肺部真菌感染诊断和治疗(一)

念珠菌肺炎？
发病率多少？能自愈吗？治疗首选是什么？
AECOPD、RICU内发生的侵袭性曲霉菌肺炎 与白血病和器官移植患者有何区别？
2020/3/2 影像学？诊断？治疗？愈后？
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美国49家医院院内血液感染前10位病原体
排位
菌属
1 凝固酶阴性葡萄球菌
2
金黄色葡萄球菌
3
肠球菌
4
念珠菌属
5
大肠杆菌
6
克雷伯菌属
7
肠杆菌属
8
假单胞菌属
9
沙雷菌属
2020/3/2
10 草绿色链球菌 摘自Edmond MB et al. Clin Infect Dis. 1999.
分离率(%) 31.9 15.7 11.1 7.6 5.7 5.4 4.5 4.4 1.4 1.4
粗计死亡率(%) 21 25 32 40 24 27 28 33 26
按照这样标准，念珠菌第一位，其次是曲霉菌。
但是，如果把血培养/肺组织作为诊断标准的补
充（PUMCH），念珠菌比例下降（100%-
78.9%%) ，曲霉菌比例上升（0－11.8%）。
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4
英文文献（SCI文献）的答案
1988年－1997年，回顾性研究
肺部真菌感染（140例）
美罗培南＋阿米卡星＋左氧氟沙星：体温不降
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例1
7月30日呼吸急促，双肺湿罗音，右下肺呼 吸音低
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7月23日
7月30日
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例1
8月2日呼吸困难加重，插管、呼吸机治疗 支气管镜：
右中叶、右下叶基底段白色坏死物堵塞 坏死物活检涂片：大量有隔菌丝 坏死物培养：黄曲霉菌
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23
北京朝阳医院血培养中真菌分布
▪ 2004-2006年：
▪ 5400份血液和无菌体液标 本
▪ 分离真菌菌株117株 ▪ 阳性率2.17％
白念 光滑 热带 近平滑 其他
2020/3/2
栗方，曹彬等.中华医院感染杂志 2007
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北京朝阳医院血培养中真菌分布 和药敏分析
▪ 2004-2006年：
▪ 117株真菌对常见抗真菌药物的敏感性比较：
▪ 氟康唑87% ▪ 二性霉素B 100% ▪ 伊曲康唑 93% ▪ 5-FC 93.9%
2020/3/2
栗方，曹彬等.中华医院感染杂志 2007
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北京朝阳医院侵袭性念珠菌病临床、抗真 菌治疗和预后的关系
▪ 2004-2006年：
▪ 发病率逐年增加：0.53-0.74/1000例住院患者
“临床诊断” 范围增加 “拟诊”范围缩小
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痰培养能否作为念珠菌肺炎的诊断标准？
人类口腔正常定植菌，正常人20％－55％痰 中可以分离出念珠菌属
念珠菌肺炎少见
发病率大约0.23－4.5％
25例ICU患者的尸体解剖研究：
10例（40％）念珠菌培养阳性， 只有2例（8％）是真正的念珠菌肺炎
6.8%
湖北 2海020口/3/2
96.10-00.12 肺癌 3次痰
100%
*符合上述条件者共127 例(血培养阳性3 例,肺部组织学检查阳性6 例,BALF 阳性1
0例2.,8痰-0菌3丝.8孢子住阳院性者432次例痰次,痰培养397次.5阳%性者942例.5次%)
3
中文文献解读
多以3次痰培养阳性作为肺部真菌感染的判定 标准。
23
152例肺部真菌感染－确诊38例
病原菌 曲霉菌
例数 15
百分比 39.5%
曲霉菌球
6
APA＋CNPA
9
隐球菌
13
34.2%
毛霉菌
4
10.5%
*其他霉菌
4
10.5%
念珠菌 2 *枝顶孢霉、尖端赛多孢、皮炎芽生菌、毛孢子菌各一例 5.3%
2020/3/2
曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。 2007年4月 24
Clin Infect Dis, 2002, 34: 7-14
IFD定义的修订。Clin Infect Dis, 2008, 46 on line
2020/3/2
9
目前肺部真菌感染诊断标准的共同点
确诊定义：肺组织组织病理和/或组织培养 如无法确诊，则采取分级诊断
I. 确诊（proven） II. 临床诊断（probable） III. 拟诊（possible）
152例肺部真菌感染－病原谱的再评价
单中心：PUMCH；回顾性研究 2002年1月－2006年6月 出院/死亡诊断“肺部真菌感染152例”
确诊：38例 probabale:24例 Possible:35例 colonization:55例
2020/3/2
曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。 2007年4月
14
主要标准：CT－光晕征、新月体征、肺实 变区域内空洞影
次Fra Baidu bibliotek标准：下呼吸道感染症状（咳嗽、胸 痛、咯血、呼吸困难）；胸膜摩擦音；不 符合主要标准的肺部阴影；胸腔积液。
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1. 删除“次要标准”
2. 肺部真菌病：CT－结节影伴/不伴光晕征
新月体征
空洞影
3. 增加了 “气管支气管真菌感染”的定义：
Clin Infect Dis 2004; 34: 7-14 2005年版在http://www.doctorfungus.org首页下载 2007年版正在修订中（Dr. Donnelly教授演讲）
中华内科杂志2005年也发表了“血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的
诊断标准” （中华内科杂志。2005， 44(7)：554-556 ）
8月2日血培养：白色念珠菌
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例1
2020/3/2
34
例1
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下一节：肺部真菌感染诊断和治疗（二）
1.抗真菌药物分类 2.IDSAIDSA 2008 曲霉病治疗指南
“念珠菌肺炎”愈后危险因素分析
年龄 性别（M/F） 基础病
白血病 恶性肿瘤 粒缺 糖皮质激素 APACHE II 非白念珠菌感染 抗真菌药 氟康唑
存活组(n=62) 56.218.1 33/29
2 3 1 19 10.83.5 22 58 49
死亡组(n=16) 63.418.8 9/7
2 1 2 3 16.13.0 4 14 13
侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案) （中华内科杂志。
2020/3/2 2006， 45(8)：697）
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2002年，欧洲癌症研究和治疗侵袭性真菌感染 协作组（EORTC）和美国真菌病研究组（MSG） 对癌症及造血干细胞移植患者的IFIs定义达成共 识。
2008年5月5日CID在线发表， EORTC/MSG对
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中性粒细胞减少：计数<0.5x109/L, ≥10天； 接受异基因干细胞移植； 使用类固醇激素（相当于强的松0.3mg/kg/d）>3周； 90d内接受其他T细胞免疫抑制剂治疗（例如：环孢菌
素A、TNF-α阻滞剂、特异性单克隆抗体、核苷类似 物） 先天性严重免疫缺陷
2020/3/2
2020/3/2
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➢ 不考虑宿主因素及临床表现 ➢ 病理发现侵袭性真菌感染证据 ➢ 自感染部位（无菌部位）分离出致病真菌。
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临床
宿主 因素
特征
病原学
临床 诊断
2020/3/2
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1. 中性粒细胞减少：计数<0.5x109/L, ≥10天；
2. 高危患者广谱抗生素治疗超过96h，仍持续发热；
深部真菌感染75例
曲霉菌感染率最高53.49％，其次是念珠菌33.27%，新型隐
球菌和毛霉菌各占杜6斌.9等8。%中和华5医.8学1杂%志。1996，76(5)：352-354；
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曾木英等。北京医学 1994，16(1)：47-48
7
有没有肺部真菌感染的统一诊断标准？
欧洲癌症研究和治疗侵袭性真菌感染协作组（EORTC）以及美国变态反 应和感染性疾病协会真菌病研究组（MSG）在2002年颁布了深部真菌感 染的诊断标准
▪ 氟康唑是治疗的首选 (79.2%－91.7%）
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曹彬，巫琳等.中华医学杂志（已修回）
例1
男，23岁，工人 “高热、鼻衄1月”，04/07/23入院 T400C，WBC 0.32x109 /L,HGB 48g/l，Plt 3x109 /L
骨髓涂片：再生障碍性贫血 两次血培养：ESBL(+) Ecoli
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直接证据:病理、镜检或培养 间接证据：真菌抗原（GM，β-D-葡聚糖
检测）。强调检测方法的标准化，推荐 FDA推荐的试剂盒。
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拟诊（possible）
拟诊
宿主 因素
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临床 特征
病原学
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2002年和2008年定义比较
“临床特征” 更加严格 “病原学”内容增加
诊断标准：胸部影像学＋下列任一条
1.肺组织病理或培养阳性 2.胸水或血培养阳性，无肺外感染证据
肺部真菌感染种类：
2020/3/2
曲霉菌57%，隐球菌21%，念珠菌14%。
Chen，et al. Chest 2001，120
5
不同研究结论不同：差异在哪儿？
采用的肺部真菌感染诊断标准不同
3. 体温>38℃或<36℃，且存在下列任何一种易感因素：
I. 60天内出现过长期中性粒细胞减少（≥10天）
II. 30天内，曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂
III. IFI病史
IV. 患者同时患有艾滋病
4. 存在移植物抗宿主病（GVHD）的症状和体征；
5. 60天内使用类固醇激素（≥3周）。
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中文：痰培养（3次） SCI文献：肺组织病理或培养阳性
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国内有病理证据的文献结果
北京协和医院：1953年－1993年3447例尸检
85例深部真菌感染，其中70%（60/85）为肺部真菌感染，
霉菌（毛霉菌＋曲霉菌）占85%，类酵母菌（念珠菌＋隐球 菌）占15％。
中国人民解放军总医院：1954年－1991年2780例尸检
支气管镜下发现溃疡、结节、伪膜、色斑
或血痂。
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痰或BALF丝状真菌培养阳性；
鼻窦吸出物丝状真菌镜检或培养阳性；
痰或BALF丝状真菌、隐球菌镜检阳性；
血或CSF中隐球菌乳胶凝集试验阳性；
BALF、CSF1次或至少2次外周血半乳甘露聚 糖抗原（＋）。
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▪ 主要感染类型：菌血症（55.8%），腹腔感染（26%)，胸腔感 染（9%)，胆道感染（7.8%)
▪ 主要致病菌：白念 (57.1%), 热带 (19.5%), 光滑 (14.3%)，近平 滑 (2.6%)
▪ 粗病死率37.7%，抗真菌治疗显著改善预后 (病死率37.5%, vs 72.7%，p=0.043)
95.45% 2.3% 0
2.3%
重庆中山 00.1-04.12 住院 2次痰
97%
3%
0
0
PUMCH 86-96 3.9%
住院 *3次痰/血/肺
79.5% 11.8% 0.78%
长春 01.1-04.6 脑卒中 3次痰
90.7% 3.11% 6.13% 0
郑州 98.2－03.2 住院 3次痰
86.3% 6.8% 0
肺部真菌感染诊断和治疗 （一）
首都医科大学 附属北京朝阳医院
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1
一个简单问题
您认为下列哪种真菌是肺部真菌感染最 主要病原菌？
A 念珠菌 B 隐球菌 C 曲霉菌 D 毛霉菌 E 其他
2020/3/2
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中文文献的答案
地区 时间
人群 诊断标准
病原谱
念珠菌 曲霉菌 隐球菌 毛霉菌
重庆一院 00.1－03.6 COPD 3次痰
病人的住院时间、花费、不必要的抗真菌治疗有显著下 降（p<0.05）
病人的住院病死率不但没有增加，反而有所下降（从 18.7%降到14.3%，p=0.37）
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Barenfanger J . J Clin Microbiology 2003, 41(12)：5645-564922
p值 0.177 1.0
0.185 1.0 0.387 0.535 0.001* 0.557 0.597 1.0
2020/3/2
曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。 2007年4月
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肺部真菌感染悬而未决的临床问题？
3次合格痰培养念珠菌（＋），有没有临床意 义？
念珠菌支气管炎？
存在吗？发病率多少？能自愈吗？
2020/3/2
El-Ebiary M. Am J Respir Crit Care Med 1997, 156: 583-590
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微生物科限制痰念珠菌报告对愈后没有影响
美国Ilinois大学微生物室
2001年11月前，把呼吸道标本分离出的所有 “酵母菌”都报告给临床医生
2001年11月后仅报告隐球菌和丝状真菌