脓毒症生物标记物与血液净化
脓毒症研究进展
• 2008年，拯救脓毒症行动发表了严重脓毒 症及感染性休克患者救治的国际指南。 • 其中涉及儿科脓毒症诊断部分仍然以2005 年发表的脓毒症定义为准，并对救治方案 进行了规范。
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SIRS 感染 脓毒症：感染 + SIRS 严重脓毒症：脓毒症+N 1、心血管功能障碍（感染性休克）； 2、ARDS； 3、≥2个器官功能障碍。
• PCT：是一种蛋白质，当严重细菌、真菌、 寄生虫感染以及脓毒症和多脏器功能衰竭 时它在血浆中的水平升高。 • 自身免疫、过敏和病毒感染时PCT不会升 高。局部有限的细菌感染、轻微的感染和 慢性炎症不会导致其升高。 • 细菌内毒素在诱导过程中担任了至关重要 的作用。
• PCT在细菌感染-3h增长，6-12h达到最大值 • 在体内半衰期：24h • 检测频率：至少每天一次 • 治疗介入成功：在几天中每天PCT浓度有-50%的 大幅减少 • 持续高PCT水平或持续增长，表明感染未被控制
• 机体过度的持续的炎症反应又是导致机体 损害的重要因素。 • 抗生素能消灭细菌，却仍然避免不了患者 死亡。 • 病原毒力和侵入机体的数量→预后 如金葡感染死亡率明显高于表葡
• 基于细菌感染或细菌产物（如内毒素）的脓毒症 模型的研究，不能完全照搬在病毒感染上。 如：EV71感染 • 故治疗要兼顾控制病原 和 调控机体炎症反应
• 恢复期PC逐渐升高至正常。 • 研究表明PC水平下降诊断脓毒症和感染性 休克早于临床诊断12-16h • 脓毒症PC水平下降与预后不良相关 • 脓毒症诊断24h内，PC水平变化与预后高 度相关 • 与常规凝血指标相比，可能为一种更早期、 更敏感、更准确判断脓毒症及其程度和预 后的标志物
• 神经：格拉斯哥昏迷评分≤11，或原有基础 上下降3分 9 • 血液：PLT＜80×10 /L，或3日内下降 50%。 • 肾：血清肌酐＞2倍正常上限，或在基础线 水平增加2倍。 • 肝：TBIL>68.4umol/L；或ALT升高超过 正常上限2倍。
脓毒症的生物标记物：过去、现在和将来
脓毒症的生物标记物：过去、现在和将来当今，脓毒症（sepsis）仍是导致重症患者死亡的一个主要原因，也是重症医学领域一个极为关注的问题。
尽管近些年来对脓毒症的诊治取得了相当大的进步，但与脓毒症相关的病死率依然高达30%～50%。
脓毒症的病理生理极其复杂，涉及一系列的炎症与抗炎过程、体液与细胞反应，以及循环系统异常等。
由于脓毒症症状及体征的高度易变性及非特异性，在诊断及严重程度评估时极为困难。
然而，如果能够对脓毒症进行早期诊断与危险程度分层，就能增加进行及时和特异性治疗的可能性，并最终降低病死率。
1 脓毒症早期诊断的重要性近年来，国际上相关指南的制定对脓毒症的诊治起到了极大的推动作用。
降低脓毒症，尤其是严重脓毒症及脓毒性休克病死率的关键在于早期诊断。
但迄今为止，对脓毒症的诊断仍然缺乏一种快速、敏感、特异性的方法，早期诊断依然困难重重。
需要着重指出的是，脓毒症并非是一种真正意义上的疾病，而是免疫系统对感染的先天性和获得性的反应。
目前，大多数研究将脓毒症定义为对细菌、真菌或病毒感染的全身性炎症反应（SIRS）。
然而，各种不同的定义及术语容易混淆，使得对脓毒症的识别、发生及预后都难以做出准确的评估。
脓毒症诊断的金标准传统上是采用微生物培养的方法以确定感染的来源，但是，这一方法存在很大的局限性：时间过长，以及在一些情况下敏感性不高（如生长缓慢或难以培养的微生物）。
由于存在这些不足，另一种替代的诊断方法是基于分子检测，即生物标记物（biomarker），以期能够获得早期识别、危险分层、以及判断疗效和预后。
然而，复杂而又众多的宿主免疫反应使得任何单一的生物标记物都难以对脓毒症作出充分的描述及分层。
随着对脓毒症的炎症介质及通路、免疫，以及基因变异等理解的进一步深入，现有的有关SIRS、脓毒症、严重脓毒症及脓毒性休克的定义显然过于简单化。
因为这些定义依赖于宿主对感染的非特异性生理反应，而不是连续的病理过程。
因而，可以用来证实脓毒症存在与否的一种病理金标准并不存在。
脓毒症与生物标志物
脓毒症与生物标志物脓毒症（sepsis），即脓毒血症，是由致病菌感染引起的系统性炎症反应综合征（SIRS）。
此病发病急，死亡率高。
多数患者在入院时表现不具备特异性，据以往的一般检测指标（如T、R、HB及白细胞计数等）结果和细菌培养加药敏实验以判断病情及指导治疗，因所需的时间较长，只能经验性使用抗生素、入住ICU等治疗措施，即使采用这样的方法，死亡率仍较高。
为此便开始了更好的标志物研究。
直到目前，用于评估脓毒症潜在用途的生物标志物多达170多种[1]。
脓毒症标志物如此繁多，来源范围广，从宏观到微观，预计今后研究的发展趋势为微观领域。
现就近几年来对脓毒症的诊断和预后有一定价值的主要标志物及其应用作一综述。
1 氧化-抗氧化与炎症因子标志物脓毒症发生有多种机制，其中一种称之为炎症-抗炎因子平衡学说，在机体受到有害刺激时，会释放促炎细胞因子，同时抗炎系统也被启动，释放内源性抗炎因子对炎症反应进行牵制和调节，但在脓毒血症时，平衡受到破坏，炎症反应失控，炎性因子大量释放导致全身炎症反应，进而导致多器官衰竭，或者表现为抗炎反应过度亢进，拮抗炎症细胞因子生成及作用，影响免疫细胞功能，导致机体处于失衡状态[2]。
此过程离不开炎症因子的作用，如肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素类（IL）等。
但是，炎症反应并不能完全解释脓毒症的病理生理，因此另一种学说-脂质氧化应激与抗氧化认为脂多糖（LPS）起了重要作用，核因子-KB （NF-KB）与其蛋白抑制物IKB平时以一种无活性的形式存在于胞浆中，被活化后，能诱导许多氧化物的转录，如一氧化氮合酶（NOS）、超氧化物歧化酶（SOD）、选择性环氧酶（COX-2）等[3]，这些转录产物的失衡进一步加重脓毒症的病理损害，导致微循环障碍甚至脓毒症休克。
Raspé C[4]通过实验发现，用选择性NF-KB抑制剂预先处理脓毒症小鼠，发现诸如TNF-α，IL-1β，IL-6，IFN-γ之类的促炎因子释放有显著性的下降，说明在机体组织很有可能是转录因子NF-KB通过减少促炎因子的释放来调节炎症反应的过程。
脓毒症血液净化治疗PPT课件
06
CATALOGUE
脓毒症血液净化治疗的展望与挑战
新型血液净化材料的研发
总结词
新型血液净化材料的研发是脓毒症血液净化治疗的重要方向，旨在提高血液净化的效率 和安全性。
详细描述
目前正在研究的新型血液净化材料包括具有高吸附性能的活性炭、树脂、金属有机骨架 等，这些材料具有较大的比表面积和孔容，能够快速吸附和清除血液中的有害物质。此 外，新型血液净化材料还具有较好的生物相容性和化学稳定性，能够降低对血细胞的损
渐降低。
血肌酐、尿素氮
评估肾功能是否改善，正常情况下 应逐渐下降。
炎症指标
如白细胞计数、C反应蛋白等，应逐 渐降低至正常范围。
患者生存率的评估
治愈率
治愈率越高，说明血液净化治疗 效果越好。
病死率
病死率越低，说明血液净化治疗 对患者生存的贡献越大。
长期生存率
长期观察患者生存情况，评估血 液净化治疗对患者长期生存的影
血液净化治疗与其他治疗的联合应用
总结词
血液净化治疗与其他治疗的联合应用是脓毒 症治疗的未来趋势，旨在提高治疗效果并降 低副作用。
详细描述
目前正在探索的血液净化治疗与其他治疗的 联合应用包括与药物治疗、免疫治疗和机械 通气等治疗的联合应用。通过联合应用，可 以发挥不同治疗方法的优势，提高治疗效果 并降低单一治疗方法可能带来的副作用。例 如，与药物治疗联合应用可以快速控制病情 ，与机械通气联合应用可以改善患者的呼吸
血液净化治疗的方式
血液透析
利用半透膜原理，通过扩散和 对流作用，清除血液中的小分
子代谢废物和毒素。
血液滤过
通过高流量的置换液补充，将 血液中的水分和毒素排出体外 ，同时保留了血液中的有益成 分。
连续性血液净化应用于ICU重症脓毒血症治疗的效果及不良反应分析
连续性血液净化应用于 ICU重症脓毒血症治疗的效果及不良反应分析【摘要】目的：观察连续性血液净化应用于ICU重症脓毒血症治疗的效果及不良反应分析。
方法：将在我院就诊，近期ICU内于（2016年01月到2021年03月时期）收治重症脓毒血症的患者总计36例，根据随机数字表法进行分组每组各18例患者，其中18例患者实施常规治疗方式为对照组，而另18例患者则接受连续性血液净化治疗为研究组。
详细记录两组患者治疗前、后急性生理与慢性健康评分(APACHE-2)评分，临床治疗效果及并发症发生率。
结果：治疗后APACHE-2评分下降，研究组低于对照组，研究组治疗总有效率高于对照组，并发症率低于对照组（P<0.05）。
结论：在ICU重症脓毒血症治疗中，运用连续性血液净化的方法，可明显的降低急性生理与慢性健康评分，提升治疗效果，减少并发症。
【关键词】连续性；血液净化；ICU；重症脓毒血症；治疗效果；不良反应脓毒血症是一种全身性的感染疾病，在临床治疗所有疾病中，占有较高的死亡率，又分为脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克。
据统计[1]，每100名脓毒血症患者中就有50名左右甚至更多死亡，血压收缩压＜90mmHg，需要靠药物维持，体温超过38.3℃或低于36℃，心率超过90次/min为重症脓毒血症。
连续性血液净化是治疗重症脓毒血症的方法，但其效果与不良反应多数文章相继报道[2]，但差异性较大。
基于此，本研究选取我院近期ICU收治的脓毒血症患者，进行连续性血液净化治疗，将其报道如下：1资料与方法1.1一般资料纳入标准[3]：ICU收治脓毒血症；可配合治疗；知情同意。
排除标准：恶性肿瘤晚期；家属拒绝配合者。
将在我院就诊，近期ICU内于（2016年01月到2021年03月时期）收治重症脓毒血症的患者总计36例，根据随机数字表法进行分组每组各18例患者，其中18例患者实施常规治疗方式为对照组，男10例，女8例，年龄43-77岁，平均（63.3±4.5）岁。
脓毒症患者器官功能衰竭的机制和治疗方法
脓毒症患者器官功能衰竭的机制和治疗方法脓毒症是宿主对感染的反应失调产生威胁生命的组织损伤和器官功能障碍。
事实上，当危重患者出现不明原因的器官功能障碍时就应该怀疑是否存在脓毒症并积极完善相关检查。
脓毒症是一种严重的疾病，相关死亡率为15-20％，并伴有相关的短期和长期发病率。
脓毒症的发生发展是宿主对感染的复杂反应失调导致的，其不仅表现为炎症增加，还表现为免疫抑制。
这种不适当的感染反应的影响导致细胞功能障碍，最终导致器官衰竭。
理解与脓毒症相关的器官衰竭的病理生理学可能有助于优化患者的管理，为新的治疗方法开发提供有价值的目标。
微循环在脓毒症性器官功能障碍中的作用变得越来越明显。
包括线粒体功能障碍在内的细胞功能受损和细胞死亡机制的改变（例如，细胞凋亡、细胞程序性死亡和细胞焦忘）对器官功能障碍发展的影响也开始被揭开，肠道功能障碍和肠道微生物在与之相关的器官功能障碍中所扮演的角色也越来越受到认可。
1、脓毒症相关器官具体功能障碍尽管任何器官都可能在脓毒症中受到影响，但在临床中主要与器官功能的可评估性有关，6个器官系统通常在临床实践中得到评估，并且是广泛的研究对象：心血管、呼吸系统、肾脏、神经系统、血液和肝脏系统。
每个器官系统的改变可以从轻度功能障碍到完全器官衰竭。
重要的是，任何器官都可能衰竭，但使用“衰竭”一词并不意味着改变的功能是不可逆转的。
出于这个原因，关于使用术语“急性肾损伤”（AKI）作为“急性肾衰竭”的替代方案存在争议，许多临床医生倾向于在较轻的病例中使用术语“肾功能不全”，而在更严重的病例中使用术语“肾功能衰竭”。
重要的是，单一器官的功能障碍很少见，部分原因是存在'器官- 串扰'或器官间串扰，使得一个器官的衰竭导致另一个器官的功能障碍。
因此，几个器官系统的功能通常会同时中断。
器官衰竭的模式可以影响结果，受影响器官的数量越多，死亡率越高。
如果需要对器官功能障碍进行客观量化（例如，用于研究目的），则可以使用顺序器官衰竭评估（SOFA）评分。
不同模式血液净化治疗脓毒症的疗效比较
不同模式血液净化治疗脓毒症的疗效比较摘要：目的：比较脓毒症患者采取不同血液净化模式进行治疗的临床效果。
方法：选取42例来我院接受血液净化治疗的脓毒症患者为研究对象，按入院顺序将其分为两组，接受CVVH（连续性静脉-静脉血液滤过）治疗的为对照组，应用PHVHF（脉冲式高容量血液滤过）治疗的为观察组。
对不同血液净化模式的治疗效果进行比较与评价。
结果：①血清中炎性介质浓度比较：治疗后，观察组患者血清中IL-6与IL-10浓度均显著低于对照组（P＜0.05）。
②实验室相关指标比较：与治疗前两组，两组患者治疗后的体温、BUN（血尿素氮）及SCr（血肌酐）均显著降低（P＜0.05），但两组之间差异不大（P＞0.05）；而MAP（平均动脉压）、PaO2/Fi02（动脉血氧分压/吸入氧浓度）与治疗前相比明显升高，且观察组升高幅度显著大于对照组（P＜0.05）。
结论：对于脓毒症患者，通过采取PHVHF治疗，可获得优于CVVH的治疗效果。
关键词：脓毒症；血液净化治疗；临床疗效作为因感染而导致的一种全身炎症反应综合征，脓毒症多发于外科大手术、严重烧伤、创伤等病症之后，由于患者体内会过度释放炎性介质，会对全身细胞及组织造成损伤，严重时还会引起器官功能衰竭[1]。
现阶段，已有大量研究证实，通过对脓毒症患者展开血液净化治疗，可有效清除其体内炎性介质。
但对于不同血液净化治疗模式的效果，临床还存在一定的争议。
基于此，本文以我院42例脓毒症患者为例，就其分别实施CVVH与PHVHF治疗的效果展开探究。
1.资料与方法1.1一般资料研究对象为我院42例脓毒症患者，时间为2016.4~2018.5。
将其随机分为对照组与观察组，每组各21例。
其中，男女分别有25例与17例；年龄为20至68岁，平均（45.36±5.74）岁；体重为50至74kg，平均（63.42±2.23）kg。
所有患者经临床检查，均被确诊为脓毒症。
促血管生成素 (Ang)—一种新的脓毒症血清标志物
促血管生成素 (Ang)—一种新的脓毒症血清标志物脓毒症（sepsis）是指由感染引起的全身炎症反应综合征，病情凶险，病死率高。
目前，脓毒症的全球病死率高达30%-70%，脓毒症的高发病率与死亡率逐渐成为威胁人民健康的全球性问题之一。
最新美国国家卫生研究院资料显示，在美国ICU毎年大约有70至90万脓毒症病人入院，其中大约有20万病人死于脓毒症。
目前脓毒症确切的发病机制尚未完全阐明，有大量的研究表明，细菌内毒素、失控的炎症反应、凝血功能紊乱、免疫功能紊乱、细胞凋亡、血管内皮细胞功能障碍、高代谢状态、基因多态性等因素与其发病机制均密切相关。
促血管生成素 (Angiopoietin, Ang)是一个与新生血管生成密切相关的家族，近期的研究显示细菌内毒素可以调控Ang系统，影响脓毒症的血管内皮细胞功能，破坏血管内皮完整性，导致毛细血管通透性增加，最终引起多器官功能障碍和衰竭。
因此，Ang系统在脓毒症的发生和发展过程中发挥了重要作用。
1. Ang的编码基因、结构和表达目前，已知Ang家族包括Ang-1 、Ang-2、 Ang-3 和Ang-4四个成员，主要在胚胎发育期表达，促进心血管系统的发育成熟，其中，Ang-1和Ang-2与血管生成的关系较为密切。
成年以后，除在女性生殖系统（卵巢、子宫）表达水平较高外，在其他组织呈低水平表达。
Ang各成员的蛋白结构基本相同，都由3部分组成：N-端疏水性分泌信号肽、α-螺旋的卷曲结构域及C-纤维蛋白原样结构域。
卷曲结构域主要促进蛋白分子的多聚化；C-端纤维蛋白原样结构域是Ang中最具保守性的一部分，其中包含受体结合部分，决定某种Ang 是否起激动作用。
1.1 Ang-1、Ang-2的编码基因、结构和表达人的Ang-1基因位于染色体8q22.3-23，包括9个外显子和8个内含子，分子量约60-75Kd。
Ang-1是由498个氨基酸组成的同源六聚体，其卷曲结构域大约180个氨基酸，呈四面体结构，与肌球蛋白有弱的同源性；其C-纤维蛋白原样结构域大约有200个氨基酸，与纤维蛋白原、tenascin 、hfrep、 ficolin 及果蝇的SCABROUS有相似性，与受体的结合及磷酸化有关。
脓毒症诊断与治疗规范
一、定义脓毒症：因感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍。
脓毒性休克：脓毒症经充分的液体复苏，仍需使用血管活性药物以维持平均动脉压≥65mmHg，且血乳酸浓度> 2mmol/L。
脓毒性休克是脓毒症引起的严重的循环和细胞代谢紊乱综合征，又称感染性休克、脓毒症休克，分类属于分布性休克。
二、诊断脓毒症诊断标准：同时满足确诊感染或疑似感染，且SOFA 评分较基线增加≥2 分。
脓毒性休克诊断标准：同时满足脓毒症诊断成立，充分液体复苏后仍需使用血管活性药物以维持平均动脉压≥65mmHg，且血乳酸浓度> 2mmol/L。
对于发热伴器官功能障碍或不明原因的器官功能障碍的患者，应考虑脓毒症可能性。
qSOFA≥2 分可用于疑似脓毒症患者的快速床旁筛查。
病因诊断：明确感染部位：根据症状及体征、影像学检查、微生物学检查及宿主因素明确感染部位。
如咳嗽、咳脓痰等提示呼吸系统感染；CT、X 线等影像学检查协助明确感染部位；某些致病微生物可提示特定部位感染可能。
明确致病微生物类型：脓毒症的致病微生物主要为细菌、病毒和真菌等，应尽快取得临床标本进行微生物检测，常见微生物与检测方法见表格。
三、鉴别诊断脓毒症需与非感染因素导致的器官功能障碍鉴别，脓毒性休克需与其他原因引起的休克鉴别。
其他原因引起的休克包括严重创伤、大面积烧伤、大手术后；噬血细胞综合征；系统性红斑狼疮活动期；热射病；急性中毒等。
休克的诊断标准为符合特定条件，休克分为心源性休克、低血容量性休克、梗阻性休克、分布性休克（包括过敏性休克和神经源性休克）等类型，各类型的定义、常见病因和血流动力学特征见表格。
四、治疗治疗原则：分为病因治疗及支持治疗，包括早期控制感染源和使用有效抗微生物药物，以及早期液体复苏及器官支持治疗等。
五、感染源控制：快速明确感染部位和尽早清除感染灶或充分引流，如皮肤软组织坏死感染应行清创术，化脓性阑尾炎、化脓性胆囊炎应手术切除，脓肿或感染性积液应充分引流等。
血液净化与脓毒症课件
目录
• 血液净化基础知识 • 脓毒症概述 • 血液净化在脓毒症中的应用 • 脓毒症的预防与管理 • 血液净化技术的未来发展
01
血液净化基础知识
血液净化的定义与原理
血液净化定义
指通过物理、化学或生物学方法，将血液中的有害物质或多余成分去除，以达 到净化血液、治疗疾病的目的。
血液净化原理
脓毒症症状
常见症状包括发热、寒战、心率 加快、呼吸急促、血压下降等， 严重时可能出现多器官功能衰竭 。
脓毒症的分类与诊断
脓毒症分类
根据病情严重程度，可分为轻度、中 度和重度脓毒症。
脓毒症诊断
诊断依据包括感染的证据、临床症状 和实验室检查，如白细胞计数、C反应 蛋白等。
脓毒症的危害与治疗现状
脓毒症危害
血液净化技术的伦理与法律问题
血液净化技术的伦理问题包括患 者知情同意、隐私保护、公正分 配医疗资源等，需要制定相应的
伦理规范和原则。
血液净化技术的法律问题包括医 疗责任、知识产权保护、技术转 让等，需要完善相关法律法规和
政策。
在血液净化技术的研发和应用过 程中，应充分考虑伦理和法律问 题，以确保技术的合理应用和患
脓毒症可能导致多器官功能衰竭，甚至危及生命。
脓毒症治疗现状
目前治疗脓毒症的方法包括抗生素治疗、支持治疗和血液净化等，其中血液净化 技术是近年来研究的热点。
03
血液净化在脓毒症中的应用
血液净化的治疗机制
清除炎症介质
改善免疫功能
血液净化技术可以清除体内过多的炎 症介质，如细胞因子、内毒素等，从 而减轻脓毒症患者的炎症反应。
治疗，以促进康复。
脓毒症患者的康复与预后
康复治疗
新的生物标记物在脓毒症诊断中的价值
为临床 服务 。 ２ 新 的ｌ ｓ ，ＷＢ Ｃ） 、 红细胞沉降率 （ ｅ ｙｔ ｒ ｈ ｒ ｏ ｃ ｙ ｔ ｅ ｓ ｅ ｄ ｉ —
ｍ ｅ ｎ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｒ ａ ｔ ｅ ，Ｅ Ｓ Ｒ） 、 Ｃ 一反 应 蛋 白 （ Ｃ—ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ， Ｃ Ｒ Ｐ ） 、 降 钙 素原 （ ｐ ｒ ｏ ｃ ａ ｌ ｃ ｉ ｔ ｏ ｎ ｉ ｎ ，Ｐ Ｃ Ｔ ） 、 白介
素一 ６ （ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｌ ｕ ｋ ｉ ｎ一 ６ ， Ｉ Ｌ一６ ） 等， 对 脓 毒 症 患者 的及
标 志物 。Ｃ Ｒ Ｐ并不适 用 于单 一 疾病 的诊 断 ， 其 临床
价值 主要 在 于组织 损伤 的筛 检 和监测 。
１ ． ３ 降钙 素 原 （ Ｐ Ｃ Ｔ ） Ｐ Ｃ Ｔ为一 种糖 蛋 白 ， 是 降 钙 素（ Ｃ Ｔ ） 的前 体 。正 常 情 况 下 ， 血清 Ｐ Ｃ Ｔ的浓 度 极 低， 基 本不 能 被 检 测 出 来 ， 在 感 染 等 炎 性 反 应 刺 激
触发 受体 一１ （ Ｔ Ｒ Ｅ Ｍ 一１ ） 是一 种 特异 性 表 达髓 系细 胞 的受体 ， 按 照所处 位置 不 同 ， 可分 为膜 结合 型 和可
溶性 （ ｓ ｏ ｌ ｕ ｂ ｌ ｅ Ｔ Ｒ Ｅ Ｍ 一１ ，ｓ Ｔ Ｒ Ｅ Ｍ 一１ ） 两种形 式 ， 由 Ｂ ｏ ｕ ｃ ｈ ｏ ｎ等 于 ２ ０ ０ ０年发 现 。Ｔ Ｒ Ｅ Ｍ 属 于免疫 球 蛋 白
武警 医学
２ ０ １ ３年 ５月
第２ ４卷
脓毒血症AKI
发病机制--凋亡
S-AKI时，肾小管的凋亡占主导地位，而非肾小 管坏死。
Lerolle等人对S-AKI和非S-AKI患者进行了尸体肾检。
急性肾小管损伤程度与血乳酸盐浓度相关。 中性粒细胞，单核细胞浸润在S-AKI患者更为显著（图1）。 肾小管细胞凋亡伴随有凋亡小体出现（2.9%肾小管），较对照组 明显（图2），19例患者中仅有4例出现小动脉/动脉血栓，不伴 有DIC（图3）。
基因多态性
脓毒血症多器官功能衰竭发生率高
Angus DC et al. Crit care med 2001;29: 1303-10 Vincent JL et al. Crit care med 1998; 21: 1793-1800
各脏器功能衰竭表现
AKI在脓毒血症中发病率
100 80 AKI (%) 60 40 24 20 0 Sepsis Severe Sepsis SIRS/Sepsis Category Septic Shock
0.004
Bagshaw et al CJASN 2007
脓毒血症感染源
Hoste et al, JASN 2003
BEST Kidney Study, CJASN 2007
30
30
其他来 源 20%
25 20 15
24.3
23.4
腹源性 20%
胸源性 60%
10 5 0
6.7 5.8
4.1 3.5
图1
Lerolle N, et al Intensive Care Med (2010) 36:471–478
图2
图3
凋亡与坏死区别
凋亡
能量需要
温度依赖 细胞形态 细胞膜 核形态 DNA损伤
新的生物标记物在脓毒症诊断中的价值
新的生物标记物在脓毒症诊断中的价值
解立新
【期刊名称】《武警医学》
【年(卷),期】2013(024)005
【摘要】脓毒症是指由感染引起的全身炎性反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），病情进展迅速，甚至在较短时间内继发多脏器功能障碍而危及患者生命，且具有发病率高、病死率高及治疗耗资巨大的特点。
虽然近些年来医学科学有了很大的进步，但是，据世界卫生组织估计，脓毒症造成的总死亡人数仍会持续上升，全球每天约有1400人死于脓毒症，高于急性心肌梗死、肺癌或乳腺癌致死人数。
鉴于脓毒症具有病情发展快、进展迅速和病死率高的特点，寻找能够早期明确诊断、准确判断疾病严重程度和对疾病预后进行预判的临床生物标记物（Biomarkers）是临床医学的研究重点之一。
【总页数】4页(P369-372)
【作者】解立新
【作者单位】572013,三亚,解放军总医院海南分院呼吸科
【正文语种】中文
【中图分类】R826.3
【相关文献】
1.生物标记物在全身性感染中的诊断价值 [J], 谢剑锋;杨毅
2.分子生物标记物在肺癌早期诊断中的价值 [J], 田俊洲(综述);周云(审校)
3.生物标记物在呼吸机相关性肺炎诊断中的价值 [J], 黎增亮;吴延虎
4.尿液生物标记物在早期2型糖尿病肾病诊断中的价值探讨 [J], 陈英; 刘凯; 苏屿; 吴佳力; 何佩芳; 黄涛
5.生物标志物在脓毒症早期诊断中的应用价值 [J], 刘林林;林怡如;丁国锋
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脓毒症的生物标志物
脓毒症的生物标志物脓毒症目前被认为是机体对感染的反应失调从而导致器官功能障碍的炎症性疾病。
目前可用于脓毒症早期诊断的资源有限。
序贯器官衰竭评估（sequential organ failure assessment, SOFA）评分虽然可以帮助诊断脓毒症，识别高死亡风险的患者，但它不是针对脓毒症的特定工具。
针对脓毒症的治疗策略也有限，主要为支持性而非治愈性治疗，以抗感染、维持器官灌注和血流动力学稳定，以及器官功能支持为主。
因此，生物标志物的运用可能在脓毒症的诊断、治疗和预后评估中发挥重要作用。
近年来不断有新的脓毒症生物标志物被发现，迄今已确定的生物标志物超过250种。
本文结合研究进展，汇总了对有助于脓毒症早期诊断或对疾病严重程度及预后评估有潜在价值的标志物。
急性期蛋白C反应蛋白C反应蛋白（c-reactive protein, CRP）是由IL-6和IL-1β等炎性细胞因子诱导，经肝脏产生的一种五聚体蛋白，正常健康人群体内含量很低，在炎症刺激或急性感染时，4-6 h开始逐渐升高，24-48 h可升高到基线的数十倍。
CRP是脓毒症早期诊断生物标志物之一，其敏感度高、但缺乏特异性。
总体而言，CRP具有鉴别脓毒症和非脓毒症患者的能力，但诊断效力中等；当与降钙素原（procalcitonin, PCT）联合预测时可明显提高脓毒症的诊断效能。
PCTPCT是一种由甲状腺C细胞产生的降钙素前体激素。
正常健康人群中，PCT含量极低，当病毒感染或轻度细菌感染，PCT值正常或轻度增加。
当机体遭受严重感染或演变为脓毒症时，2-4 h 开始升高，24 h达到高峰，可超过基线的数百甚至数千倍。
PCT 对脓毒症早期诊断具有一定作用。
有研究表明，患者 CRP>59.25 mg/L（敏感度为74.4%，特异度为65.4%）或PCT>2.44 ng/mL（敏感度为 77.1%，特异度为 68.4%）时可被诊断为革兰阴性细菌性脓毒症，而小于前述数值可被诊断为革兰阳性细菌性脓毒症。
脓毒症：如何评估生物标志物的临床价值
脓毒症：如何评估生物标志物的临床价值作者：江安平来源：《西部论丛》2019年第16期有一种高度异质性的临床综合征，脓毒症。
现在，我们将脓毒症解释为人体对感染的反应失调而导致的危及生命的一种器官功能障碍。
在临床实践中，要依据不同个体与脓毒症的不同阶段来采取不同的治疗方法。
脓毒症生物标志物有四大功能，一大功能是利用生物标志物筛查出有某一病理生理特征的病人;第二大特征是和病死率有关的，是脓毒症病人单核细胞程序性死亡配体1的水平;第三大特征是如果说PCT，也就是降钙素原提高的话，就说明全身性细菌感染;第四大特征是只要是血管生成素水平增高，就表明血管内皮损伤比较严重。
现在，有二百多种脓毒症无标志物被发现，可是被应用在临床上的只有十多种。
有三个方面组成了脓毒症，即器官功能障礙、有紧密内在联系存在的感染与失调的宿主反应。
实际上，这三个方面可以对脓毒症的潜在治疗靶点以及个体化治疗予以指导。
和感染或炎症程度有正相关的，且是经典的急性时相反应蛋白的，就是C反应蛋白。
可是，C反应蛋白在很多诸如心肌梗死、恶性肿瘤、外伤等非感染性疾病的时候也是会增高的。
它的水平和感染的程度与范围有很大的关系。
C反应蛋白，不能作为脓毒症病死率的有效预测指标。
作为一种辅助诊断急性感染的生物学标志物，IL-6已经在临床实验中应用很长时间了。
作为固有免疫系统对感染及损伤早期反应所表达出的一个很重要的细胞因子，IL-6在炎症中的反应要比其他的细胞因子高，且持续的时间很长。
所以，可以帮助急性感染在初期的时候做出诊断。
同时，对判断脓毒症的严重程度也有一定的临床价值。
当然，它和C反应蛋白一样，对细菌感染的特异性判断不是很高。
到目前为止，被国际上所认可的判断脓毒症细菌感染的一个很重要的工具，就是降钙素原。
2016年在SSC2016中，对降钙素原做出了两点意见。
一个是对刚开始怀疑是感染但之后没有足够的临床证据的病人，建议用降钙素原水平来对经验性抗菌药物的停药给予指导;一个是为指导缩短抗菌药物的疗程，要对降钙素原的水平进行测定。
脓毒症的免疫监测和免疫治疗
脓毒症的免疫监测和免疫治疗脓毒症是病原体和宿主免疫系统之间的一场死亡竞赛[1]。
尽管在早期识别、预防和治疗方面已经取得了巨大进展，脓毒症的发病率和死亡率仍居高不下。
2017年，全球有4 890万例患者发生脓毒症，其中有1 100万例与脓毒症相关的死亡，占当年死亡人数的19.7%[2]。
动物实验和临床研究表明，脓毒症不仅会引起过度炎症，还会同时导致免疫系统功能障碍和抗菌免疫力受损。
因此，免疫治疗是提高宿主感染抵抗力最有希望的潜在方法。
本文主要聚焦脓毒症免疫紊乱的主要机制、免疫监测的手段，以及新型免疫诊疗进展。
一、脓毒症免疫紊乱机制脓毒症除早期对感染产生炎症反应或部分发生过度炎症反应外，代偿性抗炎反应引起的严重免疫抑制是脓毒症死亡的主要原因，而宿主的免疫失调是脓毒症发病以及进展的关键机制[3]。
脓毒症早期促炎反应的特点是激活多个复杂的分子和细胞过程，进一步促进炎症反应，引发"细胞因子风暴"，共同导致微循环和大循环失调，包括毛细血管渗漏、组织水肿、血管扩张和凝血功能障碍等，最终导致多器官功能障碍综合征（MODS）。
过度炎症仅仅是脓毒症的开始，一旦免疫紊乱得不到及时稳定，后续将发生严重的免疫麻痹状态。
脓毒症免疫抑制期间发生淋巴细胞消耗和衰竭、抗炎免疫细胞扩增、人类白细胞抗原DR（HLA-DR）和细胞程序性死亡受体-1/细胞程序性死亡-配体1 (PD1/PD-L1)表达异常以及代谢和表观遗传学改变，这些机制共同作用形成了复杂的免疫抑制环境，从而导致继发感染甚至死亡风险的增加。
二、脓毒症免疫抑制识别监测脓毒症常用的生物标志物为降钙素原、C反应蛋白和白细胞。
然而，这些标记物的主要缺陷是特异性不高，既不能反映宿主对感染反应的严重程度，也不能帮助识别参与免疫失调的细胞或组织。
在脓毒症状态下，先天免疫细胞通过介导病原体清除，有助于激活和调节适应性免疫反应。
因此，中性粒细胞、单核/巨噬细胞、DC和NK细胞等数量和功能状态的改变以及细胞亚群间的不平衡是监测脓毒症先天性免疫应答的关键指标，而T细胞和B细胞是获得性免疫系统功能障碍的主要监测对象。
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脓毒症生物标记物与血液净化
重症患者的血液净化，有一个小问题，那些脓毒症生物标记物是否会被“血液净化”掉，从而影响到脓毒症病情预后判断和治疗指导呢？
理论上是可能的，如果说早期的体外血液净化对中大分子物质清除影响不大的话，随着新膜材新技术的应用，膜材截留点不断增加，吸附灌流技术不断普及，那些5千道尔顿以上，至6万道尔顿以下的中大分子和小分子蛋白，对流和吸附技术理论上都能不同程度进行清除。
但理论毕竟是灰色的，实际清除情况远不能用理论来解释，例如脓毒症有名的DAMP，HMBG1，分子量不大约为2.5万，理论上可以被很多现代CRRT滤器的对流清除，但是实际却不是，研究发现这货只能被AN69膜材吸附清除，至于原因，是因为其超扁平的分子结构，尽管分子量不大但是很难“挤”过CRRT膜孔。
这样就很有必要观察某些有意思的脓毒症分子标记物了：
C反应蛋白CRP，分子量很大近13万，但这种多节聚化物通常“表现”为单聚化物，那样就只有2-3万，如此可被CRRT清除；
PCT，分子量1万4，很容易被CRRT清除；
BNP，B型利钠肽，分子量4千不到，即便是前体NT-proBNP，也不到9千，能被CRRT清除；
肾上腺髓质中段肽MR-pro-ADM也一样，5千左右；
最近比较热门的presepsin也不大，约1万多，也逃不掉被清除。
但且慢，肯定有“另类”：
如内皮细胞特异分子，4万，这样膜材对流就影响不打了，可能被吸附清除；而重组人PTX3分子量3万多，应该可被膜材对流清除，但实际上并没有。
肝素结合蛋白却很怪异，分子量高达4万，理论上对流很难清除，但是有研究能在CRRT废液里发现其大量踪影，莫非是能够“变瘦”而钻过膜孔？有待研究。
骨桥蛋白，分子量3万，理论上应能清除，但实际上很少有研究证明。
所以我们知道，一些脓毒症分子标记物，受血液净化清除的影响，不能用理论来推测，实际能否清除以及清除多少，可能和分子量，分子聚体形状，分子极性等多种因素有关。
脓毒症患者的分子标记物，在与血液净化的“游戏”里很是顽皮，这也提示我们，当用这些分子标记物作为脓毒症的诊断预后指标时，可能需要辩证的看问题。