慢性心功能不全的发病机制与药物治疗

治疗CHF药物的分类
• • • • • 血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药 卡托普利等 强心苷类 地高辛等 利尿药与血管扩张药 噻嗪类、硝普钠等 -受体阻断药 美托洛尔、卡维地洛等 其他治疗CHF药
– – – – 磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂：氨力农、米力农 钙增敏剂：匹莫苯 钙通道阻滞药：氨氯地平 -受体激动药：多巴酚丁胺
CHF治疗靶位
• 收缩功能障碍
– 大约有2/3的患者具有心肌收缩功能障碍。 – 一般选用增强心肌收缩性的药物，也可用扩张血管药 减轻前后负荷以改善心肌顺应性而提高收缩性。
• 舒张功能障碍
– 心室的舒张也是一主动耗能过程。 – 血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，β受体阻断药，钙 通道阻断药，硝酸酯类及对抑制心肌肥厚，提高顺应 性有一定疗效
慢性心功能不全的发病机制 与药物治疗
慢性心功能不全
（chronic or congestive heart failure，CHF）
• 各种病因引起的多种心 脏疾病的终末阶段。 • 适当静脉回流下，心排 出量绝对/相对减少， 不能满足机体、组织所 需的一种病理状态和临 床综合症 • 它同时伴有心肌收缩/ 舒张功能下降，最终致 体循环或/和肺循环淤 血，称为CHF。
心缩力↓ 顺应性↓
CHF的分子生物学基础
• 除前述的心脏调节功能的变化，还有受体、信号 转导系统、兴奋-收缩偶联过程与Ca2+代谢等分子 生物学的改变。
– 交感神经的激活与β1受体信号转导的变化（重点讲授） – 内分泌的异常激活 • 肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）激活 • AVP（精氨酸加压素）释放增加 • 内皮素（endothelin, ET） • 心钠素（心房肽，ANF） 基本作用是增 • 其他内源性调节物 加心肌收缩力 – 兴奋-收缩偶联障碍 与留钠作用
• 心脏β受体亚型与信号传导 1.有三种亚型，即β1受体、β2受体和β3受体。 2.信号传导
β1受体：（1） β1 →Gs → AC → cAMP → PKA → L-型钙通道等功
能蛋白磷酸化→正性肌力效应 （2）β1 → Gs →Ca2+ → CaMK II →心肌细胞凋亡
β2受体:
(1)β2 → Gs → AC - cAMP - PKA →功能蛋白
Neurohormonal
ACE inhibitors, -blockers, SARA, ARB’s, BNP, Vassopresin RA, Endotheline RA.
1940s
1960s
1970s
1990s
1999
SARA：选择性醛固酮受体拮抗药
Adapted from Pepper, Arch Intern Med 1999;159:225.
交感神经的激活与β1受体信号转导的变化
• β受体是典型的G 蛋白耦 联受 体( G - protein - coupled r ecepto rs,GPCRs) 家族的成员。它与经典的 G 蛋白的兴奋性亚单位( Gs ) -腺苷 酸环化酶( adeny ly l cy clase, AC)-环一磷酸腺苷( cAMP)-蛋白激酶 A( protein kinase A, PKA) 信号通路相耦联,导致一系列功能蛋白的磷酸化。 当应激或运动时, 心脏的β受体兴奋使心肌收缩力加强、 心输出量增加 , 因此, β受体兴奋是最强大的心脏功能增强的机制。但是, 长期的β受 体兴奋却能导致受体反应性的减弱（即受体减敏）。目前认为,β受体 减敏是 PKA 的负反馈调节或者 G 蛋白耦联受体激酶( G - pr otein coupled recepto r kinase, GRK) 作用的结果, 特别是 GRK 中的GRK2, 也称 为β受体激酶1 (βARK1) 。
CHF治疗的历史变革
• 20世纪20年代洋地黄开始应用 • 20世纪50～80年代，纠正血流动力学异常
– 1948～1968 强心苷、利尿药 – 1969～1978 血管扩张药 – 1978～1988 新型正性肌力药
• 90年代～2001年，修复衰竭心肌的生物学 性质
– 90年代以来 ACEI、β受体阻断药、醛固酮拮抗 药的应用
• 2001年起，重视神经内分泌综合调控，开 始着手逆转心肌异常
– 扩大、强化对心衰时激活的神经激素-细胞因子 的抑制：ET、AVP、TNFα – 基因治疗
现代药物治疗CHF的目的
• 改善血流动力学状况并尽快缓解症状
• 防止心肌继续损害并延缓自然病程。重点 是防止或逆转心肌肥厚， • 降低病死率，延长存活期和提高生活质量
心功障碍的病理生理学与药物作用的环节
心功障碍 （收缩功能↓①，舒张功能↓⑧ ） 输出量↓ 血管收缩 神经激素↑ （RAS↑④、CA↑） 水钠潴留 ⑤ 血容量↑ 血管肥厚、重构⑥ 前负荷↑③ 肺循环淤血 （左心功能不全） 静脉淤血 体循环淤血 （右心功能不全） 心肌肥大、重构⑥ 心肌1-R↓⑦
阻抗↑ 后负荷↑②
最近有学者提出心脏的 B1和B2 受体亚型之间存在开关机制,这种机制具有时间依 赖性特点并调节不同信号途径的开启与关闭。如下图：
CHF的发病机制
• 尽管CHF的发病机制是心肌的收缩和舒张功 能障碍，但在CHF的慢性演进过程中，机体 也经历了由适应（代偿）到适应不良（失 代偿）的病理过程。 • 心脏的代偿功能是有限的，而且过强的代 偿机制反而加重原衰竭心脏的负荷，使心 收缩力进一步减弱，顺应性进一步下降， 形成恶性循环，最终导致心功能失代偿， 而出现一系列的临床症状。
磷酸化( 同 β1受体) → CHF 期间的心肌保护
和抗凋亡作用;
(2) β2 → Gi 的A 亚单位→ GiB C - PI3K – PKB
→ CHF 期间的心肌保护和抗凋亡作用
• β3 受体:
(1)β3 → Gi → eNOS → NO → cGMP
→负性肌力效应
(2) cGMP 非依赖性途径→负性肌力效应
Evolving Models of Heart Failure
Caand diuretic to reduce congestion
Hemodynamic
Vasodilators or positive inotropes for LV unloading & hemodynamic improvement