先导化合物文稿演示

N
NN O 2 C l
Cl N NH
N
吡
N 虫
N 啉
O( 5C2)2
H
CNNl
5
H
NH
CH3
N
吡 虫 啉 (5)
+
N H 唏 啶 虫 胺 (6)
C 2H 5
CN2
N HOH523 C
N2
N NCHl
C
CNN CH3 H3
N唏H啶啶C虫H虫3胺脒(
6) (7
)
N H S N H N N N H 吡 虫 啉 (5 )
醇 （S）-（+） （R）-（—） （R）-（—） （S）-（+） （S）-（+） （R）-（—） （R）-（—） （S）-（+）
对蚊虫的相对毒力
100 0.5 25 2 48 0.2 12 0.8
作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂―新烟碱类杀虫剂
烟碱是烟碱型乙酰胆碱受体（nicotin
acetylcholine
HN
N S HN
HN N NO2 噻 虫 胺 (10) HN CH3
第 二噻代虫新嗪烟(碱9 )类 化 合 物
第 二 代 新 噻烟 虫碱 胺类 化(1 0合) 物
N ereistoxin
O
CNl
O
O
S
N ithia
NH
乙N 酰 胆 碱 ( 4 ) N
O
乙 酰 胆 碱 (4)
N i c o t i n e 很早就被人们HN用2 +作杀
虫剂，对人类高毒， 活性低，成本高
N
N icotine N ithiazin N O 2
新烟碱类先导化合物
新 烟 碱 类 先 导 化 合新物烟 碱 类 先 导 化 合 物
receptors，nAChRs）激动剂，干扰昆虫神经系统的正常传
导，引起神经通路的阻塞，造成乙酰胆碱的大量积累，从而导
致昆虫麻痹，并最终死亡。
乙酰胆碱和烟碱的结构相似性在于 氢原子受体位置与阳离子位置的距 离十分适合与烟碱乙酰胆碱受体相 结合
作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂―N新H + 烟碱类杀虫剂
N
N icotine
H 2+ N
O
Cl
N+ O
A cetylcholine
O rganophosphorous C abam ate Insecticide
E pibatidine
H
Cl N
CHO
N
H
H
N NO2
CHO
CHO
N
NO2
N
NH+ N
N 烟 碱 （ 1）
N
N 烟 碱 （ 1）
NN 烟 碱 （ 1）
O O
O O
O
青蒿素
O O
O O
OH
二氢青蒿素
O O
O O
OMe
蒿甲醚
O O
O O
COCH2CH2CO O H
青蒿素琥珀酸酯
2015年诺贝尔生理学医学奖
• 阿维菌素 • 青蒿素
拟除虫菊酯类杀虫剂
H
酸部分
H H
COO
酯桥
O
醇部分
天然除虫菊素I的化学结构
除虫菊
拟除虫菊酯类杀虫剂就是在天然拟除虫菊素I的结构基 础上进行仿生合成而开发成功的一类最重要的杀虫剂。其结 构改造分为：醇部分的修改、酸部分的修改、酯桥部分的修 改、氟原子的引入等。
唏 啶 虫 胺 (6)
Cl
N H 3C
N
N
NH 3CCN N CHale Waihona Puke BaiduHC3l
C NN
S
C啶噻H虫虫3
脒 啉
(
7) (8)
N
N CN S N 噻 虫 啉 (8)
S
啶 虫 脒 (7)
噻 虫 啉 (8)
z p
N
in N
N
rid
H O
N
2
NH NO
2
第一代新烟碱类化合物
N
N icotine N ithiazin N O 2
异构体
1 2 3 4 5 6 7 8
H
H
* H
* COO *
O
立体构型 菊酸 （1R，3R），（+）-反式 （1S，3S），（–）-反式 （1R，3R），（+）-反式 （1S，3S），（–）-反式 （1R，3S），（+）-顺式 （1S，3S），（+）-顺式 （1R，3S），（+）-顺式 （1S，3R），（+）-顺式
第一
Im
代新烟碱
id a c l
类
o
化合物
p rid
N
第一代新
烟N碱O类2化
合
物
N
N
N
N
Cl
S
N
N N
NO2 Cl
N CH3
C lO S
N
噻 虫 嗪 (9)
O
C lS
SN
N N O 2N N O C2 l NH NC H 3 N
N N
NO2 O
HN Cl
噻 虫噻嗪虫( CH3
9胺)
(
1
0
)
CH3 S
天然除虫菊素的有效成分及结构
H H
H
COO
O
CH3OOC
H
H H
COO O
CH3OOC
除虫菊素（Pyrethrin I ）
H H
H
COO
O
除虫菊素（Pyrethrin II ）
H H
H
COO
O
瓜叶除虫菊素（Cinerin II）
H H
H
COO
O
茉酮除虫菊素（Jasmolin I）
CH3OOC
H
H H
N NO2
S
S
N O 2 NS N ithiazin
e(2
)
N
O
2
S
N ithiazine(2) N ithiazine(2) W L 108477(3)
N S
+ O
NWOLN21
S
0H8O4+7
7
(
3
)
NS
W LN1 0 8 4 7 7 (3 ) 乙 酰 胆 碱 ( 4 )
S
CH3 NH+
S
CH3
COO O
瓜叶除虫菊素（Cinerin I）
茉酮除虫菊素（Jasmolin II ）
O
烯丙菊酯
醇部分的演变
O CH2
CH2 N
O 胺菊酯
O
苄呋菊酯
H H
H
COO
O
O
苯醚菊酯
O CN
氰基苯醚菊酯
酸部分的修改
酸部分引入氟原子可以提高杀螨活性
酯桥部分的修改
醚菊酯（鱼毒低） 氟醚菊酯
氟硅菊酯
拟除虫菊酯类杀虫剂的立体化学与杀虫活性之间的关系
活性高、作用快、毒
S S
Cl
N
CH3 NH+
S
N
N C H 3N NO2 Cl
N
NH
性低，光稳定性差
N
NO2 Cl
N
N CN
N Cl
Im idaclo
N CN
E p ib a ti+d in e N e r e is to x in N ith ia z in N
C l N O C l
N N NO2 Cl
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Time
Time
生物活性评价模型：模型的多样性、灵敏性与快速性
2、天然活性物质
青蒿素是我国学者在1971年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化 合物，具有强效抗疟作用。
经醚化得蒿甲醚，毒性比青蒿素低，对疟原虫有较强的杀灭 作用。二氢青蒿素进行酯化得青蒿素琥珀酸酯，可制成粉针 静注，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。
先导化合物文稿演示
优选先导化合物ppt
1、随机筛选与组合化学
1-2亿美元，10年
化合物 1/80000
先导结构
候选物
化合物筛选
药效验证 毒性-代谢-残留
新农药 田间试验
决定随机筛选效率的因素： 化合物的合成效率、生物活性评价模型
决定随机筛选效率的因素
化合物的合成效率：组合化学与高通量平行合成
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