葛根素注射剂的安全性研究进度

葛根素注射剂的安全性研究进度

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0引言

中药葛根是豆科植物野葛的干燥根，葛根素系由葛根中提取、分离得到的8-β-D-葡萄吡喃糖-4’，7-二羟基异黄酮.现代药理研究表明，葛根素具有改善心脑血管循环、降低心肌耗氧量、防治高血压及抗血小板聚集等作用.由于葛根素的水溶性和脂溶性均较小，难以被胃肠道吸收，生物利用度低(口服生物利用度小于15%).因此，葛根素在临床使用时一般选择注射给药，其起效快且生物利用度高.目前，葛根素注射剂主要包括6种剂型，包括葛根素注射液、注射用葛根素、葛根素葡萄糖注射液、葛根素氯化钠注射液、葛根素木糖醇注射液和葛根素果糖注射液，前2种剂型在临床中较为常用.

近年来，随着葛根素注射剂的广泛应用，有关其引发临床不良反应的病例多有报道，如发热、过敏性休克、溶血反应以及肝肾损害等，其安全性引起了医药界的高度重视.其中，溶血反应是最严重的不良反应，具有发病急、进展快，一旦发生，往往会出现导

致患者死亡等严重后果.由于葛根素注射剂引发的诸多不良反应，严重威胁到用药者的安全，制约了该剂型的临床应用，本文针对葛根素注射剂的安全性研究进展情况做一综述.

1葛根素注射剂的不良反应

葛根素注射剂不良反应的临床表现

目前，葛根素注射剂所致不良反应主要有以下几种：①急性溶血性贫血，患者寒战发热，头晕乏力，面色苍白，小便呈浓茶色，发病急骤;②过敏，过敏反应的潜伏期从十几分钟到十几天不等，患者面部及双臂出现皮疹，眼睑、面部及喉头水肿;③药物热，有较长的潜伏期，用药后7天发生率最高，发热以单纯型为主，热型以弛张热为主，且抗生素治疗无效;④对肝肾的影响，患者出现四肢无力，食欲不振，黄疸，肾绞痛，血钾、尿素氮、ALT 丙氨酸氨基转移酶值(ALT)升高等症状;⑤休克，患者突感胸闷憋气，烦躁不安，大汗淋漓，大小便失禁.

葛根素注射剂不良反应的主要原因

溶血反应

相关研究已初步明确葛根素注射剂导致急性溶血性贫血的发生机制属于Ⅱ型变态反应，即细胞毒型，此可能与葛根素引起的免疫性或非免疫性反应及其破

坏红细胞的稳定性有关.同时，市售葛根素注射液以50%丙二醇为助溶剂，而研究显示，丙二醇体外致家兔红细胞溶血呈浓度相关，但其致敏原尚未确定.

过敏反应

由于提纯工艺的制约，除葛根素外，葛根素注射剂中可能还含有少量的大豆苷等成分，此外，葛根药材的产地不同，以及葛根素注射剂生产厂家的不同也导致了制剂成分复杂，加上目前无法对注射剂中所有成分进行定性和定量分析，导致了葛根素注射剂质量的不稳定性.研究发现，葛根素自身、制剂中的其他成分、不溶性微粒以及杂质进入人体，均可成为抗原或半抗原，刺激产生抗体或致敏淋巴细胞，当再次接触该抗原或半抗原，就会发生过敏反应，这是导致过敏反应的主要因素.

药物热反应

葛根素注射剂的致热主要是由于葛根素容易通过血脑屏障，刺激下丘脑体温调节中枢，使前列腺素E 的合成与释放增加，导致人体产热增加，散热减少.同时，也可能与临床长时间大剂量用药，药物蓄积引起的毒性作用有关.

2减少葛根素注射剂不良反应的思路

制剂生产

加强质量控制

1)提高原料药的纯度.目前，葛根素提纯过程中，可能会混入其他成分或杂质，影响了注射剂产品的质量及用药安全.对此，可通过改进原料药制备工艺来提高葛根素的纯度，如利用膜分离技术可分离化学性质相似的成分得到高纯度的葛根素，采用电磁诱导重结晶技术可使葛根素纯度达到%.

2)加强生产过程控制.利用中药指纹图谱技术，对每一批次的药材、饮片、葛根素原料药及注射剂成品进行相关性研究，并与中国药品生物制品检定所的标准品进行对比，分析其质量差别，以此来加强生产过程的控制，保证产品内在质量的稳定性和可控性，从而减少不良反应的发生率.

3)完善注射用辅料质量标准.目前，我国的注射用辅料缺乏科学完善的质量标准，这也是引起葛根素注射剂安全隐患的一大因素.建议相关部门积极着手辅料对注射剂质量和安全性的影响研究，以制定并完善注射用辅料标准.

4)完善制剂质量标准.根据葛根素注射剂的特点，制订科学、合理、可控的质量标准，对有害物质、杂质等进行严格控制，对原料、中间体、制剂均建立指纹图谱以全面反映葛根素注射剂所含成分的信息，从

而保证产品的质量稳定和用药安全.

5)上市后的质量跟踪.葛根素注射剂上市后，应继续对其进行质量追踪及安全性评价，收集每一批次葛根素注射剂的质量问题和不良反应情况，探寻生产工艺流程的每个环节及原辅料与不良反应的关系.

利用制剂新技术

1)结构修饰.近年来，科研人员在葛根素的结构修饰方面开展了诸多研究，通过结构修饰，可在一定程度上降低或消除葛根素的不良反应.例如，通过对葛根素的7位羟基进行衍生化，合成聚乙二醇—葛根素前药，可显著降低葛根素的溶血反应，提高葛根素水溶性;制备葛根素衍生物4ac，延长了葛根素的半衰期，避免长期注射葛根素带来的安全隐患.

2)制备包合物等.为解决葛根素水溶性、制剂稳定性及引发不良反应等问题，有研究将葛根素与β-环糊精(β-CD)、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)等制备成包合物，或将葛根素制备成葛根素亚乳微粒，可显著减少葛根素的溶血性反应.

临床用药

规范进货渠道，进行质量跟踪.临床用药单位应尽可能规范葛根素注射剂的进货渠道，并对其进行必要的质量检查和质量跟踪.对于葛根素注射液，在使用

前还应注意观察其色泽与沉淀，避免使用有澄明度问题的药品，从而保证用药安全.

询问患者用药史，防止再次发生不良反应.研究表明，使用葛根素注射剂导致溶血反应的患者，痊愈8个月后复查抗体可全部消失.但如再次使用此药，可产生大量抗体，导致更为强烈的溶血和全身病理损害.因此，临床应用时必须事先询问患者用药史，若患者已经发生过过敏或溶血等不良反应，不可再次使用.

尽量缩短疗程，避免长期持续注射.葛根素在人体内分布快且广，消除快，不易蓄积，半衰期较短，临床上常需要多次给药才能保持血药浓度，这给用药者带来诸多不便.同时，药物热等不良反应与葛根素注射剂的用药剂量及用药时间长短关系密切，长期多次注射也威胁着用药者的安全.因此，在保证疗效基础上，应尽量缩短疗程，避免长期持续注射.

注意药物相互作用，加强用药监护.葛根素注射剂常用于兼有多种疾病的老年患者，对这类患者来说，药物在体内半衰期延长，容易出现药物蓄积，更易发生不良反应.因此，老年患者用药时应选择尽量小的有效剂量，并减少药物联用.与其他药物联用时，应注意药物间的相互作用，密切观察患者的病情变化，加强血尿常规、肝肾功能等方面的监测，一旦出现皮疹、