PD-1单抗临床应用
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• PD-1主要表达于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞 表面。多种肿瘤细胞表面表达PD-L1,可与肿瘤浸润淋巴细胞 表面的PD-1分子结合，抑制CD4和CD8T淋巴细胞的功能及 细胞分子的释放，并诱导淋巴细胞凋亡，从而抵抗淋巴细胞 的杀伤作用，最终导致肿瘤发生免疫逃逸。
• 目前，PD-1的配体被证实有两个，分别是PD-L1(B7-H1)和 PD-L2(B7-DC)。
• 程序性死亡分子PD-1及其配体/PD-L1：是一对负性免疫 共刺激分子，正常情况下，组织细胞表面的PD-L1与淋巴 细胞表面的PD-1结合后，可抑制淋巴细胞功能，诱导活化 的淋巴细胞凋亡，从而在自身免疫耐受及防止自身免疫性 疾病中发挥重要作用。
•
• 通过阻断PD-L1/PD-1信号通路可有效抑制肿瘤生长，可根 据此设计新的对肿瘤免疫逃逸的治疗方案，来加强T细胞 对肿瘤的杀伤作用。
PD-1单抗的不良反应-Opdivo
• 免疫性肺炎 （1）发生率约0.9-6%，出现时间25天-13.5个月 （2）糖皮质激素治疗，泼尼松40mg qd，效果佳，改善至1级逐渐减量 ，减量至少1个月，缓解后再使用Opdivo未再出现免疫性肺炎 • 免疫性结肠炎 （1）发生率2%，中位出现时间1-6个月。各种原因腹泻20% （2）糖皮质激素治疗，效果佳，治疗时间3天-2.4个月
Stromal PD-L1 modulation of T cells
PD-L2-mediated
inhibition of TH2 T cells
PD-1/PD-L1简介
• PD-1（programmed death-1）最初是在凋亡的T细胞杂交瘤中 得到的，由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡分子 -1。
• 随着对该通路在肿瘤免疫逃逸现象中所起作用的深入研 究，该信号通路在免疫细胞中的作用逐渐被了解。通过阻 断T淋巴细胞表面的PD-1蛋白与肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白 的结合，从而激发免疫系统清除肿瘤细胞的潜力，对肿瘤 细胞发起攻击的治疗方法。现已取得一定的临床疗效。
PD-1或PDL-1抗体治疗肿瘤其特应性、安全性更高。
PD-1单抗临床适应症-Opdivo（欧狄沃）
• 一线治疗Braf v600野生型不可手术切除或转移性黑色素瘤。二 线治疗接受ipilimumab疗法后或BRAF v600突变抑制剂进展的晚 期黑色素瘤。
• 二线治疗铂类药物耐药的肺非小细胞癌 • 二线治疗抗血管治疗失败的晚期肾癌 • 二线治疗接受自体干细胞移植失败的经典型霍奇金淋巴瘤 • 头颈部鳞癌 • 尿路上皮癌
PD1/PDL1在肿瘤免疫治疗中的作用
• PD-L1单抗能有效抑制局部肿瘤生长； • 阻断PD-1/PD-L1信号可以促进肿瘤抗原特异性T细胞的增
值，发挥杀伤肿瘤细胞的作用； • 阻断肿瘤细胞上相关PD-L1信号可上调浸润CD8T细胞IFN-
R的分泌，表明PD-1/PD-L1信号通路的阻断在以诱导免疫 应答为目的的肿瘤免疫应答中发挥作用； • 选择抗PD-L1单抗配合肿瘤疫苗进行肿瘤免疫治疗可有效 加强肿瘤疫苗的免疫激活作用，减弱肿瘤微环境对疗效的 影响；
过24小时，禁止冷冻 • 输注：无菌，无致热反应，低蛋白结合，含0.2-1.2微米过滤器
，无需抗过敏药物预处理
PD-1单抗的用法-Opdivo
• 儿童：尚未确定安全性及有效性 • 肾受损：有肾受损患者无剂量调整建议 • 肝受损：轻度肝损无剂量调整建议，中重肝损患者资料
缺乏 • 生育：致畸风险，停药后5月内避孕 • 哺乳：用药期间终止哺乳
PD-1单抗的用法-Opdivo
• 规格：40mg/4ml，和100mg/10ml，溶液 • 用法：3mg/kg，q2w，iv 60分钟 • 配置：0.9%氯化钠溶液稀释至1mg/ml-10mg/ml，轻柔混合，不
要摇动，输液结束后0.9%氯化钠溶液冲洗皮条 • 储存：制备后室温不超过4小时（含输注时间）；2-8度下不超
PD-1/PDL-1单抗的临床应用
复杂的肿瘤：免疫系统
启动和激活 (APCs和T细胞)
T细胞转运至肿瘤 (CTLs) T细胞浸润进肿瘤
肿瘤抗原提呈
肿瘤细胞抗原释放 (肿瘤细胞)
传统治疗锦上添花
Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013. 25;39(1):1-10.
T细胞识别肿瘤细胞 杀灭肿瘤细胞
PD-1/PDL1单抗作用机制
T细胞表面PD-1和肿瘤细胞表面 PDL1结合，导致肿瘤免疫逃逸。
Байду номын сангаас
有了这些单抗，T细胞即可识别肿 瘤细胞
PD-1单抗和T细胞表面PD-1结合
T细胞消灭肿瘤细胞
FDA批准的用于治疗肿瘤的PD-1单抗
• 百时美施贵宝的PD-1抑 制剂(Opdivo Nivolumab 欧狄沃)作为末线药物治 疗黑色素瘤、非小细胞 肺癌。
• PD-L1蛋白广泛表达于抗原提呈细胞（APCs）、活化T、 B细胞、巨噬细胞、胎盘滋养层、心肌内皮和胸腺皮质上 皮细胞。在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的 表达，且许多癌组织较正常组织中的PD-L1表达水平明显 上调。应用免疫组织化学方法，已先后在乳腺癌、肺癌、 胃癌、肠癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、 胰腺癌、神经胶质瘤、黑素瘤等人类肿瘤组织中检测到 PD-L1蛋白的表达，且PDL1的表达水平和患者的临床及预 后紧密相关。
of tumor cell killing
Priming and activation of T cells
• 免疫检查点蛋白(checkpoint protein)过表达，如PD-1/PD-
L1
Immune cell modulation of T
cells
Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013. 25;39(1):1-10. Chen DS, et al. Clin Cancer Res. 2012;18(24):6580-7.
Checkpoint抑制剂开疆辟土
肿瘤通过多种机制发生免疫逃逸
• 肿瘤抗原表达下调 • 与免疫细胞Cross-talk导致微
环境中的免疫抑制增强 • 免疫抑制性细胞因子水平升高
IFNg-mediated upregulation of
tumor PD-L1
receptor B7.1
PD-L1/PD-1mediated inhibition
• 目前，PD-1的配体被证实有两个，分别是PD-L1(B7-H1)和 PD-L2(B7-DC)。
• 程序性死亡分子PD-1及其配体/PD-L1：是一对负性免疫 共刺激分子，正常情况下，组织细胞表面的PD-L1与淋巴 细胞表面的PD-1结合后，可抑制淋巴细胞功能，诱导活化 的淋巴细胞凋亡，从而在自身免疫耐受及防止自身免疫性 疾病中发挥重要作用。
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• 通过阻断PD-L1/PD-1信号通路可有效抑制肿瘤生长，可根 据此设计新的对肿瘤免疫逃逸的治疗方案，来加强T细胞 对肿瘤的杀伤作用。
PD-1单抗的不良反应-Opdivo
• 免疫性肺炎 （1）发生率约0.9-6%，出现时间25天-13.5个月 （2）糖皮质激素治疗，泼尼松40mg qd，效果佳，改善至1级逐渐减量 ，减量至少1个月，缓解后再使用Opdivo未再出现免疫性肺炎 • 免疫性结肠炎 （1）发生率2%，中位出现时间1-6个月。各种原因腹泻20% （2）糖皮质激素治疗，效果佳，治疗时间3天-2.4个月
Stromal PD-L1 modulation of T cells
PD-L2-mediated
inhibition of TH2 T cells
PD-1/PD-L1简介
• PD-1（programmed death-1）最初是在凋亡的T细胞杂交瘤中 得到的，由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡分子 -1。
• 随着对该通路在肿瘤免疫逃逸现象中所起作用的深入研 究，该信号通路在免疫细胞中的作用逐渐被了解。通过阻 断T淋巴细胞表面的PD-1蛋白与肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白 的结合，从而激发免疫系统清除肿瘤细胞的潜力，对肿瘤 细胞发起攻击的治疗方法。现已取得一定的临床疗效。
PD-1或PDL-1抗体治疗肿瘤其特应性、安全性更高。
PD-1单抗临床适应症-Opdivo（欧狄沃）
• 一线治疗Braf v600野生型不可手术切除或转移性黑色素瘤。二 线治疗接受ipilimumab疗法后或BRAF v600突变抑制剂进展的晚 期黑色素瘤。
• 二线治疗铂类药物耐药的肺非小细胞癌 • 二线治疗抗血管治疗失败的晚期肾癌 • 二线治疗接受自体干细胞移植失败的经典型霍奇金淋巴瘤 • 头颈部鳞癌 • 尿路上皮癌
PD1/PDL1在肿瘤免疫治疗中的作用
• PD-L1单抗能有效抑制局部肿瘤生长； • 阻断PD-1/PD-L1信号可以促进肿瘤抗原特异性T细胞的增
值，发挥杀伤肿瘤细胞的作用； • 阻断肿瘤细胞上相关PD-L1信号可上调浸润CD8T细胞IFN-
R的分泌，表明PD-1/PD-L1信号通路的阻断在以诱导免疫 应答为目的的肿瘤免疫应答中发挥作用； • 选择抗PD-L1单抗配合肿瘤疫苗进行肿瘤免疫治疗可有效 加强肿瘤疫苗的免疫激活作用，减弱肿瘤微环境对疗效的 影响；
过24小时，禁止冷冻 • 输注：无菌，无致热反应，低蛋白结合，含0.2-1.2微米过滤器
，无需抗过敏药物预处理
PD-1单抗的用法-Opdivo
• 儿童：尚未确定安全性及有效性 • 肾受损：有肾受损患者无剂量调整建议 • 肝受损：轻度肝损无剂量调整建议，中重肝损患者资料
缺乏 • 生育：致畸风险，停药后5月内避孕 • 哺乳：用药期间终止哺乳
PD-1单抗的用法-Opdivo
• 规格：40mg/4ml，和100mg/10ml，溶液 • 用法：3mg/kg，q2w，iv 60分钟 • 配置：0.9%氯化钠溶液稀释至1mg/ml-10mg/ml，轻柔混合，不
要摇动，输液结束后0.9%氯化钠溶液冲洗皮条 • 储存：制备后室温不超过4小时（含输注时间）；2-8度下不超
PD-1/PDL-1单抗的临床应用
复杂的肿瘤：免疫系统
启动和激活 (APCs和T细胞)
T细胞转运至肿瘤 (CTLs) T细胞浸润进肿瘤
肿瘤抗原提呈
肿瘤细胞抗原释放 (肿瘤细胞)
传统治疗锦上添花
Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013. 25;39(1):1-10.
T细胞识别肿瘤细胞 杀灭肿瘤细胞
PD-1/PDL1单抗作用机制
T细胞表面PD-1和肿瘤细胞表面 PDL1结合，导致肿瘤免疫逃逸。
Байду номын сангаас
有了这些单抗，T细胞即可识别肿 瘤细胞
PD-1单抗和T细胞表面PD-1结合
T细胞消灭肿瘤细胞
FDA批准的用于治疗肿瘤的PD-1单抗
• 百时美施贵宝的PD-1抑 制剂(Opdivo Nivolumab 欧狄沃)作为末线药物治 疗黑色素瘤、非小细胞 肺癌。
• PD-L1蛋白广泛表达于抗原提呈细胞（APCs）、活化T、 B细胞、巨噬细胞、胎盘滋养层、心肌内皮和胸腺皮质上 皮细胞。在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的 表达，且许多癌组织较正常组织中的PD-L1表达水平明显 上调。应用免疫组织化学方法，已先后在乳腺癌、肺癌、 胃癌、肠癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、 胰腺癌、神经胶质瘤、黑素瘤等人类肿瘤组织中检测到 PD-L1蛋白的表达，且PDL1的表达水平和患者的临床及预 后紧密相关。
of tumor cell killing
Priming and activation of T cells
• 免疫检查点蛋白(checkpoint protein)过表达，如PD-1/PD-
L1
Immune cell modulation of T
cells
Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013. 25;39(1):1-10. Chen DS, et al. Clin Cancer Res. 2012;18(24):6580-7.
Checkpoint抑制剂开疆辟土
肿瘤通过多种机制发生免疫逃逸
• 肿瘤抗原表达下调 • 与免疫细胞Cross-talk导致微
环境中的免疫抑制增强 • 免疫抑制性细胞因子水平升高
IFNg-mediated upregulation of
tumor PD-L1
receptor B7.1
PD-L1/PD-1mediated inhibition