微乳的制备与应用

染色法 ： 取相同体积的微乳液 ２ ， 份 同时分别加入苏丹红 成的自由能及其相转变的条件而支持热力学理论。 染料 和亚 甲基蓝染料溶液各 ２ ， 观察 ， 滴 静置 如蓝色的扩散速 这些理论 因其各 自 限性都不 能完整地解释微乳 的形 成 局
度大于红色 ， 则为 ＷＩ Ｏ型微乳 ； 反之则形 成 ＯＷ 型微乳 ； Ｉ 二者 速度相同 ， 则为双连续型微乳液 。 ２制备方法 电导法 ： ／ 型微乳应带 电荷 ， Ｏ型微乳应不带电荷。 ＯＷ Ｗ／ ２１ＨＬ ． Ｂ法 按文献【 定方法恒温 ２ 。测定 。 慨 ０ｃ 表面活性剂 的 Ｈ Ｂ值对微乳 的形成至关重要 ， Ｌ 一般认 为 折光率 ： 粒径 ： 采用粒度分布仪测定微乳粒径。 表 面活性剂的 Ｈ Ｂ在 ４７ Ｌ ～ 时可形成 Ｗ／ Ｏ型微乳 ， １￣０ 在 ４２ 时
北方药学 ２ １ 年第 ８ ０１ 卷第 ８ 期
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乳处方 ， 考察 ５种吸收促进 剂对 吲哚美辛原药及微乳 的促渗作 参 考 文 献 用。 结果表明， 微乳 中 Ｃｅ ｒｈ ｒ Ｈ６ ｒｍｏｐ ｏ ０与 Ｌ ｂａｏ 的比例为 １ 『］ ｏｒ ，ｃ ｕｍａ Ｔａｓａｅｔｗ ｔｒｉ— ｉｄｓｅｓ ｎ： Ｒ ａ ｒｓｌ ： １ ａＴ Ｐ Ｓ ｈｌ ｎ ＪＨ．ｒｎｐｒｎ ａｅ—ｎ ｏ ｉ ｒｏ ｓ Ｈ ｌ ｐ ｉ ２时 ， ／ 微乳 区最大。 ＯＷ 月桂氮酮是 吲哚美辛微乳的最佳透皮促 ｔｅｏｅｐｔｉ ｈｄｏ ｍｉ ｌ ［ ．ａ ｒ，９ ３１２ １２ ． ｈ ｌｏａ ｃ ｙｒ— ｅ ｌ ＪＮ ｔ ｅ １４ ５ （０ ） ｈ ｅｅ ］ ｕ 进剂 ， 用量为 ５ ％时渗透 速率 为（３ ２２ ０ｗ ・ －ｈ ４ 累 ［ Ｄ ｎｅ ｓｎＩ Ｌｎ ｍａ ． ｈ ｅ ｎｔ ｎｏ ｃｏｍ ｌ ｏ Ｊ ７． ＋． ）ｇａ ２ －２ｈ ２ ａｉｌ ｏ ， ｌｄ ｎＢ Ｔ ｅｄｆ ｉｏ ｆ ｒ ｕｓ ｎ［ ． ５ ３ ｍ ．１ ］ ｓ ｉ ｉ ｍｉ ｅ ｉ 】 Ｃ ｌ ｉｓ ｎ ｕｆ ｅ ，９ １３ ３ １ ｏ ｏ ｄＳ ｒ ｃｓ １８ ：（９ ） ｌｄ ａ ａ 积渗透量 可达 １０ ￣ ／ ７０ ｇ ｍ。 ｃ 朱 晓亮等［ １ ７ １ 绘制伪 三元相 图考察 不 同（ 面活性 剂， ［］ 通过 表 ３吴顺 琴 ， 李三鸣 ， 国斌 ． 及其在 药剂 学中的应 用阴． 赵 微乳 沈 助表 面活性剂 ） 值对利多 卡因微 乳 区形成 的影 响 ， 根据微乳 区 阳药科 大学学报 ，０ ３ ２ （ ）３ １ ３ ５ ２ ０ ，０ ５ ：８ — ８ ． 面积大小选择 制备利多卡 因微乳 的最 佳 Ｋ ｍ值 ，测定 利多卡 ［ 陈华兵 ， ４ ］ 翁婷 ， 杨祥 良． 乳在现代 药剂 学 中的研 究进展 田． 微 ２ ０ ，５ ８ ：０ — ０ ． 因微乳 的粒径 大小及粒径分布范 围 ，测定利多 卡因微乳 的理 中国医药工业杂志，０ ４ ３ （ ）５ ２ ５ ６ 化特性 ， 对利多卡因微乳 的形态 及体系类型进行电镜观察。 【］ ５寇欣． 乳给 药 系统的研 究进 展 ［． 微 Ｊ 天津 药学 ，０ ５ １ （ ） ］ ２ ０ ，７ ６ ： 张建春等【选用油酸正丁酯租 肉豆蔻酸异丙酯作 为油相 ， ４９． ｌ ８ １ 聚山梨醇 酯作 为表 面活性剂 ，正 丁醇和正戊醇作 为助表面活 ［ 陈宗淇 ， 闽光． 体化 学［】 ６ 】 戴 胶 Ｍ． ： 北京 高等教育 出版社 ，９５ １８： ２ ４． 性剂 ， 在制备三元相 图的基 础上 ， 考察 微乳 的组分对微 乳形成 ３４ —３ ５ 的影 响 ， Ｈ Ｌ 用 Ｐ ｃ法测定微乳 中环磷酰胺 的含量 。 ［ 顾惕人． 面化 学［ ． ７ ］ 表 Ｍ］ 北京： 学 出版社 ，９ ９８ — ２ 科 １９： ９ ． ８ 张琰等【 用 Ｖ ｌ ５为表面活 性剂 ， 醇类作 助表 面 ［ 张正 全 ， ｏ２ ｐ 短链 ８ ］ 陆彬 ． 乳给 药 系统研 究概 况【 ． 国医药工业 杂 微 Ｊ中 】 活性 剂与不同的油相 ， 用伪 三元相 图法筛 选微乳处方 ， 采 研究 志 ，０ １３ （ ） ３— ４ ． ２ ０ ，２ ３ ： ９ １２ １ 表 面活性 剂、助表面活性剂及油 相等因素对微乳 区形成大小 【】 才 武 ， 丽 霞 ． 乳 液 的 微 观 结 构 、 备 和 性 质 【 ． 西 民 ９蒋 张 微 制 Ｊ广 ］ 的影 响， 考察 了甘 草酸二铵微乳 的稳 定性。 族 学院学报 ，９ ８ ４ ４ ：０ ３ ． １ ９ ，（ ） — ３ ３ 陈菡等【通过溶解度实验 、 嘲 处方 配伍 实验和伪三元相 图的 【Ｏ崔正 刚． 乳化技 术及 应 用【 ．匕 ： 国轻 工业 出版社 ， ｌ］ 微 Ｍ］ 京 中 ｊ ９ 绘制， 以乳化时 间、 色泽为指标 ， 筛选 油相 、 表面 活性剂 、 助表 １ ９９． 面活性 剂的最佳搭配和处方 配比 ，结果发现葛根 素在微乳 中 ［１李干佐 ， １］ 郭荣 ， 秀文． 乳液的形成 和相 态【． 王 微 Ｊ 日用化学工 ］ 业 ，９ ９ ５ ：０ ４ ． １８（ ） — ５ ４ 的溶解度最高可达 ７ ．１ ／ 。 ７１ｍｇ ｍＬ ５微乳制剂的缺 点 ［２￣ － ， １］ 平 马晓晶 ， 陈兴娟 ． 微乳液 的制备及 应用【． 学工程 Ｊ化 ］ 尽管在提高生物利用度方面有其独到之处 ， 但其存在 的问 师 ，０ ，０ （ ） １ ６ ． ２０ １ １２ ： — ２ ４ ６ 题不容忽视。首先 ， 微乳 中使用高浓度 的表 面活性 剂和助表 面 ［３杨锦 宗， １］ 兰云军． 乳状 液制备技 术及其发 展状 况【 ． 细 微 Ｊ精 ］ 活性 剂 ， 它们大多对 胃肠道 黏膜有刺激性 ， 对全身有 慢性毒性 化 工，９ ５ １ （ ） 一 １ １ ９ ，２ ４ ： ｌ ． ７ 作用 。 因而一方面应努力寻找高效低毒 的表面活性剂和助表面 ［ 】 ， ． １ 张琰 刘梅 甘草酸二铵微乳制备 工艺研 究［解放军药学学 ４ Ｊ 】 活性剂 ， 另一方面可采用改 良的三角相 图法研究微乳形成 的条 报 ，０ ８ ２ （ ） ４ — ５ ． ２ ０ ，４ ２ ： ８ １０ １ 件 。通过优化微乳 的工艺条件 ， 寻找用最少 的表面活性剂和助 ［５Ｉ １］ ￣家药典委 员会． 中华人 民共和 国药典【】 京： ｓ 匕 化学工业出 ２０． ４ 表面活性剂制备微乳 的方法 。另外 ， 通过外力 如高压乳匀机促 版 社 。０ ５附 录 ４ ． 使微乳形成 减少表面活性剂和助表 面活性剂 的用量也 是一个 ［６廉 云飞 ， １］ 李娟 ， 平其能 ， 严菲． 美辛微乳的制备及 经皮吸 吲哚 有效的办法 。 其次 ， 微乳稀释往往会 由于各相 比例改变 ， 使微乳 收研 究［ ． Ｊ 中国医药工业杂志 ，０ ５ ３ （ ） ４— ５ ． ］ ２ ０ ，６ ３ ： ８ １ １ １ 破坏 。因此 ， 口服或注射后 ， 乳被大量的血液和 胃液稀释 后 ， 『７朱 晓亮， 微 １］ 陈志 良， 国锋 ， 李 曾杭 ． 多卡 因微 乳的制备及 电镜 利 如何保持微乳性质和粒径的稳定也是一个要解决的问题阁 ｏ 观察［ ． 医科 大学学报 ，０ ６２ （ ） １ － １． Ｊ 南方 ］ ２ ０ ，６ ４ ： ５ ５ ７ ５ ６总 结 ［８张建春 ， １］ 李培 勋 ， 王原 ， 陈鼎继 ， 徐凤玲 ， 黄旭 刚． 酰胺微 环磷 微乳 作为一种 新 的药 物载体 ， 定 、 稳 吸收迅 速完 全 ， 能增 乳制剂 的研制［ 中国 医院药学杂志 ，０ ３ ２ （ ） — １ Ｊ ］ ２ ０ ，３ １ ： １． ９ 强疗效 ， 降低毒副作用 。其 口服、 注射 、 鼻腔 给药 、 给药均 ［ 】 透皮 １ 陈菡， ９ 钟延强 ， 鲁莹． 素微乳 的制备［． 葛根 Ｊ药剂学 ，０８２ ］ ２０ ，６ 有很大潜力 。随着研 究的不 断深入 ， 微乳在药剂学领域将有更 （ ） ０ ． ３： ０ ２ 广 阔的发展前景并将得 到广泛应用 ，必将 成为一种重 要的药 ［０应娜 ， 高通 ． ２ ］ 林 微乳的研 究进展及应 用叨海峡 药学 ，０ ８ ２ ２ ０ ，０ （） ２— ２． ９ ： ６ １８ １ 物传递系统 。
水二相界 面扩大而形成微乳。界 面膜最初为平板状 ， 由于膜两 入量 ， 只需最低 限度加热 。 侧压力不 同， 而向膜压高 的一侧弯 曲形成油包水（ ｏ） ｗ／ 型或水 ３鉴 定 与 质量 评 价 方 法 【 ４ １ 性状 ： 透明或略带乳光的溶液 ， 偏光显微镜下无双折射现象。 包油（ ／ 型微乳： ｏｗ） 两侧膜压相等 时形成 层状 液晶。另一种胶 离 心法 ： 用 ３ ０ ｆ ｉ 心 ｌｍ ｎ后 ， 采 ０ Ｏ／ ｎ离 ａ ｒ Ｏｉ 观察离心 后是否 束增溶理论则认为 ，微乳是油相和水相增溶 于胶 束或反胶束 透明 。如仍维持澄清 、 明则可判定 透 中， 溶胀到一定 粒径 范围内形成的 ， 增溶 作用是微乳 自发形成 分层及是否仍维持澄清 、 的原因之一。Ｍ ｋｅ ｅ 等人呗０ ｕｈ￣ ｅ 利用热力学方法求算微乳形 为微乳。
定性和生物利用度， 增加 疗效 。本 文从微乳的制备方法和在 药剂学 中的应 用情况进行综述。 并且
关键 词 ： 乳 伪 三 元相 图 制 备 微
中图分类号 ： ５ Ｒ９ １
文献标识码 ： Ｂ
文章编号 ：６ ２ ８ ５ （ ０ ）８ ０ ４ — ２ １７ — ３ １２ １ ０— ０ ０ ０ １
机理。
可形成 ＯＷ 型微 乳 ，在 ７ １ 时根 据工艺条件可 形成可转相 ４应 用 实 例 ／ ～４ 廉 云飞等 以油酸 、ｒｍ ｒｈ ｒ Ｈ ０ Ｌｂａｏ 和水组 成 Ｃｅ ｏｐ ｏ Ｒ ６ 、ａ ｒ ｌ ｓ 的微乳。通常离子型表面活性剂的 Ｈ Ｂ值很高， Ｌ 需要加入中 等链长 的醇作 为助表 面活性 剂或加入 Ｈ Ｂ低的非离 子表面 微乳系统 ，通过伪三元相图确定 ０ 微乳 区并筛选 出最佳微 Ｌ
微￥， ｉｍｅ ｌ ｏ ） 由 Ｈ ａ 和 Ｓ ｈ ｌ １ｍ ｃ ｍｕｓ ｎ 是 （ ｉ ｏｒ ｃｕａ ｎ在上 世纪 四十 活性剂进行复配 ， 经过试验得到各种成分间的最佳 比例［ ９ １ 。非 Ｂ值对温度很敏感 （ 在低温时亲 年代提出的『 目 ｌ 前公认的最好定义是 由 Ｄ ｎ － ｓ ｎ １ ， ａｉ ｌ ｓ 等人喂 离子表面活性剂 可根据其 ＨＬ ｅ ｅｏ 出的 ， 微乳是一个 由水 、 和双亲性 物质组成的、 即“ 油 光学上各 水性强 ， 在高温下亲油性强 ） 的特点进行确定 。 随着温度升高 ， 相同性 、 热力学上稳定 的溶液体系” 。 含非离子表面活性剂 的体 系会 出现各种类 型的微乳 。当温度 通常微乳为澄清 、 明或半透 明的分散体 系 ， 透 液滴粒径一 恒定 时可通过调节非离子表 面活性剂 的亲水基 和亲油基 的比 般为 １～ Ｏ ｎ 而乳状液一般大 于 １０ ｍ。与普通的乳状液 例达到所要求 的 Ｈ Ｂ值ｎ。 ０ ｌＯ ｍ， ０ｎ Ｌ ０ １ 相 比， 微乳在多方面具有优 势： 力学稳定 的分散体 系 ， 是热 质点 ２ ． 度 扫描 法 ２盐 很小且 大小均匀 ； 具有很 高的稳定 性 ， 放置长 时间不分层 、 不 当体 系中油的成分、 水体积 比（ 油一 通常为 １ 、 ）表面活性剂 破乳 ，即使放在 １０ 重力加速度 的超速离 心机中旋转数分 与助表面活性 剂的 比例和浓度确定后 ，如果体系中盐度 由低 ０个 钟也不会分层 ， 而宏观的乳状液则会分层 ； 水界面张力可降 至高增加 ， 油／ 往往会得到 三种状态 即 ｗｉｓｒ０ 型微乳液和剩 ｎｏ（ ； ｎｏ Ｗ／ 至超低 １－ １￣ Ｎ・ ～ 甚至不可测量 ， ０３ ０ ｍ ｍ ， — 而普通 的油， 面张 余油达到平衡状态 ）ＷｉｓｒⅡ （ Ｏ型微乳液和剩余水达到 水界 力在加入表面活性剂后仅可从 ７ ｍＮ・ｌ ０ ｎ 降至 ２ ｒ ｉ～ ０ Ｎ・ 。 ａ ｎ 平衡状态 ）Ｗｉ ｏ （ ； ｎ ｒｍ 双连续型与剩余油和剩余水 达到平衡 ｓ 『。 ｌ １ 水溶液 中的表面活性 按照微乳结构 中油 、 比例的不 同将微 乳分为三 种： 水 水包 状态 ）１这是 因为 当体系 中的盐量增加 ， 油型（ ， 、 ０ Ⅳ）油包水型 （ Ｏ） Ｗ／ 和油水双连续型 （ｉ ｎｉｕ ） ｂ ｏｔ ｅ 。 ｃ ｎ 剂和油受到“ 盐析 ” 作用而析离 ， 同时盐压缩微乳的双电层 ， 斥 液滴容易接近 ， 含盐量增 加 ， ＯＷ 型微乳进一步增 使 ／ 微乳是 由油相 、 相、 水 乳化剂及 助乳化 剂在适 当比例 自 发 力下 降， 形成 的一种热力学稳定的油水混合 系统 。微乳作为药物载体可 溶油 的量 ，导致微乳液 中油滴 密度下 降而上浮 ，从而形成新 若改变组成 中其他成分 ， 如改变油或醇 的含 用于 口 服液体制剂 、 经皮给药制剂 、 眼用制剂和注射剂 中， 主要 相 。对于扫描法 ， 具有以下几个优点 ： ①呈各 向同性 的透 明液体 ， 热力学稳定 ， 且 碳数也能造成 三种结构类 型微乳液之间的相互转换㈦。 可以过滤 ， 易于制备和保存。②可同时增溶不 同脂溶性 的 药物。 ２３利用乳化设备制微乳 ． ③药物分散性好 ， 利于吸收 ， 可提高药物 的生物利用度。 ④可延 微乳 的制备是一个 自发乳化 过程 ， 所需设备少 、 能耗小 。 长水溶性药物的释放时间。⑤ 对于易水解 的药物 ， 采用油包水 但 自发制备微 乳同时也 具有诸如微乳配方确定 困难及使 用的 型微乳可起到保护作用 。⑥低 黏度 ， 注射时不会引起疼痛 。 大量表面活性 剂 、助表面活性剂对产品性能具有许多不利影 响等缺点。随着近年来 乳化装置性能 的不断改进和新的乳化 １形成机理 微乳形成机理的理论有多种 ， 目前较 为成 熟的有 以下三 设备 的问世 ， 使得依靠乳化设 备制备乳 化剂含量少 、 性能更佳 的微乳成为可能。 目前 比较有效 的乳化设备是高压均化器和 种。 界 面张力理论『 曰 认为 在微乳 的形 成过程 中界 面张力起着 微射流乳化器。 日 本有人［ １ ３ １ ￣高压均化器调制微乳 ， 发现使用 重要作用 ，由于乳化剂 和助乳化 剂的加入使油水界面张力 降 其他乳化装置不能调制 的微乳液 ，通过使用 高压均化器则成 并且 由于高压均化器 的使用 ， 面活性剂 的用量 大幅 表 低很多 ，甚至 达到 负值 ，从 而使 油水界面 自动扩大而形成微 为可能； ， 乳。Ｓ ｈｌ ａ ｃｕｍ ｎ和 Ｐｉｃｒ ｒ ｅ￣为 ： ｎ ￣ 油相和水相间存水 、 油膜 两个界 减少 。微射流乳化器是利用微射 流乳 化技 术 ，采用 连续式混 分散 、 乳化 的办法 ， 制得相体稳 定、 粒子细微 均一的精 细微 面（ 又称作双层膜 ）加入 的助乳化剂 能在油水 二相间进行分 合 、 ， 配， 促进 了乳化剂在油水界 面之 间形成 稳定的界面膜 ， 并使 油 乳。同常规乳 化技术相 比 ， 以大大 降低乳化剂 、 可 分散剂的投
北方药学 ２ １ 年第 ８ ０１ 卷第 ８ 期
微 乳的制备 与应 用
恽 杰 （ 江苏常州市武 进人民医院药剂科 常 州 ２３０ １ ２ ０）
摘要 ： 乳是 一种制备 简单 、 微 特殊乳状 液， 液 Ｏｎ 作为 药物 载体 ， 能够提 高药物贮存稳