一定量药物后 AUC / 静脉注射等量药物后 AUC) × 100％ 药物的分布及其影响因素 药物进入循环后首先与血浆蛋白结合 关于表观分布容积小的药物，与血浆蛋白结合多。 速率过程 药物浓度-时间曲线 某药物在口服和静脉注射相同剂量后的时量曲线下面积(AUC)相等，这意味着口服吸收完全 消除速率类型 按一级动力学消除的药物，其血浆半衰期（t1/2）等于 0.693/Ke （注：Ke = 消除速率常数） 某催眠药的消除速率常数（Ke）为 0.35/h，设静脉注射后病人入睡时血药浓度为 l mg/L，当 病人醒转时血药浓度为 0.125 mg/L，病人大约睡了 6 小时
药理学18第十八章 抗心律失常药
（二）ⅠB类 轻度阻滞钠通道
这类药物轻度阻滞钠内流，轻度降低0相上升速率； 也能抑制4相Na+内流，降低自律性。由于它们还有 促进K+外流的作用，因而缩短复极过程，且以缩短 APD更显著。 利多卡因（lidocaine） 利多卡因是局部麻醉药。现广泛用于静脉给药治疗危 及生命的室性心律失常。 【体内过程】 口服吸收良好，但首关消除明显。血浆蛋 白结合率约70%，在体内分布广泛，心肌中浓度为血 药浓度的3倍。经肝脱乙基化而代谢。仅10%以原形 经肾排泄，t1/2约2小时，作用时间较短，常用静脉 滴注法。
奎尼丁（quinidine） 【体内过程】 口服后吸收良好，经2小时可达血浆峰浓度，t1/25～7h。生物利用 度为72%～87%。在血浆中约有80%～90%与血浆蛋白相结合，心肌中浓度 可达血浆浓度的10倍。在肝中代谢成羟化物，仍有一定活性。经肾排泄。 【药理作用】
1．降低自律性 通过阻滞钠通道，适度抑制Na+内流，4期自动除极速率减慢， 心房肌、心室肌和浦肯野纤维的自律性降低，其中对心房肌的作用更强。
（二）影响异常冲动的传导
1. 改善单纯性传导障碍 异丙肾上腺素、 阿托品等药物有加快传导、减少传导阻滞 的作用，故可用于缓慢型心律失常的治疗。 2. 消除折返激动 折返激动指冲动经传导 通路折回原处而反复运行的现象。
二、抗心律失常药分类
分 类 代 表 药 奎尼丁、普鲁卡因胺 利多卡因、苯妥英钠、美西律 氟卡尼、普罗帕酮
【药理作用】 作用于希-浦系统，抑制Na+内流，促进 K+外流。对其他部位心组织及植物神经并无作用。 1. 降低自律性 抑制Na+内流，4相除极速率下降， 可提高阈电位，能降低浦肯野纤维的自律性，对窦房 结没有影响。促进K+外流，相对延长不应期，可减少 复极的不均一性。 2. 传导速度 利多卡因对传导速度的影响比较复杂。 当细胞外K+浓度较高、血液偏酸时，可抑制Na+内 流，明显减慢传导，使单向阻滞变为双向阻滞而使折 返消除。当血K+浓度降低或部分除极时，利多卡因则 可促进K+外流，加快传导，消除单向阻滞而终止折返。 3. 相对延长不应期 利多卡因缩短浦肯野纤维及心室 肌的APD、ERP，且缩短APD更为显著，故为相对延 长ERP。
离子通道概论及钙通道阻滞药 循环系统药物 药理学
钠离子通道
电压依赖性
钾离子通道
分类：
电压依赖性K＋通道：IK、Ito、If Ca2＋依赖性K＋通道: I K.Ca 内向整流K＋通道： IK1、 IKATP IkAch
激活、失活速度快，参与1期复极， 影响动作电位的形状和时程。
受体激动剂、cAMP、PDE抑制剂、 [Ca2+]i等通过PKA、PKC增加I中IK， 缩短动作电位时程。
第四篇 循环系统药物药理学
第一节 离子通道概论
离子通道(ion channels)
定义：是细胞膜或脂质双分子层膜上的跨膜蛋白
质分子构成的对某些离子具有高度选择性通透能力 的亲水性孔道。
离子通道特性
➢离子选择性
K +、Na+ 、 Ca2+、Cl-
➢门控性
(关闭态)
(激活态)
（Ca2+通道的三种状态和门控）
III类 地尔硫卓类：地尔硫卓
（二）非选择性钙拮抗剂
IV类 氟桂利嗪类：桂利嗪，氟桂利嗪 V类 普尼拉明类：普尼拉明 VI类 其他类 ：派克昔林，苄普地尔
（三）钙通道阻滞药的作用机制
（苯烷胺类 和地尔硫卓类）
（二氢吡啶类）
作用特点：
1.电压依赖性 2.频率依赖性
（Ca2+通道的三种状态）
作用机制：钙通道阻滞药与开放态/失活态的亲和力高，可 降低通道开放的频率，延长通道处于失活态的时间。
58
norverapam il
20 ~ 30%
Renal excretion (%)
70
Diltiazem
>90 45 85 50 ~ 200
离子通道的分子药理学-1
第一节 离子通道研究简史
1902年，Bernstein提出了细胞生物电产生 的膜学说。
即细胞膜在静息状态下只对钾有通透性， 由于钾离子扩散到膜外，细胞膜两侧出 现了内负外正的极化状态，表现为静息 电位（resting potential）。
动作电位（action potential）则是膜对其他 离子通透性一过性的升高，导致膜两侧 电位差瞬间消失。
高）；其V50为-20mV；Vh为-50mV。 第三类：
心肌类钠离子通道（对TTX和GTX敏感）；
V50为-20mV；Vh为-70mV。 他们又根据电压依赖性和对TTX的敏感性不
同分为：
持久（慢）钠通道
瞬时（快）钠通道。
心肌类钠通道类型和特征
通道 激活电压 失活速度 功能 敏感药物
慢钠通道
高
神经系统突触
抑制神经兴 奋性
激活剂
钙、钙调素激 苯二氮卓类、
酶、
巴比妥类
（四）钾离子通道
特征：
广泛存在于各组织器官；类型最多；作 用最复杂；是调节平滑肌舒缩活性的主 要离子通道。
钾离子通道分为电压门控类、钙敏感类、 受体耦联类、内向整流类和其他类。
电压门控类钾通道影响细胞膜的动作电 位，内向整流型钾通道影响细胞膜的静 息电位。
可被Ba2+阻滞，对四氢吡啶类和黄酰脲类药 物不敏感。
2.钙敏感类钾离子通道(Kca,IK(Ca)) 去 使极之化开和放提，高K+[因Ca而2+]外I浓流度使均膜可复激极活化该或通超道极而
化。在血管平滑肌，该通道调节其肌原性 张力。
3. 受体耦联类钾离子通道
为一类离子型受体（ionotropic receptor）或离子 通道受体（ion channels receptors）,即受体分子 中含有容许离子通过的微孔道。受体被激活 时，其构象变化而通道开放。
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
离子通道介绍
膜离子通道是跨膜蛋白 具有对离子选择性孔（pore) 具有门控（gating)机制
离子通道功能
生物电活动的基础
离子通道的分类
（e）mechanically gated ion channel
离子通道的分类
离子选择性：Na、K、 Ca、 Cl非选择性 阳离子
激活机制: 电压门控, 配体门控, 核苷酸 (cGMP, cAMP）门控, G蛋白门控等
电流特征: 内向整流, 延迟整流, L型钙通 道等
离子通道的特性——离子选择性
Bacterial K channel KcsA
Roderick MacKinnon
Rockefeller University, Howard Hughes Medical Institute New York, NY, USA
作用于钾通道的药物 阻断药：降糖药、新III类抗心律失常药 开放药：抗高血压、抗心绞痛和心肌梗死、 抗心衰
钙通道阻滞药：抗心律失常、抗高血压、抗心 绞痛 还可治疗脑血管疾病
→ 感觉神经元-----TTX不敏感
钾离子通道家族
电压依赖性钙离子通道和其他钙离子通道
2.2 钙离子通道 ------分布和特异性阻断剂
Channel Current Localization
Specific Antagonists
CaV1.1 CaV1.2 CaV1.3 CaV1.4 CaV2.1 CaV2.2
离子通道的特性——门控
-80 mV
-40 mV
0 mV
钠离子通道---分布和对TTX敏感性
NaV1.1 NaV1.2 NaV1.3 NaV1.7
NaV1.6
NaV1.4
NaV1.5
NaV1.8 NaV1.9
神经细胞-------TTX敏感
→ 中枢神经系统---TTX敏感 → 骨骼肌---------TTX敏感 → 心肌-----------TTX不敏感
CaV2.3 CaV3.1 CaV3.2 CaV3.3
R
Neurons
T
Neurons，Heart
T
Neurons，Heart
T
Neurons
SNX-482 None None None
配体门控的离子通道
作用与心血管离子通道的药物
作用于钠通道的药物（阻断药） 局麻药、抗癫痫药和I类抗心律失常药
L
Skel mus
L heart, endo cells, Neurons
L
Endo cells, Neurons
L
Retina
P/Q
Neurons
N
Neurons
DHP, PAAs, BTZs DHP, PAAs, BTZs DHP, PAAs, BTZs Not established
-agatoxin IVA -CTx-GVIA