清洁验证的法规要求
清洁验证要求
擦拭法是通过使用棉签等取样工具蘸取适当的溶剂对规定面积的设备表面进行擦
拭的取样方法。
•
淋洗法是通过使用适当溶剂对设备表面淋洗之后收集淋洗液的取样方法。其中包
括收集清洁程序的最终淋洗水或清洁后使用额外溶剂淋洗的方式。
备注：收集最终淋洗水的方法适用于淋洗水能够接触到全部设备表面的清洁方法，如
在位清洁（Cleaning In Place，C IP )方法。采用额外溶剂淋洗的方法因较难控制取样面积，
•
清洁方法（如对使用相同清洁方法的几个相似产品进行分组）
最差条件的选择包括但不局限于：
•
待清除物质的溶解性（如最难清除的活性成分）
•
待清除物质的毒性
•
设备尺寸和结构（如最大的接触面积或最难清洁的表面）
(8)文件
清洁验证方案应经过质量部门正式批准。清洁验证方案中应规定清洁程序验证的细
节，其中应包括：
•
•
取样方法已经批准，其中包括取样规程和取样点；
•
验证方案已经批准，其中包括接受标准（根据不同设备制定）。
(3)测试项目
清洁验证中涉及的测试项目应根据产品的类型通过风险分析而定，通常需考虑以下
内容：
參目测检查；
•
活性成分残留；
•
清洁剂残留；
•
微生物污染；
•
难清洁并可能对后续产品造成不良影响的辅料（如色素或香料）。
一般标准通常待清除产品前一产品活性成分在后续产品中出现应不超过10mgkg基于日治疗量的计算标准如果后一产品以及待清除的活性成分的日剂量已知则最大允许携带量maximumallowableacceptableallowedcarryovermaco可以通过前一产品的最小单剂量minimumsingledosesd与后一产品的最大日服用量maximumdailydosemdd根据下列公式计算
清洁验证残留物的限度标准-概述说明以及解释
清洁验证残留物的限度标准-概述说明以及解释1.引言概述部分的内容可以包括对清洁验证残留物的限度标准的简要介绍和背景说明。
下面是一个可能的概述部分的内容示例：1.1 概述随着工业生产和制造业的发展，清洁验证残留物的标准和限度成为了非常重要的议题。
在各种领域中，如食品加工、医疗器械使用和制药工业等，残留物的清洁验证已成为确保产品质量和安全性的关键步骤之一。
清洁验证残留物的限度标准是指在生产过程中，为了确保生产设备和器具的清洁程度以及生产过程中产生的残留物的控制，制定的一系列指标和标准。
这些标准的制定旨在确保生产设备和产品清洁无残留物，以降低净化工艺失败的风险，防止不洁净产品对消费者健康造成的潜在威胁。
本文将重点介绍清洁验证残留物的限度标准的制定过程和方法。
首先，我们将讨论清洁验证的重要性，以及它对产品质量和安全性的影响。
其次，我们将探讨清洁验证的方法和步骤，包括采样和分析方法等。
最后，我们将深入研究清洁验证残留物限度标准的制定，介绍相关的法规和指导原则，并探讨其在实际应用中的意义和挑战。
清洁验证残留物的限度标准制定的目的是为了确保残留物控制的合理性和有效性，为工业生产和制造业提供可靠的指导框架。
在未来的研究中，我们还需要关注新兴技术的应用，不断完善和更新清洁验证的方法和标准，以适应不断变化的生产环境和需求。
通过本文的探讨，我们希望能够加深对清洁验证残留物限度标准的理解，提高清洁验证的可行性和有效性，为确保产品质量和安全性做出积极贡献。
1.2 文章结构本文将以以下结构进行阐述清洁验证残留物的限度标准。
首先，在引言部分，将对本文的概述进行介绍，列举清洁验证残留物限度标准的重要性和目的。
接下来，在正文部分，将详细探讨清洁验证的重要性，包括其在保障产品质量和安全性方面的作用。
同时，会介绍清洁验证的方法和步骤，涉及到常用的实验方法和技术手段。
最后，将重点讨论清洁验证残留物限度标准的制定，包括目前的制定标准和存在的问题。
清洁验证要求
•
当日常监测中发现异常结果时；
參定期再验证：每个。对日常清洁程序监测结果的回顾可以作为周期性再验证。与在位清洁系统
相比，手工清洁方法应采取更高频率的再评估。
•
结果计算
生产设备主要包含2种材质—
不锈钢和塑料（共5个主要部件），在设备的不锈钢
(Minimum Single Dose, M SD )与后一产品的最大日服用量（Maximum Daily Dose，MDD)
根据下列公式计算。如后一产品为Y，前一产品为X，则：
_ MSP (X) x 1000000
MDD (Y) xSF
MACO
[mg/kg]最大允许携带量
MSD ( X ) [活性成分mg]
潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考査降解产物。
对于没有与药物成分接触的设备（如加工辅料用的流化床或包衣片所使用的包装设
备），清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留及微生物污染等
因素。
清洁验证中需对下列放置时间进行考察，进而确定常规生产中设备的放置时间：
•
设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔（“待清洁放置时间”）；
剂量的1/1000。
辅料
通常针对辅料的清洁限度使用目测标准即可（见上文）
可接受的微生物限度
企业制定清洁验证的微生物限度时可以考虑产品、剂型、清洁方法的特点以及环境级
别等因素。如果没有其他特殊考虑因素，建议根据生产区域的洁净级别选用中国GMP
A
质量管理体系
(2010版）附录1中的表面微生物限度（表3-30)。
材质表面选择一个取样点，塑料表面选择2个取样点，通过擦拭法取样测试。
制药设备清洁验证
确保制药设备清洁过程的有效性和可靠性，保证产品质量和安全性，符合相关法规和标 准要求。
验证的重要性
保证产品质量
通过清洁验证，可以确保制药设 备在使用前和使用后得到有效清 洁，从而降低交叉污染和产品污 染的风险，保证产品质量。
提高生产效率
通过预防性的清洁验证，可以减 少设备维修和更换的频率，降低 生产中断和延期的风险，提高生 产效率。
05
清洁验证案例分析
案例一：某注射剂生产设备的清洁验证
设备类型
01
灌装线、混合机、压片机等。
验证方法
02
采用微生物挑战试验和残留物检测相结合的方法，对设备进行
清洁验证。
验证结果
03
经过多次清洗和检测，所有设备的微生物指标和残留物均符合
规定要求，验证合格。
案例二：某口服固体制剂生产设备的清洁验证
总结词
清洁剂残留是制药设备清洁验证中的常见问 题，可能导致产品质量风险和交叉污染。
详细描述
清洁剂残留可能由于选用的清洁剂不适当、 清洁剂浓度不足、清洁时间不够等原因造成 。为解决这一问题，应选择适合设备和污染 物的清洁剂，控制清洁剂浓度和清洁时间，
并在清洁后进行彻底冲洗。
微生物污染问题
总结词
微生物污染是制药设备清洁验证中的重要问题，可能 影响产品质量和生产安全。
确定清洁验证的标准
根据制药行业的法规和标准，确定清 洁验证的标准，如清洁剂残留量、微 生物限度等。
执行清洁验证实验
准备实验材料
根据清洁验证方案准备所需的实验材 料，如清洁剂、检测试剂、仪器等。
实施清洁验证实验
按照清洁验证方案中的操作步骤进行 实验，并记录实验数据。
验证结果评估与记录
清洁验证
二、主要验证内容 7.2.分析方法验证要求 名称
专属性 精密度 准确度 线性与范围 RSD≤10% 95-105% 相关系数≥0.99，浓度50%—150%
接受标准
检测限与定量 限
稳定性
检测限S:N=3:1； 定量限S:N=10:1
样品保存时间
三、案例分析
• 公司验证文件： • VL-2-015 来那度胺清洁验、概念和法规要求 1.清洁验证的目的是什么？
清洁 SOP
残留 限度
清洁 验证
1. 流程介绍：
产品分析
清洁工艺
残留计算
偏差处理
分析
取样
报告
再验证
目录
法规要求
主要验证内容
案例分析
一、概念和法规要求 1.中国GMP讲解 • 143条： • 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效 防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使 用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位臵 以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留 物检验方法的灵敏度等因素。
二、主要验证内容
4.残留物的检验标准
4.1 擦拭限度标准
二、主要验证内容
4.残留物的检验标准
4.2淋洗检验标准
二、主要验证内容
5.取样方法
应根据设备的类型、被取样点的材质、设备的构型等综合确 定，必要时可采取几种不同的取样方法，使样品有更好的代 表性 分类 淋洗水 擦拭取样法
二、主要验证内容
•
一、概念和法规要求
• 2.附录-原料药
（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设 备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进 行彻底的清洁，防止交叉污染。 （三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程 和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。
清洁验证的限度标准
清洁验证的限度标准清洁验证是指通过一系列的测试和评估，来确保清洁程序的有效性和可靠性。
在制药行业和食品行业，清洁验证是非常重要的环节，因为不彻底的清洁可能会导致交叉污染、产品质量问题甚至安全隐患。
因此，制定清洁验证的限度标准是至关重要的，下面我们就来详细了解一下清洁验证的限度标准。
首先，清洁验证的限度标准应当包括清洁剂残留限度、微生物限度和可见残留物限度等方面。
清洁剂残留限度是指在清洁过程中使用的清洁剂在设备表面或管道内的残留量，其限度应当符合相关法规和标准的要求。
微生物限度是指在清洁后产品接触表面的微生物数量限制，以确保清洁程序对微生物的有效清除。
可见残留物限度是指肉眼可见的残留物，如颜色、异物等，其限度应当能够满足产品质量和卫生要求。
其次，清洁验证的限度标准还应当考虑到不同产品和设备的特性。
不同的产品可能对清洁剂残留、微生物限度和可见残留物的要求有所不同，因此在制定限度标准时，需要充分考虑产品的特性和使用环境。
同时，不同的设备在清洁程序和清洁验证方面也存在差异，因此需要根据设备的特点和材质来确定相应的限度标准。
另外，清洁验证的限度标准还应当考虑到清洁程序的可靠性和稳定性。
清洁程序的可靠性和稳定性直接影响到清洁验证的结果，因此在制定限度标准时，需要对清洁程序进行充分的评估和验证，确保其能够稳定可靠地达到所需的清洁效果。
同时，还需要建立相应的监控和记录系统，对清洁程序和验证结果进行跟踪和管理，以确保其持续有效性。
最后，清洁验证的限度标准还应当考虑到监管要求和行业标准。
不同的国家和地区对清洁验证的要求和标准可能存在差异，因此在制定限度标准时，需要充分考虑相关的监管要求和行业标准，确保清洁验证的限度标准能够符合法规和标准的要求，同时也能够满足产品质量和安全的需要。
综上所述，清洁验证的限度标准是确保清洁程序有效性和可靠性的重要环节。
在制定限度标准时，需要考虑清洁剂残留、微生物限度、可见残留物等方面的要求，同时也需要考虑产品和设备的特性、清洁程序的可靠性和稳定性，以及监管要求和行业标准的要求。
GMP什么情况下,需要进行清洁验证
2016年09月29日国家局公布了对于天津金耀集团湖北天药的检查公告，其中一条缺陷，“未开展培养基模拟灌装后的清洁验证。
”引起了大家的争议和讨论。
培养基灌装后，需要做清洁验证么？首先，我们需要确认的是，什么情况下，需要进行清洁验证。
根据GMP 正文：“第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。
清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
”附录：《验证和确认》第三十九条为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。
应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。
总结一下两个法规的规定，就是对于有可能产生污染和交叉污染（和产品直接接触设备或区域）的清洁方法，为了证明清洁方法能够有效的清除可能的污染和交叉污染，需要对清洁方法进行清洁验证。
培养基灌装中，使用到的设备是会和产品直接接触的，培养基是有可能会对产品产生污染的，所以培养基灌装后的清洁方法是符合以上对于清洁验证的要求，毫无疑问是需要进行验证的，如果没有做，肯定是不符合法规要求。
那么该如何去做培养基灌装后的清洁验证呢？因为清洁验证，针对的是清洁程序，所以也分为以下情况来分析：一. 培养基灌装后的清洁方式和产品生产后的清洁方式一致在这种情况下，你需要做的是在你原始的清洁验证方案中，将培养基当成是你的产品来进行分析，分析各类产品的溶解性、毒性指标等，然后再来确定清洁验证的目标物，选择残留限度和检测方法。
这个并不需要单独针对培养基灌装的清洁写方案。
二.培养基灌装后的清洁方式和产品生产后的清洁方式不一致在这种情况下，你需要单独起草方案，方案的内容和要求和清洁验证的一样，确定残留限度和检验方法。
怎么去做，不在这里讨论，因为这是技术活，每个公司的选择都不同，以后有时间再讨论了。
清洁验证-简述2024.04.11
第二部分 法规-GMP附录11
2015.05发布 第三十八条 为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的 有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理 地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。 第三十九条 在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方 法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可 接受标准使用。
• 第三部分
法规要求
第三部分 法规
1、药品生产质量管理规范-（2010年修订） 2、药品GMP指南- 2010 3、APIC清洁验证指南-2016 4、PDA TR29-2012 5、ICH指导原则 6、 GB/T 36030-2018《制药机械(设备)在位清洗、灭菌通 用技术要求》-2018.03.15
清洁验清证洁-验简述证 - 简 述
2024.04
• 第一部分 清洁验证的由来
第二部分 • 什么是清洁验证
• 第三部分
法规要求
• 第一部分 清洁验证的由来
第一部分 清洁验证的由来
验证是GMP发展的产物，是GMP发展史中一个非常重要的 里程碑。验证是美国FDA对污染输液所致触目惊心的药难事 件调查后采取的重要举措。
第三部分 法规-GMP附录11
第四十三条 应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进 行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设 备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对 清洁验证的影响。
第三部分 法规-GMP附录11
第四十四条 当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑 阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的 评价依据。 第四十六条 清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选 取的取样位置的理由以及可接受标准。
第一部分 清洁验证的由来
清洁验证GMP
2020/12/12
6
10版GMP的要求（WHO GMP）：
一、法规对清洁验证的要求
如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和 方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消 毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方 法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁 前所允许的最长间隔时限。
第八十五条 已清洁的生产设备应当在清洁、 干燥的条件下存放。
3
10版GMP的要求（WHO GMP）：
一、法规对清洁验证的要求
第一百四十三条 清洁方法应经过验证，证 实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。 清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的 清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的 取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检 验方法的灵敏度等因素。
2020/12/12
2020/12/12
11
FDA的要求（续）：
➢ 5. 按上述验证计划进行验证工作，记录验证 结果。
➢ 6. 做出最终的验证报告，报告应由有关管理 人员批准，并说明该清洗方法是否有效。
2020/12/12
12
二、清洁验证的定义及重要性
2020/12/12
13
清洁验证定义
➢ 通过在与产品直接接触的内表面取样并对样品 进行检验（化学及微生物），以确保设备按照 一定的清洁程序清洗后，残留物及微生物指标 达到清洁要求所规定的标准。
4
10版GMP的要求（WHO GMP）：
一、法规对清洁验证的要求
第七十四条 生产设备不得对药品质量 产生任何不利影响。与药品直接接触的生产 设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、 耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药 品或向药品中释放物质。
2020/12/12
药品生产清洁验证
定期审计与检查
定期对清洁验证过程进行审计，确保 清洁验证的执行符合相关法规和标准 。
对清洁验证结果进行检查，确保符合 预设的质量标准，及时发现并纠正不 符合项。
员工培训与意识提升
定期对员工进行清洁验证相关的培训，提高员工的理论知识 和操作技能。
加强员工对清洁验证重要性的认识，提高员工的清洁验证意 识和责任心。
总结词
清洁程序不稳定可能影响清洁效果，导 致产品质量波动。
VS
详细描述
清洁程序不稳定可能是由于操作规程不完 善、操作人员技能不足、设备状态不稳定 等原因造成的。为解决这一问题，需制定 完善的操作规程，加强操作人员的培训和 管理，确保设备状态稳定，并定期对清洁 程序进行评估和优化。
验证结果不符合预期
提高生产效率
通过有效的清洁验证，可以减少设备清洗时间，提高生产 效率，降低生产成本。
清洁验证的法规要求
中国药品监管法规
我国药品监管部门对药品生产的清洁验证有明确的规定和要求，包括《药品生产质量管理 规范》（GMP）等。
美国药品监管法规
美国食品药品监督管理局（FDA）对药品生产的清洁验证也有严格的要求，包括清洁验证 方案、实施和报告等方面的规定。
目的
清洁验证旨在确保药品生产过程中的清洁度要求得到满足，提高药品的安全性和质量，防止交叉污染和混淆，保 护消费者的健康。
验证的重要性
确保药品质量
清洁验证是药品生产质量管理的重要环节，通过验证可以 确保生产过程中设备和环境的清洁度，从而保证药品的质 量和安全性。
符合法规要求
各国药品监管机构对药品生产的清洁度要求都有明确的规 定，清洁验证是符合法规要求的重要手段，有助于企业避 免因不符合法规要求而导致的法律风险。
gmp清洁验证法规要求
gmp清洁验证法规要求说到 GMP 清洁验证法规要求，大家可能会想：“这玩意儿和我有啥关系？”嘿，别急，听我说完。
要知道，GMP（药品生产质量管理规范）可是药品行业的“硬核规定”，任何想要出厂的药品都必须经过严格的清洁验证。
这些规矩，背后不仅关乎药品的安全性、有效性，还关系到咱们每个人的健康。
你想想，如果药厂设备没清洗干净，一些细菌或者化学残留还留在药品里，后果可是大得很。
所以，清洁验证在 GMP 中就像是质量把关员，必须让每个环节都能确保万无一失。
这“清洁验证”，简单来说，就是要检查生产设备是否完全干净，是否没有任何可能影响药品质量的残留物。
听起来很简单，但实际操作起来却是门大学问。
想想看，你是不是也曾在家里收拾厨房，心想着“哎，擦擦桌子就好啦”，结果一回头，发现灶台下藏了好多油渍、灰尘，这样的“擦擦”能行吗？同理，在药品生产的过程中，每一台机器、每一根管道都要彻底清理干净。
尤其是药品直接接触的那些设备，得确保没有任何化学成分、微生物或是药物残留。
你可不能指望，“反正是药厂，不会有问题”，万一真出现了问题，那可就是人命关天的大事。
清洁验证不仅仅是擦一擦那么简单。
很多时候，药厂要对每一种设备和清洁流程进行一一验证，确保每一步都达到规定的标准。
这些标准可不是随便定的，是经过严密分析和科学实验得出的。
比如，可能要检测设备表面有没有留下清洁剂的残留，或者通过抽检某些药品中的成分，看看是否有污染的迹象。
这个过程可得做到位，稍有不慎就可能引发严重的质量问题，甚至是药品的召回。
别以为清洁验证只是检查一下设备，实际上这背后有一大堆标准和要求。
很多时候，清洁验证的结果都要进行记录和报告，这些文件可是有法定的保存年限。
你可以想象一下，药厂里得有一大堆像“清洁手册”“验证报告”之类的纸质资料，感觉就像是药厂的“身份证”，一旦出现问题，随时拿出来查查，一查到底。
你可以这么理解，如果 GMP 是药品生产的基础框架，那清洁验证就是其中最重要的“安全柱”。
清洁验证标准详解
防止容器底部积水：
底部出口大小（英寸） 0.5 1.0 1.5 2.0 容器排水速率估算 （L/M） 5.0 45.5 140.9 268.2
2.5
454.6
管道盲管
为了有效和可重复的清洗通常要求管路系 统中的分叉口或交接口的L/D<2.0
仪器形分叉口
阀门形分叉口
管道盲管（续）
清洁剂的选择
选择标准：
第九章 生产管理 第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染 第一百九十七条 生产过程中应当尽可 能采取措施，防止污染和交叉污染，如： （六）采用经过验证或已知有效的清洁和 去污染操作规程进行设备清洁；必要时， 应当对与物料直接接触的设备表面的残留 物进行检测；
欧盟GMP的要求：
36. 为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。应根据 所涉及的物料，合理的确认产品残留、清洁剂和微生 物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的， 能够证实的。 37. 应使用经验证、检出灵敏度高的检验方法来检测残 留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足 以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。 38. 通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。 某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。应验 证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保 留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方 法。
FDA的要求：
在FDA的cGMP 211.67章节 中规定了设备清洗验证的要 求。 建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规 定设备各部件的清洗过程。 必须建立书面的清洗方法验证通则。 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准 验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验 证的时间。 对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应 制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规 程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。
阶段性生产或间歇式生产背景下清洁验证的管理要求
阶段性生产或间歇式生产背景下清洁验证的管理要求分析了生产结束到设备清洁的时间间隔的界定与确认，设备清洁结束到下一轮生产启动设备投入生产的时间间隔的界定与确认，设备清洁状态维持等清洁要素在清洁验证中的有效性，并依托微生物限度指标对密闭性设备、开放类设备分别进行清洁的持续受控状态研究，为实现药品生产全生命周期的药品生产设备设施的持续受控提供了清晰的管理思路，有效控制并降低清洁管理方面的药品质量风险，为设备的持续验证状态管理提供有力的验证数据支持，为持续稳定的生产出符合预定用途和注册要求的药品提供清洁保障。
一、药品生产的清洁验证及其管理要求药品 GMP 规范的宗旨是预防污染、交叉污染、混淆与差错等风险，为了能够满足这一法规要求，需要制定详细的专用清洁规程，并通过清洁验证来确认清洁规程的有效性。
谭克辉的论文《对药物配制罐和灌装机清洁消毒验证的探讨》提供了清洁规程的主要内容［1］。
药品 GMP 规范通则对清洁验证的具体要求［2］，如: 清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
已经有很多专家和论文专著对清洁验证的方法和测试项目开展了讨论，讨论的焦点是产品生产结束后的药物残留控制及清洁效果的确认，关注清洁验证中间隔时间管理的比较少，然而也正是清洁之后的维持清洁状态的间隔时间管理衔接了药品生产设备的持续受控状态管理，提供了药品生产设备设施的全程受控管理的重要数据信息。
本文就阶段性生产组织方式中非灭菌用的生产设备的清洁验证及清洁状态的维护开展相关探索，为药品生产的间歇期间持续受控状态的管理提供有益的思路。
《确认与验证》附录要求清洁验证对潜在的微生物污染进行评价，考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限。
阶段性生产组织方式还应考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量。
根据这一要求，阶段性生产组织方式( 或者药品间歇式生产) 的清洁验证的主要考察点就需要包含设备清洁后的存放状态及清洁后至再生产启动后投入使用前的时间间隔的确认。
医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证
但中国GMP对货源变更验证往往不很重视。
医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证
第26页
4、欧盟非常关注对回收工艺验证
对回收物料和回收溶媒进行验证。
欧盟对回收物料验证标准是：
• 新版GMP要求 • 第一百五十五条
• 清洁方法应经过验证，证实其清洁效果，以有效 预防污染和交叉污染，清洁验证应综合考虑设备 使用情况、所使用清洁剂和消毒剂、取样方法和 位置以及对应取样回收率、残留物性质和程度， 残留物检验方法灵敏度原因。
医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证
第32页
欧盟GMP要求
• 36.为确认清洁规程效力，应进行清洁验证，应依据所 包括物料，合理确实认产品残留、清洁剂和微生物污染 程度标准，这个程度标准应该是能够到达，能够证实。
• 37.应使用经验证、检出灵敏度高检验方法来检测污染 物，每种分析方法或仪器检测灵敏度应足以检测出设定 合格程度水平残留或污染物。
• 38.通常只有接触产品设备表面清洁规程需要进行验证 ，应验证设备使用及清洁间隔时间，以及清洁设备可保 留时间，并经过验证确定清洁间隔时间和清洁方法。
医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证
第33页
欧盟GMP要求
• 39.对于相同产品和相同工艺而言，可从相同产品及工 艺选择一个含有代表性产品和工艺进行清洁验证，
• 40.为证实清洁方法有效性，通常采取连续3个批次，而 且检验合格。
• 41.清洁验证不应采取不停测试，直至清洁方法。 • 42.假如实际产品存在毒性物质或有害物质，在清洁验
医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证
国家药监局清洁验证技术及应用指南
国家药监局清洁验证技术及应用指南下载提示：该文档是本店铺精心编制而成的，希望大家下载后，能够帮助大家解决实际问题。
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清洁验证培训资料
企业需要根据所在行业的法规要求，制定和实施清洁验证计划，确保产品或物料的 清洁度和质量符合法规要求。
定期进行清洁验证的培训和考核，提高员工的清洁意识和操作技能，确保清洁验证 工作的有效实施。
清洁验证数据的分析
01
02
03
数据统计
对收集到的数据进行统计 ，计算合格率、超标率等 指标。
数据分析
根据数据统计结果，分析 生产过程中存在的问题和 潜在风险，找出可能影响 产品质量的因素。
数据呈现
将数据分析结果以图表、 报告等形式进行展示，以 便相关部门了解和评估验 证结果。
编写清洁验证报告
报告编写
03
清洁验证实验方法
酸碱清洁验证
• 总结词：酸碱清洁验证是一种常用的清洁验证方法，通过使用酸或碱溶液对设备进行清洁，以去除残留物和微生物。
酸碱清洁验证
详细描述 1. 准备实验用的酸或碱溶液，浓度根据设备材质和污渍情况而定。
2. 将设备放置在适当的容器中，加入适量的酸或碱溶液，确保溶液能够充分接触设备表面。
VS
培训方法
采用课堂讲解、小组讨论、案例分析、实 践操作等多元化的教学方式进行培训。
培训实施与评估
培训实施
在培训过程中，要注重学员的参与和互动，鼓励学员提出问题和建议，及时调整教学策略，确保教学质量。
培训评估
通过考试、问卷调查等方式对学员的学习效果进行评估，以检验教学质量和学员掌握程度。同时，根据评估结果 对培训方案进行总结和反思，及时改进和完善培训计划。
05
清洁验证的持续改进
定期进行清洁验证的回顾和总程，总结经验教训，发现不足 之处，以便及时改进。
重组蛋白质药物纯化清洁验证
法规对清洁验证的要求
GMP附件 确认与验证
第四十四条 当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段 性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据 。 第四十五条 当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时， 应当对最差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品 时，需再次进行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时 ，最差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度 等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证。 在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后 选择有代表性的设备进行清洁验证。 第四十六条 清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选取的 取样位置的理由以及可接受标准。
可接受限度
活性物质限度
✓ 纯化层析工艺具有选择性，残留的活性蛋白难以在工艺步骤中逐 步向下传递。在清洁剂的作用下，残留的活性蛋白也容易被分 解。 因此用于制剂生产阶段的MAC计算通常不适用于原液的生产。
✓ 参考PDA TR49指南中的规定，可以选择使用一些限制区域的表面 积计算残留量，例如使用最后一步纯化工艺后的所有生产设备。
通常清洁验证应包括以下三个方面：
1、生产结束至开始清洁的最长时间（时间（也称清洁效期）； 3、连续生产最长时间（阶段性生产，大小清场）。
精品课件
法规对清洁验证的要求
中国GMP的要求（2010年版）
第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果， 以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情 况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样 回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
✓ 根据相关清洁验证指南的推荐，原液生产阶段，可接受标准通常 为下游工艺TOC 1-2ppm和上游工艺TOC 5-10ppm。对于如超滤膜和 色谱填料这些产品专用材料可以更高。
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CLEANING VALIDATION 清洁验证
1 Cleaning validation should be performed in order to confirm the effectiveness of a cleaning procedure. The rationale for selecting limits of carry over of product residues, cleaning agents and microbial contamination should be logically based on the materials involved. The limits should be achievable and verifiable.
清洁验证是为了确保清洁程序的有效性而进行的。
对于产品残留物清除、清洁剂和微生物污染的限度选择，理论上应该以相关原料为基础。
这些限度应该是可以达到的并且是可以被证实的。
2 Validated analytical methods having sensitivity to detect residues or contaminants should be used. The detection limit for each analytical method should be sufficiently sensitive to detect the established acceptable level of the residue or contaminant.
应该使用经确认的、对于检测残留物或污染物具有灵敏度的分析方法。
每一种分析方法的检测限度应该足够灵敏来检测出符合可接受标准要求的残留物或污染物。
3 Normally only cleaning procedures for product contact surfaces of the equipment need to be validated. Consideration should be given to non-contact parts. The intervals between use and cleaning as well as cleaning and reuse should be validated. Cleaning intervals and methods should be determined.
一般情况下，仅仅对于和产品接触的设备表面需要进行清洁验证。
也要考虑到非接触部分。
要对使用清洁间隔以及清洁再使用间隔进行验证。
清洁间隔和方法应该是确定的。
4 For cleaning procedures for products and processes which are similar, it is considered acceptable to select a representative range of similar products and processes. A single validation study utilising a “worst case” approach can be carried out which takes account of the critical issues.
对于相似产品和工艺的清洁程序，选择相似产品和工艺具有代表性的范围是可以接受的。
当考虑到关键结果时，可以利用“最坏情况”来进行单独的验证研究。
5 Typically three consecutive applications of the cleaning procedure should be performed and shown to be successful in order to prove that the method is validated.
应该使用典型的连续三次清洁程序并保证结果成功，以证明该方法是经过验证的。
6 "Test until clean". is not considered an appropriate alternative to cleaning validation. “一直测试直到干净为止”这种做法不能作为在清洁验证中的适当的选择的考虑。
7 Products which simulate the physicochemical properties of the substances to be removed may exceptionally be used instead of the substances themselves, where such substances are either toxic or hazardous.
当要被清除的物质有毒或者存在危险性时，要使用产品而非该物质本身，产品同该物质具有相似的物理化学特性。