免疫学B细胞介导的体液免疫应答2

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第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答
• TD-Ag：蛋白质抗原，如病原微生物、血细胞和 血清蛋白等。
• TI-Ag：细菌细胞壁、荚膜多糖、鞭毛、脂多糖 等；
– TI抗原活化B细胞不需要Th细胞的帮助。
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TI-1 抗原 LPS
TI-2 抗原
多效价抗原
BCR LPS 受体
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（三）浆细胞的形成
• 抗体形成细胞（ Antibody Forming Cell ， AFC ）; • 能分泌大量抗体，不再表达BCR和MHCⅡ类分子，因此不
能再与抗原起反应，也失去与Th相互作用的能力。
B细胞
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浆细胞
抗体
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（四）记忆性B细胞（Memory B cell，Bm）的产生
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2、Ig亲和力成熟（affinity maturation）
• 在抗体应答过程中，尤其是再次免疫应答后亲和 力逐渐提高的现象，是抗原对高频突变细胞选择 的结果。
• 再次应答:少量抗原→优先结合高亲和力BCR→ 相应B细胞克隆扩增→产生高亲和力的抗体。
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2、Ig亲和力成熟（affinity maturation）
100000
血 清 10000 抗 体 1000 滴 度 100 （
10
）
1
IgM
IgG
0
0
7
初次免疫
14
21
免疫天 数
28
7
再次免疫
14
21
LBaidu Nhomakorabeag
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初次应答和再次应答的特点比较
① 潜伏期 ② 抗体浓度 ③ 平台期
④ 维持时间 ⑤ 所需抗原 ⑥ 产生的抗体 ⑦ 抗体亲和力
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• 意义： 多数胞外菌有胞壁多糖，能抵抗吞噬细胞的吞噬杀伤。 5岁以下的幼儿缺乏B-1细胞，易感染含有TI-2抗原的 病原体。
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TI 抗原诱导的体液免疫应答的特点
• 无需Th细胞的辅助； • 只产生IgM类抗体，无Ig的类别转换； • 不引起细胞免疫应答； • 不形成记忆性B细胞，无再次应答反应。
生理性应答
VS
病理性应答
正性应答 VS 负性应答
超 敏 反 应
免 疫 低 下 或 缺
自 身 免 疫 病
清除病原体
耐受自身成分
初次应答
再次应答
长
短
低，增加慢
高，增加快
到达慢，平台低， 到达快，平台高，
时间短
时间长
短
长
多
少
IgM 低，不均一
IgG 高，较均一
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研究抗体产生规律的意义
• 证明适应性免疫应答具有记忆性； • 疫苗接种的理论基础：
– 疫苗接种或制备免疫血清：采用再次或多次加 强免疫，以产生高滴度、高亲和力的抗体。
B淋巴细胞介导的体液免疫应答 B cell mediated immune response
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过程（三个阶段）：
• BCR复合物特异性识别抗原（TD/TI-Ag）阶段； • B细胞活化、增殖和分化阶段； • 抗原特异性抗体的产生及效应阶段。
+
抗原
B细胞
浆细胞
抗体
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在外周淋巴器官，B细 胞位于皮质区，T细胞 位于副皮质区
被膜 髓质
输入淋巴管
HEV 静脉 输出淋巴管 动脉
髓索
B细胞和T细胞均通过副 皮质区的HEV进入淋巴 结
B细胞和T细胞在副皮质 区接触的机会最大
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B细胞的活化及生发中心的形成
四、B细胞在生发中心的分化成熟
• 在T区停留数天（约需1周）后，B细胞进入浅皮质区，形 成生发中心。
• 疾病诊断： – IgM产生早，消失快，多用于疾病的早期诊断。
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掌握内容
• 体液免疫应答的定义； • B细胞活化的信号要求（双信号理论）； • B细胞对TD抗原应答的基本过程； • 体液免疫应答的基本规律及其意义。
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TD 抗 原 诱 导 体 液 免 疫 应 答 的 过 程
活性封闭
第1信号
第1信号
第二信号：CD40 CD154
第2信号
B
Th
活化、增殖
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协同刺激信号的作用
促进B细胞进入细胞周期进行增殖分化； 上调B细胞表达B7分子，增强对Th细胞的激活； 促进生发中心及抗体类别转换； 诱导记忆性B细胞的分化。
SCID小鼠
T细胞是B细胞的终身保姆！
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二、B细胞活化需要的信号
B细胞活化的双信号理论
B细胞的活化第一信号：抗原特异性信号 B细胞的活化第二信号：协同刺激信号 细胞因子的作用：参与充分活化、增殖
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B细胞活化的双信号理论
第一信号：BCR/Ig/Ig + 抗原肽
Ag
B
没有Th 细胞的辅助
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第一节 B细胞对TD抗原的免疫应答
一、B细胞对TD抗原的识别 二、B细胞活化需要的信号 三、B细胞的增殖和终末分化 四、B细胞在生发中心的分化成熟 1个中心；2个信号；3个阶段
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一、B细胞对TD抗原的识别
B细胞通过BCR特异性识别抗原，与TCR不同的是： 种类多： 构象多： 限制少：
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生发中心中B细胞的命运
• 绝大部分凋亡； • 部分在抗原刺激、T细胞的辅助下继续发育，发生
以下变化： – 体细胞高频突变和Ig亲和力成熟； – Ig的类别转换； – 浆细胞的形成； – 记忆性B细胞的产生。
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（一） 体细胞高频突变和Ig亲和力成熟
1、体细胞高频突变（somatic hypermuation） – 生发中心母细胞V区基因上的点突变，在其 分裂的过程中发生； – 突变率极高约为1/1000； – CDR3最易发生突变； – 筛选出表达高亲合力BCR的B细胞； – 同时导致了Ig亲和力成熟。
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（二）再次应答
• 潜伏期短，大约为初次应答潜伏期的一半； • 抗体浓度增加快，快速到达平台期，平台期高； • 抗体维持时间长； • 诱发再次免疫应答所需抗原剂量小； • 初次应答主要产生低亲和力的抗体IgM； • 再次应答主要产生高亲和力的抗体IgG。
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再次免疫应答的规律
• 潜伏期（lag phase）：数小时~数周 – 抗原刺激后至血清中能检测到特异性抗体的阶段。
• 对数期（log phase） – 抗体成指数增长。
• 平台期（plateau phase）：数天~数周 – 抗体浓度基本不变。
• 下降期（decline phase）：数天~数周 – 抗体合成率小于降解速度，浓度缓慢下降。
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summary：Ｂ细胞在生发中心的变化
浆细胞
Ig
sIg
Ig
sIg
记忆性Ｂ 细胞
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B细胞识别FDC表面 的抗原、高亲和力B
细胞的选择
未结合抗原 的细胞死亡
抗体V基因的体 细胞高频突变
B细胞增殖
B细胞活化、移入
滤泡、形成生发中心
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类别转换、记 忆细胞或浆细
较多的网状细 胞、MØ、FDC
暗区： 生发中心母细胞
FDC与免疫记忆
• 串珠样小体（Iccosome）：FDC的树突表面高表达CD21、 FcR。抗原抗体复合物（IC）借助C3d结合CD21，Fc段结 合FcR，形成串珠样小体。
• B细胞可内化串珠样小体，维持免疫记忆。
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TD 抗原和TI 抗原的异同
诱导婴幼儿抗体应答 刺激无胸腺小鼠产生抗体
无T细胞时的抗体应答 T细胞辅助
多克隆B细胞激活 对重复序列的需要
举例
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TD抗原 TI -1抗原
+
+
-
+
-
+
+
-
-
+
-
-
白喉毒素 病毒血凝素 LPS
TI -2抗原 + +
荚膜多糖 鞭毛
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第三节 体液免疫应答的一般规律
• 分裂增殖的B细胞称为生发中心母细胞，其分裂产生的子 代细胞称为生发中心细胞。
• 生发中心的结构： – 冠状带：不分裂增殖的B细胞。 – 明区：生发中心细胞，众多滤泡树突状细胞。 – 暗区：生发中心母细胞，少量的滤泡树突状细胞。
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生发中心
冠状带： 不增殖的B细胞
明区： 生发中心细胞
根据抗原进入体内的时间和次数分为： • 初次应答（primary response）：特定抗原初次
刺激机体所引发的应答。 • 再次应答（secondary response）：初次应答中所
形成的记忆淋巴细胞再次接触相同抗原刺激后可 迅速、高效、持久、特异的应答，亦称回忆应答。
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（一）初次应答
胞的产生
B细胞识别FDC表面 的抗原、高亲和力B 9/19/20细19胞的选择
未结合抗原
的细胞死亡
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抗体：介导体液免疫应答
抗体参与免疫应答的四种方式：
①通过中和作用阻止病原体和靶细胞的结合，中和 细菌毒素的毒性作用
②调理作用
③ADCC作用
④参与补体的溶菌溶细胞作用，形成抗原-抗体-补 体复合物，通过经典途径激活补体，导致细菌或细 胞的溶解。
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B 细胞和Th细胞间的作用
B Cell
B7
CD28
BCRIg/
抗原加 MHC-II/肽 工处理
TCR/CD3
Th Cell
信号2
信号1
信号1
CD4
信号2
B细胞活化
CD40 CD40L
Th活化
Th细胞的辅助作用发生于外周淋巴器官的什么位置？
• T细胞和B细胞定居在外周淋巴组织的不同部位； • T细胞和B问细题胞1:的接B细触胞机从会何很处小接：受10刺-8~激10-12。
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（二） Ig的类别转换（Ig class switching）
---- B细胞在免疫应答中首先分泌IgM，但随后即 可产生IgG、IgA或IgE，其Ig V区不发生改变， 即为能够结合同一抗原的不同抗体类型。
---- 在抗原诱导下发生，并接受T细胞分泌的细胞 因子调节。
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外病原体感染中发挥重要作用。 • 不能诱导Ig类别转换、抗体亲和力成熟及记忆B细胞形成。
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（一）B细胞对TI-1抗原的免疫应答
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（二）B细胞对TI-2抗原的免疫应答
• 具有高度重复性结构，如细菌胞壁、荚膜多糖、鞭毛 等；
• 只能激活成熟的B-1淋巴细胞； • 抗原表位密度起决定作用。
Th 细胞活
Th
化、增殖
二次应答
B7 MHC-II
CD28
CD4
TCR Th
APC
ICAM LFA-1
Th
分泌细胞因子
浆细胞
Th
CD40L CD40
BCR
抗原
B 细胞扩增
Immune response is Two-Edged Sword ! Immunity is not always what we want!
第２次
重排前
抗
原
Ab
第２次 重排后
抗体亲和力成熟示意图
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（二） Ig的类别转换（Ig class switching）
• 可变区相同而Ig类别发生变化的过程，亦称为同种 型转换（isotype switching） ；
• IgM→→IgG、IgA、IgE，抗体的V区不发生改变。
问题 2: B细胞最有可能在何处接受Th帮助 问题 3: B细胞将如何发挥效应
A1：B细胞主要从血液中俘获可溶性抗原 A2：选择在T、B细胞共同的必经之路上相遇 A3：分化成为浆细胞分泌抗体并形成记忆
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T、B细胞相互作用的部位
淋巴结的基本结构
小梁 皮质淋巴窦
毛细血管
髓质淋巴窦 生发中心
• 生发中心的B细胞发育而成； • 再次与同一抗原相遇时可迅速活化产生大量Ab； • 表达高水平CD27和CD44。
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Bm的产生机制
• 抗原的持续刺激：FDC借助FcR和CR捕获Ag-Ab， 持续刺激B细胞，使之形成记忆B细胞；
• 抗凋亡因子的表达：Bcl-2拮抗FasL/Fas等介导的 凋亡信号。
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B细胞对TI抗原应答的意义
• 在抗胞外病原体感染中发挥重要作用。此类应答 不需要T细胞的辅助，可以迅速发生。
• 具有荚膜多糖的细菌能够抵抗吞噬细胞的吞噬作 用，逃避MΦ的破坏，还可阻止MΦ对抗原的加 工。B细胞对TI抗原的应答使得机体能够对这一 类病原体产生迅速的特异性应答。
信号转导
BCR
B 细胞
信号转导
TI-1和TI-2抗原
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（一）B细胞对TI-1抗原的免疫应答
• 通常称为B细胞丝裂原，如LPS。 • 可活化成熟和非成熟B细胞。 • 高浓度可诱导多个B细胞克隆增殖分化，低浓度只能激活
有相应BCR的B细胞克隆增殖分化。 • 无需Th预先致敏与扩增，产生的抗体以IgM为主，在抗胞