聚乙二醇在生物材料中的应用研究_严涵

摘要 综述了聚乙二醇在生物材料表面改性、 药物载体材料和组织工程材料方面的应用研究 。对聚乙二醇进一步的研究与开发, 将使 其在生物医药中具有更广泛的应用前景。 关键词 聚乙二醇 ; 表面改性 ; 药物载体 ; 组织工程材料 中图分类号 R 318 . 08 文献标识码 A 文章编号 0517- 6611( 2011) 25- 15189- 03 The R esearch and Application of Polyethylene G lycol as B iom aterial YAN H an et al ( College of L ife Science and Engineer ing , Southw est Jiao tong U niversity , Chengdu , Sichuan 610031) A bstract This paper rev ie ws the research and app lication o f po lyethylene g lycol ( PEG ) in surfacem odification o f bio m ateria,l m ed ic ine car rier m aterial and scaffo ld m aterial for tissue eng ineer ing . W ith further research and deve lopm en, t PEG w ill be given a w ider application pros pect in b io m edicine . K ey w ords Po lyethylene g lyco; l Surface m od ification ; M edicine carrier m ater ia;l Scaffo ld m aterials for tissue eng ineering
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的粘附 , 并能减轻由于材料表面非特异性吸附而引起的各种 不良反应, 有效提高了生物医用材料的血液相容性 。大量 研究表明, 在材料表面接枝 PEG 的密度达到一定量时, 材料 具有很强的抗凝血性能。 李爱贵等 研究表明 , 用 PEG 进行表面修饰的纳米给 药系统 , 可以改善以聚乳酸 ( PLA) 、 聚己内酯 ( PCL) 、 聚癸二 酸酐 ( PSA ) 为代表的聚酯、 聚酸酐、 聚氨基酸、 聚原酸酯等可 生物降解聚合物改性的微粒或纳米粒 , 因聚合物的疏水性而 造成的纳米粒易被蛋白质吸附或易被网状内皮系统捕捉, 而 使纳米粒在体内的循环时间不长。通过接枝的方法, 将 PEG 链段作为亲水组分键接在纳米粒的表面, 可以改善其亲水 性, 使纳米给药系统达到高效低毒的目的。由于 PEG 链段 处于粒子表面, 伸向水中, 并能够在水中摇摆, 一方面, 使粒 子间产生足够大的斥力以克服范德华引力作用, 从而使粒子 具有很好的稳定性而不聚集; 另一方面, 能够阻止蛋白质的 吸附和躲避网状内皮系统的捕捉, 延长纳米粒在体内的循环 时间, 提高药物的生物利用度。 PEG 涂层的密度在给药系统的功效方面也具有重要的 作用。 V ila等 研究表明, 在 PLA-PEG 纳米粒通过小鼠鼻 粘膜的试验中, 具有高 PEG 涂层密度的复合纳米粒远远较 无涂层 PLA 纳米粒及低 PEG 涂层密度的复合纳米粒更易通 过鼻粘膜到达病灶部位。 1 . 2 PEG 接枝生物活性分子在生物材料表面改性中的应 用 PEG + 生物活性分子 改性是先将 PEG 化学接枝到材 料表面 , 然后通过与 PEG 自由端基的反应, 将另一生物活性 物质或基团接枝到材料表面 , 或直接将带有生物活性基团的 PEG 衍生物接枝到材料表面, 形成一种以 PEG 作为间隔臂 的生物活性表面层。这种表面的血液相容性源于 PEG 亲水 [ 3] 长链的钝化效应和生物活性 分子的分子识别机制 。在 PEG 链段和生物活性分子的协同作用下, 改性后得到的活性 表面不仅能抑制蛋白的非特异性吸附 , 还能选择性吸附或结 合特定的生物大分子, 有效抑制或促进特定的生理过程, 使 材料表面的血液相容性得到明显改善。 PEG肝素就是这类物质中的典型代表。这种物质为材 料镶上了一层与血液中多种成分所带电荷相同的负电荷表
基金项目 国家自然科学基金资 助项目 ( 51003088 、 50573061 ) ; 教育部 新世纪优秀人 才支持 计划 ( N ECT-08-0820) ; 中 央高校 基本 科研业务费专项资金资助 ( 2010ZT09 、 S W JTU 09CX 062) 。 严涵 ( 1987- ) , 女 , 四川 都江堰人 , 硕 士研究生 , 研究方向 : 医用高分子材料研 究。 * 通 讯作 者 , 教 授 , 硕 士生导 师 , 从 事生物医用材料研究 , E-m ai: l zzb183 @ 163. com。 2011-05 -23
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制备了 PEG-PE I/Fe3 O 4 纳米磁流体 , 进行体
外 MTT 毒性试验、 体内溶血试验和微核试验后, 证明 PEGPE I/Fe3 O4 纳米磁流体无毒 , 对正常肝细胞的生长无影响, 并 对肝癌细胞具有一定的抑制作用, 无致畸、 致突变作用, 是合 格的生物材料 ; 另外 , PEG-PE I/Fe3 O 4 纳米磁流体电荷呈阳 性, 能高效地与 DNA 结合 [ 结合率为 ( 94. 13 1. 80)% ], 适 合加载基因药物 , 代替有毒性的病毒基因载体或者脂质体基 因载体 , 成为新一代无毒高效的基因载体。 PEG-PE I/Fe3 O 4 纳米磁流体是一种纳米级的液态磁性颗粒 , 具有良好的磁靶 向性 , 可通过血脑屏障到达病灶部位, 并在病灶部位形成较 高的浓度, 而且可生物降解 , 是一种理想的癌症药物载体。 经过 PEG 修饰后的磁流体, 可避免单核巨嗜细胞吞噬, 其生 物相容性更加优越。另外 , 由于 PEG 优异的亲水性, 可显著 延长磁流体在体内循环的时间。 周恒等
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疗。因此, 在 肿瘤的 治疗过程 中急需 具有靶向 性的药 物 载体。 磁流体的主要成分是具有强顺磁性的纳米四氧化三铁 ( Fe3 O4 ), 其作为药物载体, 不仅容易通过血脑屏障 , 而且具 有磁控导向, 便于富集于肿瘤处, 一方面提高肿瘤处的药物 浓度 , 加强药物对患处的作用, 减少对正常组织的伤害; 另一 方面 , 其可以在肿瘤附近的血管形成栓塞, 减少肿瘤的营养 供给
作者ຫໍສະໝຸດ Baidu介
收稿日期
15190
安徽农业科学
2011年
面 , 因而对抗凝血具有一定的促进作用。肝素是人体血管内 皮上的粘多糖 , 其阴离子活性基团可选择性吸附血液中的抗 凝血酶 AT- , 与其阳离子活性基团结合。 AT- 是一种能与 血液中的凝血酶结合并使凝血酶处于失活状态的活性物质。 AT- 与血液中的凝血酶形成无活性的复合体后可随血液流 走 , 继而肝素又可捕捉和复合新的凝血酶, 肝素能持续保持 , [ 6] 使血液中的凝血酶失去活性而起到抗凝作用 。将肝素接 枝到人工材料表面, 只有当肝素的一端与材料保持牢固的化 学键合 , 而另一端保持活性及可移动时 , 接枝肝素才能发挥 作用。利用 PEG 的漂动性, 在 PEG 链端接枝肝素可以满足 上述条件。 1. 3 PEG 多重嵌段物在生物材料表面改性中的应用 等
聚乙二醇 ( Polyethylene G lyco, l PEG ), 是由环氧乙烷与 水或乙二醇逐步加成聚合得到的一类分子量较低的水溶性 聚醚, 其结构式为: HO CH2 CH2 O] n H PEG 作为一种两亲性聚合物, 既溶于水, 又溶于绝大多数有 机溶剂, 且其生物相容性好, 具有无毒、 免疫原性低等特点 , 可通过肾排出体外, 不会积累在体内。在生物医药领域具有 广泛的应用前景。笔者综述了 PEG 通过常规的方法改性生 物材料表面 , 提高材料血液相容性、 作为药物释放载体材料 及组织工程材料方面的研究进展。 1 PEG 在生物材料表面改性中的应用 当生物医用材料与血液直接接触时, 人体的血液和材料 之间会产生一系列生物反应, 这些反应表现为: 血浆蛋白被 吸附在材料表面, 血小板粘附、 聚集、 变形, 凝血系统和纤溶 系统被激活, 最终形成血栓。因此, 要求制造人工心脏、 人工 血管、 人工心血管的辅助装置、 各种需进入或留置于血管内 与血液直接接触的导管和功能性支架等医用装置的生物医 用材料, 必须具备优良的血液相容性。研究表明, 改变材料 表面的性能或结构有助于提高材料的血液相容性。常见的 生物材料表面肝素化有明显的抗凝血和抗血栓性能 。从 聚乙二醇的结构式可以看出, PEG 具有良好的血液相容性 , 这是由于其水合的悬挂长链影响血与材料界面微观的动力 学环境 , 使血浆蛋白与材料间的相互作用降低, 阻碍血浆蛋 白的吸附及构象变化
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。 PEG 链长与其可动性、 血液相容性 通过化学接
密切相关。 1. 1 纯 PEG 在生物材料表面改性中的应用
枝或本体共聚的方法可将 PEG 接枝或富集到生物医用材料 的表面 , 从而在材料表面构建形成一层长链亲水性钝化层。 该钝化层能有效减少血浆中的蛋白质和血小板在材料表面
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。将具有磁靶向性的 Fe3 O 4 制备成纳米粒 , 可实现加
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载基因药物的目的, 同时通过 PEG 与聚乙烯亚胺 ( PE I) 的修 饰, 加大磁性纳米粒对基因的加载能力 , 以达到提高转染 率的目的, 为实现磁性纳米药物载体应用于临床提供理论 依据。 邹芬等
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用于
表面改性的 PEG 的嵌段共聚物主要是三嵌段结构。宋显晶 研究了聚乙二醇 - 聚乳酸 - 聚谷氨酸三嵌段共聚物 ( PEG-PLA-PGL /RGD) 与人脐静脉内皮细胞的细胞相容性 , 他们将分离培养的稳态生长的人脐静脉内皮细胞接种于 PEG-PLA-PGL /RGD 膜 片 上 进 行 培 养, 与 未 加 PEG-PLAPGL /RGD 的空白组进行对比 , 观察到人脐静脉内皮细胞在 PEG-PLA -PGL /RGD 上生长良好, 表明 PEG-PLA-PGL /RGD 与人脐静脉内皮细胞具有良好的细胞相容性, 是支架表面理 [ 8] 想的可降解载体材料。刘斌等 通过急性全身毒性试验、 皮 内刺激试验、 溶血试验、 细胞毒性试验、 热源试验、 过敏试验、 体内植入试验等, 综合评价了聚乙二醇 - 聚乳酸 - 聚谷氨酸 共聚物的生物相容性, 表明聚乙二醇 - 聚乳酸 - 聚谷氨酸共 聚物无溶血反应和急性全身毒性反应, 无热源反应, 材料中 不存在致敏性物质; 涂层复合材料植入体内后在初期有轻度 的炎症反应, 12周后炎症反应基本消失, 未见巨噬细胞积聚 现象, 涂层材料在 16周基本完全降解。这同样说明 PEGPLA-PGL /RGD 具有良好的生物相容性, 其作为冠状动脉内 支架涂层材料具有可行性和安全性。 2 PEG 在药物释放载体材料方面的应用 PEG 等高分子材料作为药物载体, 其本身无药理作用。 药物和载体间通过微弱的氢键或共价键形成药物复合物 。 这种高分子材料在药物控释载体中起着至关重要的作用, 药 物释放后, 高分子载体不会在体内长时间积累, 而是排出或 水解后被吸收。 在人体内, PEG 主要以完整的分子形式通过肝脏和肾脏 排泄。 PEG 倾向于在肌肉、 皮肤、 骨骼和肝脏等组织富集, 因 此 PEG 可改变药物在体内的组织分布, 与其他小分子不同 的是, 由于正常组织的血管内皮细胞排列紧密, 大分子的 PEG 难以像小分子药物一样透过血管。但在类似于肿瘤等 病变组织中, 新生血管丰富, 且血管内皮细胞彼此连接疏松 , 间隙较大, 因此大分子 PEG 携带的药物可以进入病变组织 , 进而 PEG 药物可通过被动靶向作用改善药物在病变组织的 分布, 以此提高疗效。 2. 1 PEG 与磁流体结合在药物载体方面的应用 治疗癌症 的药物 , 因其在体内需达到一定血药浓度, 分布于全身而产 生治疗作用 , 这往往对机体造成巨大的伤害 , 因为药物在杀 死癌症细胞的同时, 也会杀死大部分正常细胞, 以至于患者 在癌症治疗的后期, 由于体质虚弱而无法接受进一步的治
安徽农业科学, Journal ofAnhu iAgr. i Sc. i 2011 , 39 ( 25): 15189- 15191 , 15197
责任编辑 陈红红
责任校对 李岩
聚乙二醇在生物材料中的应用研究
严 涵 , 杨延慧 , 崔园园 , 徐 静 , 陈 红 , 康晓梅 , 陈晓浪 , 张志斌
1 1 1 1 1 1 2 1 * ( 1. 西南交通大学生命科学与工程学院, 四川成都 610031 ; 2 . 西南交通大学材料科学与工程学院, 四川成都 610031 )