免疫耐受特点和机制
免疫耐受形成的机制
免疫耐受形成的机制
免疫耐受形成的机制主要有缺乏识别自身抗原的受体和细胞表现存在抑制性结构或抑制性受体两种。
固有性免疫耐受又称天然性免疫耐受或者非特异性免疫耐受，是人体在长期的进化发育过程中，逐步形成的一种天然防御功能，是与生俱来的，作用广泛迅速且相对稳定。
其形成的机制一方面与缺乏识别自身抗原的受体有关，受体无法识别正常细胞，使得自身抗原容易被忽视；另一方面，在某些细胞表面存在抑制性结构或者抑制性受体，通过传递抑制性信号到细胞内，达到无法伤害正常细胞的目的。
免疫耐受对于维持自身免疫平衡和预防自身免疫性疾病具有重要意义。
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医学免疫学：第15章 免疫耐受
克隆无能原因
① 不能形成MHC-抗原肽复合物 某些组织细胞不表达MHC-Ⅱ分子
② 缺乏第二活化信号 不成熟DC( iDC )不充分表达B7和MHC -Ⅱ 分子，不产生 IL-12 正常组织细胞不表达B7、CD40等 (炎症时可表达，感染可诱发自身免疫病)
2.抗原类型
原因：
聚合状态 单体状态
蛋白单体
不能被APC细胞提呈
免疫原 耐受原
T细胞不被活化
B细胞不产生抗体
蛋白聚体，情况正好相反
B细胞产生抗体
3.抗原免疫途径
口服引起局部免疫，但致全身耐受； 静脉注射无聚体抗原，可诱导耐受
4.抗原表位特点
抗原的不同表位，其作用不同，可诱导或抑 制免疫应答； 特定表位可活化Ts细胞
Tr的作用
实验: Medawar
耐受小鼠的淋巴细胞 → 正常小鼠 获得相同耐受性，移植皮肤也可存活 去除耐受小鼠的T，再转输给正常小鼠 移植皮肤不能存活
结论：耐受性可通过淋巴细胞的传输而转移
其中起主要作用的是T细胞
Tr机制
针对外源性抗原 Tr → IL-10、 TGF-β(转化生长因子)
→ 抑制DC、Th / CTL
低带耐受 （ low—zone ）
抗原剂量过高
诱导Ts细胞活化 抑制免疫应答
一般剂量越大诱导的耐受越持久
高带耐受 （ high—zone ）
T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低， 耐受持续时间长（数月～数年）
B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原， B细胞耐受持续时间短（数周）
Tolerance in T and B cells
第十五章 免疫耐受
免疫学在免疫耐受中的机制
免疫学在免疫耐受中的机制免疫耐受是指免疫系统对某些外来抗原或自身抗原不产生免疫应答的状态。
这种状态对于维持机体内环境的稳定至关重要。
免疫耐受的产生涉及到多种免疫细胞和分子之间的相互作用，其机制复杂而精妙。
在免疫耐受的机制中，中枢免疫耐受起着关键作用。
中枢免疫耐受主要在中枢免疫器官，如骨髓和胸腺中产生。
它通过调节免疫细胞的发育和成熟，从而控制免疫应答的产生。
其中，骨髓中的造血干细胞分化为免疫细胞的过程是中枢免疫耐受的关键环节。
在这个过程中，某些免疫细胞获得了对特定抗原的耐受性，从而在后续的免疫应答中不会对这类抗原产生反应。
外周免疫耐受是免疫耐受的另一个重要方面。
外周免疫耐受主要发生在免疫应答已经产生的情况下，通过调节免疫细胞的活化和功能，从而抑制免疫应答。
外周免疫耐受的机制包括抑制性免疫细胞、抑制性细胞因子和抑制性受体等多种成分。
这些成分相互作用，共同维持免疫系统的平衡，防止过度免疫应答。
在免疫耐受的机制中，细胞间的相互作用也起着重要作用。
例如，调节性T细胞（Treg）是一类具有抑制免疫应答能力的T细胞亚群。
Treg细胞通过与效应T细胞或其他免疫细胞相互作用，抑制免疫应答的产生。
树突状细胞（DC）在免疫耐受中也起到关键作用。
DC细胞通过捕获和呈递抗原，诱导免疫耐受的产生。
免疫耐受还涉及到一些特殊的分子和信号通路。
例如，程序性死亡分子（PD1）和程序性死亡配体（PDL1）通路在免疫耐受中起到重要作用。
PD1受体在活化的T细胞上表达，而PDL1分子在多种细胞表面表达。
PD1与PDL1的相互作用能够抑制T细胞的活化，从而产生免疫耐受。
免疫耐受是免疫系统对某些外来抗原或自身抗原不产生免疫应答的状态。
这种状态对于维持机体内环境的稳定至关重要。
免疫耐受的产生涉及到多种免疫细胞和分子之间的相互作用，其机制复杂而精妙。
中枢免疫耐受起着关键作用，主要在中枢免疫器官，如骨髓和胸腺中产生。
在这个过程中，某些免疫细胞获得了对特定抗原的耐受性，从而在后续的免疫应答中不会对这类抗原产生反应。
免疫耐受
均可诱导免疫耐受
T细胞耐受 低剂量Ag 持续时间长
B细胞耐受 大剂量Ag 持续时间短
TI-Ag 大剂量引起耐受
TD-Ag 大剂量小剂量均可引起耐受
2、抗原的性状（小分子、可溶性、非聚合单体物质、与机体遗传 背景接近的物质易诱导免疫耐受）
小分子可溶性、单体分子Ag易诱导免疫耐受 大分子颗粒性、多聚体分子Ag易诱导免疫应答
.
4、抗原决定簇
一些Ag决定簇能刺激Ts活化，引起免疫耐受； 另一些Ag决定簇能刺激Th活化，引起免疫应答。 如：鸡蛋溶菌酶（hen egg lysosome，HEL） N端的氨基酸表位 Ts活化，引起免疫耐受 C端的氨基酸表位 Th活化，引起免疫应答
二、宿主因素与免疫耐受
（一）宿主的发育程度与年龄 免疫系统越成熟，就越不容易形成耐受。 胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期最难。
.
二、获得性免疫耐受现象
Medawar(1953) 的实验证实：胚胎 期或新生期可诱导免疫耐受
黑CBA小鼠骨髓→胚胎期或新生白A系小 鼠
↓ 8周后移植CBA小鼠皮肤→移植成功
.
获得性耐受
CBA
.
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一)抗原因素
1、抗原的剂量（过高、过低）
太低 不足以激活T和B细胞
太高 诱导Ts细胞活化
.
一、免疫耐受
免疫耐受（Immunological tolerance ）：对 抗原特异应答的T细胞与B细胞，在抗原刺激 下，不能被激活，不能产生特异免疫效应细 胞及（或）特异性抗体，从而不能执行正免 疫应答的现象，具有免疫特异性
天然耐受 获得性耐受
.
天然耐受
一、天然免疫耐受现象 Owen（1945）首 先报道，异卵双胎小 牛在胚胎期胎盘血管 融合，出生后，双方 均含有对方不同血型 的红细胞而不排斥。
免疫耐受免疫学教学课件
6
结论:
▪ 处于早期发育阶段的免疫细胞接触抗原(自身或 同种异型)可诱导免疫耐受。
机制：
▪ 胚胎期免疫系统尚未发育成熟，抗原异物 的刺激导致抗原特异性免疫细胞克隆被排除 ，从而产生免疫耐受。
▪ 此期所形成的耐受具有特异性、持久性。
免疫耐受免疫学教学
7
❖ 后天接触抗原导致的免疫耐受
（一）抗原因素与免疫耐受
原) 体
Ag2 →
→ T、B细胞不活化，I R ( - ) 耐受 无效应物 → 不排斥Ag2(耐受原)
免疫耐受免疫学教学
2
第一节 免疫耐受的形成及表现 第二节 免疫耐受机制 第三节 免疫耐受与临床医学
免疫耐受免疫学教学
3
第一节 免疫耐受的形成及表现
❖ 胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
1.胚胎期嵌合体形成中的耐受 owen于1945年 首先报道了胚胎期接触同种异型抗原所致免疫耐受 的现象。这种耐受具有抗原特异性。
2.在胚胎期人工诱导的免疫耐受 owen和 medawar等设想，可能是在胚胎期接触同种异型抗 原诱导而诱导了免疫耐受的产生。
免疫耐受免疫学教学
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免疫耐受免疫学教学
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新
A系
生
期
A系CBA
A系CBA
新
生
期
成
CBA
CBA
年
期
移
植
CBA
CBA
皮肤
Balb/c
成 年 期 移 植
Balb/c 皮肤
天然特免异疫耐免受免疫疫学耐教学受的形成
血液循环
免疫耐受免疫学教学
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B细胞耐受机制：
1.单体抗原不能使BCR交联，而致B无能；
医学免疫学课件-免疫耐受
2023医学免疫学课件-免疫耐受contents •免疫耐受简介•免疫耐受与免疫应答•免疫耐受的诱导与维持•免疫耐受异常•医学免疫学在免疫耐受中的应用目录01免疫耐受简介免疫耐受是指在抗原的刺激下，特异性的T、B细胞不能够被激活，不能产生特异的免疫效应细胞及特异性抗体。
定义在免疫耐受状态下，机体免疫系统对抗原的识别和清除能力降低，表现为免疫无应答或低应答状态。
特点定义与特点原因免疫耐受产生的原因主要是由于机体接触到了抗原，但这种抗原通常为内源性抗原，如自身抗原或微生物抗原。
机制免疫耐受的机制主要包括调节性T细胞（Treg）介导的免疫抑制、抗原清除、T细胞克隆无能等。
产生原因及机制类型免疫耐受包括天然免疫耐受和获得性免疫耐受。
天然免疫耐受是在个体未接触相关抗原的情况下形成的，具有遗传性和先天性；获得性免疫耐受是在机体接触抗原后形成的，具有抗原特异性。
表现免疫耐受的表现包括自身免疫性疾病、肿瘤免疫逃逸、移植排斥反应等。
在这些情况下，机体的免疫系统对特定抗原的应答减弱或缺失，从而导致疾病的发生或移植排斥反应的出现。
类型与表现02免疫耐受与免疫应答1免疫应答的概述23免疫应答是机体免疫系统针对抗原物质产生一系列的防御反应：包括固有免疫和适应性免疫应答。
固有免疫应答是机体在种系发育和进化过程中逐渐形成，针对多种病原体起作用。
适应性免疫应答是针对某一特定病原体产生，需经历致敏和效应两个阶段。
免疫耐受是指在抗原刺激下，特异性的T、B细胞克隆被负向选择清除或是被抑制，机体不产生针对该抗原的特异性应答。
免疫耐受与免疫应答相互关联，在免疫系统针对抗原物质发生免疫应答的过程中，同样可以诱导免疫耐受。
免疫耐受与免疫应答的关系影响免疫应答的因素抗原性质往往影响免疫应答的类型和强度。
抗原的性质和感染剂量机体状态抗原进入途径疫苗接种方式机体处于不同的生理、病理状态对免疫应答有很大影响。
抗原进入机体途径不同，可影响免疫应答强度和类型。
免疫耐受(医学免疫学)
溶血性链球菌：M蛋白（与人肾小球基底膜，心肌组织有共同抗原）
机体
抗M蛋白抗体
心肌组织，心瓣膜组织------风湿性心脏病 肾小球基底膜----肾炎
6.诱导产生特异拮抗性免疫细胞， 抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击
7.自身抗原肽拮抗剂的使用：拮抗肽
（二）打破免疫耐受（恢复免疫应答）
治疗肿瘤、病毒感染等
Burnet和Medawar于1960年共享诺贝尔奖
人工诱导的IT
Medawar等于1953年 用实验证实了此一免 疫耐受现象。从而指 出，动物在成年期， 接触Ag产生特异IR； 在发育期，接触Ag，
则导致特异性IT。
抗原剂量
一般来说，抗原剂量越大或个体年龄越幼 所诱导的耐受越完全和持久。 低带耐受：抗原剂量太低引起的免疫耐受。 高带耐受：抗原剂量过高引起的免疫耐受。
T细胞克隆的TCR对自身抗原的亲和力低； 自身抗原浓度很低或免疫原性太弱； 体内存在生理屏障(脑组织、眼晶状体、精子)； APC不能提呈自身抗原等。
2. 克隆无能（clonal anergy) 及不活化
抗原浓度适宜时：
第二信号缺如：组织细胞不表达协同刺激分子， 导致克隆无能状态→ 凋亡 →T克隆消除
天然耐受
Owen的观察 于 1945年首先报道了 在胚胎期接触同种 异型Ag所致的免 疫耐受现象
1945年 Owen首先发现：异卵双生小牛
体内含有对方不同血型抗原的血细胞并 在体内长期存在，彼此间进行皮肤移植 不产生排斥反应。
在胚胎期胎盘血管融合，血液交流而呈 天然的联体共生，因而可在一头小牛的 血液中同时存在有两种不同血型抗原的 红细胞，成为血型镶嵌体（chimeras）。
单体形式自身抗原 与B细胞结合，不能使B细胞受体交联，
第十五章 免疫耐受
举例：淋巴细胞 （CD25＋CD4＋T细胞， 免疫耐 受小鼠） 转 输给正常小鼠 引起 对相同抗原（同耐受小 鼠）的耐受。
独特型（抗抗体）网络
可能机制： ①大量抗id抗体能造成独特型阳 性B细胞耗尽。 ②独特型抗体可作用于T、B细 胞上的独特型抗原决定簇，使 T、B细胞耐受。 ③自身抗id抗体可不B细胞上的 抗原受体结合而抑制抗体产生。 ④大量抗id抗体的存在可诱导 Treg产生抑制性细胞因子。
直接原因 特异性免疫细胞被 清除或不能被活化 诱生机理 免疫系统未成熟、 免疫力减弱，抗原 性状改变 特异性 针对特异抗原
免疫细胞发育缺损或增 殖分化障碍 先天免疫缺损，应用X射线、免疫抑制药物、 抗淋巴细胞抗体等 无
免疫耐受的分类
根据抗原的不同可分为： 自身耐受（self tolerance）：对自身成分耐受 诱导性耐受（induced tolerance）：对非己异物耐 受，需特定条件诱导
1）Owen 的观察 1945年 异卵双生牛： 血型嵌合体 (chimeras)，皮片移 植互不排斥，无关 牛皮片排斥
owen等设想，可能 是在胚胎期接触同 种异型抗原诱导而 诱导了免疫耐受的 产生。
二、人工诱导免疫耐受
2）Medawar等---实验性免疫耐受 Medawar的实验证实：当体内免疫细胞处于早期 发育阶段，人工可诱导其对非己抗原的耐受.
中枢耐受丌能解释所有自身耐受问题
在正常成年动物体内已发现存在能够识别 自身组织抗原的B细胞或T细胞。
DC及MΦ必须合成 所有的自身抗原
所有的自身抗原必 须由它们带到胸腺
某些抗原丌在胸腺表达 某些抗原只在成年期表达
以胸腺为例
二、外周耐受形成机制
耐受原：自身抗原、非自身抗原 产生机制：
免疫系统的免疫耐受与自身免疫的调控机制
免疫系统的免疫耐受与自身免疫的调控机制免疫系统是人体的一个重要组成部分，具有防御因外界入侵人体而引起的感染、肿瘤以及其他异常细胞等的作用。
但是，免疫系统当中却有一种非常重要的机制，这就是免疫耐受。
如果人体的免疫系统不能正确地识别自身细胞和非自身细胞，就会发生自身免疫性疾病，导致身体受到损害。
因此，免疫耐受是维持身体健康的重要机制之一。
1. 免疫耐受的定义和类型免疫耐受是指机体对自身抗原的免疫反应不产生或只产生很弱的反应，这种情况下避免了对自身的攻击。
在一些特殊情况下，如体细胞突变等则会产生肿瘤相关抗原，这时免疫系统会自然地进攻。
免疫耐受可以分为中央耐受和外周耐受两种类型。
中央耐受是指在胸腺和骨髓中，对单核细胞和淋巴细胞进行筛选，从而消除自身较弱的或自反作用细胞，促进自身抗原的耐受而避免攻击。
外周耐受是指在T辅助细胞和核苷酸细胞的调节下，使得免疫反应保持着极低的或不通透的状态，从而保证在不必要的时候不发生超过所需的自身反应。
2. 自身免疫疾病与免疫失调自身免疫疾病是一类因免疫系统对自身抗原产生异常的反应而导致的疾病。
常见的自身免疫疾病有类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症等等。
研究表明，自身免疫性疾病的发生往往与免疫系统失常有关，主要表现为免疫调节失衡，导致免疫功能的过度激活或抑制而导致异常表现。
3. 免疫耐受的调控在身体中，免疫耐受的调控是通过一系列复杂的分子信号传递机制实现的。
包括性染色体中的t细胞第四家族成员、碳酸酐酶-9、细胞因子检查点、杀伤性T细胞、转录因子和可变剪切机制等。
4. 免疫治疗的应用随着对免疫系统的深入研究，人们已经开发出了一些免疫治疗方法，如细胞治疗、抗体治疗和抗肿瘤免疫治疗等。
这些治疗方法通过调节免疫系统的免疫耐受与自身免疫的调控机制，促进机体的恢复和治愈。
总之，免疫耐受是免疫系统的一个重要机制，通过中央和外周耐受的调节和调控实现对自身抗原的耐受。
了解免疫失调和免疫治疗，能够更好地保护人体健康并加强治疗效果。
免疫耐受
Department of Immunology and Pathogen Biology, School of Medicine, Xi’an Jiaotong University
（二） 免疫耐受形成的机制：
中枢耐受（central tolerance）未成熟淋巴细胞在中枢 淋巴器官中遇到自身抗原形成的TLA-4，与
B7分子结合导致T细胞活化抑制。
调节性T细胞：调节性（或抑制性）T细胞及抗独特型网
络对PAL发挥调节作用。如CD4+ CD25 + T细胞。
Department of Immunology and Pathogen Biology, School of Medicine, Xi’an Jiaotong University
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免疫正应答和免疫耐受的异同
免疫正应答
抗原刺激 潜伏期 需要 有
免疫耐受
需要 有
抗原特异性
免疫记忆 免疫反应 效 应
中枢免疫耐受：克隆清除学说 （clonal deletion theory）
胚胎期免疫系统接触特定抗
原后，特异性细胞克隆即被
清除或被“禁闭”，将该抗 原 视为自身成份，出生后不产 生应答。
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耐受原 4-6周
免疫原 7-14天
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免疫耐受
三、免疫耐受的机制
• 中枢耐受
–胚胎期免疫系统或未成熟T、B细胞接触自身 抗原所形成的耐受.
• 外周耐受
–成熟的外周T、B细胞接触抗原所形成的特异 性无应答。
中枢耐受机制
阴性选择
• 自身反应性T、B细胞在胸腺 与骨髓发育过程中，其TCR 及BCR分别与微环境基质细 胞表面的自身抗原肽-MHC分 子呈高亲合力结合，从而启 动细胞程序性死亡，致克隆 消除。 • 胸腺中对自身抗原的识别也 可以生成调节T细胞并进入外 周。
• 免疫耐受现象：天然免疫耐受；人工免疫 耐受；诱导免疫耐受的条件：外周免疫耐 受产生机制。
–阴性选择发生障碍
• 自身免疫病
–中枢的阴性选择只能清除各组织均普遍表达的 共同的自身抗原，而能与外周器官表达的组织 特异性抗原发生反应的T、B淋巴细胞仍能发育 成熟并输入外周。
外周耐受机制
• 外周自身反应性T、B细胞的产生
–针对自身组织特异性抗原的T/B细胞克隆未被消除， 进入外周。
• 机制：
–（1）克隆无能（clonal anergy） –（2）免疫忽视（immunological ignorance）
1957年 theory）
• 胚胎期免疫系统接触特定 抗原后，针对该抗原的特 异性细胞克隆即被清除或 被“禁闭”，机体将该抗 原视为自身成份，出生后 将不对此抗原产生应答。
• 阴性选择的意义
–T、B细胞的阴性选择
• 机体建立针对自身抗原的耐受
–（3）免疫隔离
–（4）调节性T细胞的作用
（1）克隆无能
–组织特异自身 抗原浓度太低， 第一信号缺乏， 不足以活化相 应的T/B细胞。 –组织细胞不表 达协同刺激分 子，第二信号 缺乏，克隆无 能。
免疫耐受的名词解释
免疫耐受的名词解释免疫耐受是指免疫系统对自身组织和微生物的一种调节作用，即在正常情况下，免疫系统能够区分和攻击病原微生物，同时对自身组织产生耐受。
免疫耐受的形成和维持是细胞、分子和细胞外组分相互作用的结果，涉及多种免疫细胞、细胞因子、抗体和抗原的调控。
下面我将从免疫耐受的类型、机制和意义等方面进行解释。
首先，免疫耐受可以分为中央耐受和外周耐受两种类型。
中央耐受是指在胚胎发育的过程中，免疫系统对自身抗原进行筛选和删除，避免形成自身反应的淋巴细胞。
外周耐受则是指在免疫系统发育完全后，通过多种机制使免疫应答对自身抗原产生耐受。
其次，免疫耐受的形成和维持涉及多种细胞和分子的相互作用。
在中央耐受的过程中，胸腺和骨髓的细胞选择机制会删除那些具有高亲和力或自身反应的T细胞和B细胞，阻止它们成为成熟细胞。
外周耐受的形成主要通过免疫抑制细胞如调节性T细胞（Treg）和肥大细胞的作用，调控免疫应答过程中的自身抗原的刺激。
此外，还有一些分子如抗体和细胞因子，在控制免疫耐受中起到重要作用。
再次，免疫耐受对于维持机体内部的免疫平衡具有重要意义。
正常情况下，免疫系统对自身组织产生免疫耐受是必要的，因为健康的人体内存在大量自身抗原。
如果免疫系统对自身抗原不产生耐受，就会出现自身免疫性疾病。
免疫耐受还能够防止过度的免疫应答，避免过度的炎症反应和组织损伤。
总的来说，免疫耐受是一种免疫系统的调节机制，使免疫系统能够正确地对待自身组织和病原微生物。
免疫耐受的形成和维持是通过中央耐受和外周耐受两种机制来完成的，涉及多种免疫细胞、分子和细胞因子的相互作用。
免疫耐受的意义在于维持机体内部的免疫平衡，防止自身免疫性疾病和过度炎症反应的发生。
第十一章免疫耐受
第十一章免疫耐受免疫耐受（immunologic tolerance）是指机体免疫系统接受某种原作用后产生的特异性免疫无应答状态。
对某种抗原产生耐受的个体，再次接受同一抗原刺激后，不能产生用常规方法可检测到的特异性体液和/或细胞免疫应答，但对其他抗原仍具有正常的免疫应答能力。
免疫耐受与免疫抑制（immunosuppression）截然不同，前者是指机体对某种抗原的特异性免疫无应答状态，而后者是指机体对任何抗原均不反应或反应减弱的非特异性免疫无应答性或应答减弱状态。
这种状态主要由两方面原因引起；①遗传所致的免疫系统缺陷或免疫功能障碍；②后天应用免疫抑制药物、放射线或抗淋巴细胞血清等影响免疫系统功能正常发挥。
自身抗原或外来抗原均可诱导产生免疫耐受，能诱导免疫耐受的抗原称为耐受原（tolerangen）。
由自身抗原诱导产生的免疫耐受称为天然耐受（natural tolerance）或自身耐受（self tolerance），由外来抗原诱导产生的免疫耐受称为获得性耐受（acquired tolerance）或人工诱导的免疫耐受。
正常免疫耐受机制的建立对维持机体自身稳定具有重要意义，若该种机制失调，将会产生对机体有害的免疫应答。
目前认为免疫耐受不是单纯的免疫无应答性，而是一种特殊形式的免疫应答，具有免疫应答的某些共性，如耐受需经抗原诱导产生，具有特异性和记忆性。
第一节免疫耐受的发现和人工诱导一、天然免疫耐受现象1945年Owrn发现一对异卵双生小牛由于在胚胎期胎盘血管融合而发生血液交流，血液中同时存在两种不同血型抗原的红细胞，而不产生相应血型抗体。
这种血型液合体（chimeras）小牛不仅允许对方不同血型的红细胞在体内长期存在，而且还能接受从对方移植来的皮肤而不发生排斥反应，但不能接受其他无关个体的皮肤移植。
Owen 称这一现象为天然免疫耐受。
Burnet等人认为这种免疫耐受现象的产生是由于胚胎期免疫期免疫系统尚未发育成熟，异型红细胞进入胎牛体内，使具有相应抗原识别受体的免疫细胞克隆受到抑制或被排除，因此，小牛出生后对胚胎期接触过的异型红细胞抗原不会发生免疫应答。
免疫学免疫耐受
指一定条件下机体免疫系统接受某种抗原 刺激后产生的特异性免疫无应答状态。
是一种负免疫应答； 需经抗原诱导产生； 有一定的潜伏期； 对抗原具有特异性和记忆性。
免疫耐受特点
免疫耐受、免疫缺陷、免疫抑制的区别
免疫耐受：是指机体对某种抗原的特异性免疫无应答 状态。 免疫抑制：是指机体对任何抗原均不反应或反应减弱 的无应答状态。 免疫缺陷: 是指机体对所有抗原缺乏某一特定类型或 全部免疫应答。
耐受，可从根本上解决免疫应答对 组织器官的损害。
二、打破免疫耐受
在慢性感染及肿瘤患者中， 常因诱导免疫应答的条件缺陷致免
疫耐受；提供相应条件，可望恢复
免疫应答，有利于病原体的清除及 肿瘤的控制。
习 题
1.名词解释：天然耐受
免疫抑制
克隆无能 克隆清除
中枢耐受 AICD
2. 何为免疫耐受？简述其特点。
HGG(1.0mg) -- A/J小鼠 才产生免疫耐受 HGG(10mg) -- Balb/c小鼠 难产生免疫耐受
3.免疫抑制措施的联合应用
对成年动物单独使用抗原一般不易建立免疫耐受， 需与免疫抑制措施联合作用方可，主要有：
① 注射抗淋巴细胞单克隆抗体-破坏相应淋巴细胞
② 应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢酶素A或FK506)
• 外周耐受（peripheral tolerance)：
指外周免疫器官中成熟的T、B细胞，遇 到外源性抗原或自身抗原与之结合相互作用 后，不产生正免疫应答的现象。
一、胸腺内T细胞中枢免疫耐受机制
T细胞在胸腺发育中的阴性选择，导
致自身反应性T细胞被克隆清除；
自身抗原：一类为各组织细胞普遍存在的自身抗原，
原因：①遗传所致免疫系统缺陷或免疫功能障碍；
第十二章免疫耐受
一、建立免疫耐受
（一）口服免疫原，建立全身耐受 口服免疫原，可致局部肠道黏膜特异免 疫，而抑制全身免疫应答，再经静脉途径给 以相同免疫原时，不能诱导免疫应答。
一、建立免疫耐受
（二）静脉注射抗原，建立全身耐受性
静脉注射单体Ag，BCR不能交联→B无能——建立免疫耐受 例如：在器官移植前，给受者注射供者的表达同种异型Ag 的血细胞，能建立一定程度的免疫耐受。
二、外周免疫耐受机制
（三）免疫调节（抑制）细胞的作用 Tr细胞、Th3细胞、Th1/Th2细胞
1、Tr细胞：cell-cell直接接触，抑制CD4+、CD8+ T细 胞介导的免疫应答（CLTA-1-B7） 2、Th3细胞：分泌TGF-β 3、其他：Th1/Th2 例如：在麻风患者中，Tr占优势抑制Th1细胞介导的 免疫应答，从而抑制DTH
二、后天接触抗原导致的免疫耐受 (一）抗原因素与免疫耐受 3、抗原免疫途径
静脉＞腹腔＞肌肉＞皮下
口服易致局部粘膜免疫，诱导全身耐受,叫 耐受分离(Split tolerance)。
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一）抗原因素与免疫耐受 4、抗原决定基的特点 耐受原表位（tolerogenic epitopes) —— 诱导Ts（Treg）细胞活化的抗原表位
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一）抗原因素与免疫耐受
1、抗原剂量 2、抗原类型 3、抗原免疫途径 4、抗原表位特点 p153
适宜的抗原量诱导应答，不适宜的抗原量诱导耐受
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一）抗原因素与免疫耐受
1、抗原剂量 低带耐受Low-Zone tolerance（T细胞耐受） 高带耐受High- zone tolerance（T、B细胞耐受）
免疫耐受
免疫耐受的临床意义
超敏反应 自身免疫 病 肿 瘤
免疫耐受
移植排斥 反应
某些感染
（一）建立或维持免疫耐受及其意义
1. 免疫耐受的维持 （1）机制 * 耐受原持续存在 →持续诱导新生免疫细胞的耐受 →维持机体免疫耐受 * 诱导机体处于免疫功能低下状态。
（2）意义
* 防治器官移植排斥反应和自身免疫病。
（3）建立免疫耐受的方法
* 口服或静脉注射耐受原 →建立全身免疫耐受
* 给予免疫抑制剂→诱导免疫低下状态
→建立免疫耐受 移植骨髓、胸腺 诱导产生特异性拮抗性免疫细胞 自身抗原肽拮抗剂
自身抗原肽拮抗剂→ 封闭TCR和BCR
（二）终止免疫耐受及其意义
1. 机制 * 耐受原被清除 →耐受自行终止和消退 2. 意义
二、人工诱导免疫耐受形成的条件
(一)抗原方面
1.抗原的性质 (1) 结构简单、分子小、亲缘关系近
受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。
易诱发免疫耐
(2) 蛋白质的聚合体为良好的免疫原，非聚合、单 体物质常为耐受原。
(3) 表位不同
鸡卵溶菌酶（天然，含N端表位） 活化 胞活化 致免疫耐受； 诱导Th细 辅助B细胞产生Ab。 鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸） 诱导Ts细胞
免疫耐受
Immune Tolerance
免疫耐受现象的发现
Owen于1945年发现异卵 双胎小牛胎盘血管互相 融合，出生后体内均存 在两种不同血型的红细 胞，即形成红细胞嵌合 体（chimeras），并互 不排斥。-具有特异性天然免疫耐受。
Medawar胚胎诱导耐受实验(1953年) -人工免疫耐受
(3) 抑制或清除CD4+CD25+ Treg细胞
免疫耐受ppt课件
（二）克隆无能及不活化 1.不成熟DC提呈的自身抗原，DC不充分表达B7及MHC II类 分子，不产生IL-2而致T细胞克隆无能。
2.组织细胞不表达B7等协同刺激分子而致T细胞克隆无能。
3. B细胞也存在克隆无能 无能B细胞寿命较短，易由FasL+Th细胞诱导其表达 Fas，而致细胞凋亡、克隆清除。
2. 动物的种属和品系
不同种属： 大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受； 家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。 同一种属不同品系： HGG(0.1mg) C57BL/6小鼠 产生耐受性； HGG(1.0mg) A/J小鼠 产生耐受性； HGG(10mg) BALB/c小鼠 产生耐受性。
第三节 免疫耐受与临床医学
一、建立免疫耐受
（一）口服免疫原，建立全身免疫耐受 口服免疫原，可致局部肠道黏膜免疫，而抑制全身免疫 应答，再经静脉途径给以相同抗原时，不能诱导免疫应答。
（二）静脉注射抗原，建立全身免疫耐受
（三）移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 （四）脱敏治疗，防止IgE型Ab产生 （五）防止感染 自身免疫病常因感染而诱发
3.免疫抑制措施
主要有： ① 亚致死量X线全身照射，杀灭绝大多数淋巴 细胞； ② 胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞； ③ 用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细 胞； ④ 应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢 酶素A或FK506)，抑制免疫应答。
第二节 免疫耐受机制
免疫耐受按其形成时期不同，分为中枢耐受和外周耐受。两 类耐受诱因及形成机制不同。 中枢耐受(central tolerance)：是指在胚胎期及出生后T 与B细胞发育的过程中，遇到自身抗原所形成的耐受。 外周耐受（peripheral toleran不产生正免疫应答。
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Sir Frank Macfarlane Burnet Walter and Eliza Hall Institute for Medical Research Australia b. 1899 d. 1985
自我、食物、胎儿…
4
1905年的实验 • 给山羊注射其他山羊的红细胞 总是产生针对这些红细胞的抗体， 导致溶血反应。 • 抗血清不对自体红细胞反应。 • 如果给山羊注射自体红细胞也 不会引起反应。
5
具有不同血型的异 卵双生小牛呈天然 联体共生，双方互 为耐受
－Owen RD. Science
1945; 102:400-401
小牛的造血干细胞是嵌合型的，并且在出生 后得以保存
6
外来的物质可以诱导宿主耐受或免疫 反应，关键在于抗原是何时出现的
7
对于自身物质的识别能力不是由遗传决定 的，而是在胚胎发育中不断接触这些物质而 逐渐获得的。因此如果在发育早期接触了某 个外源物质，机体同样会将其认为自我，从 而产生耐受。
—Frank Macfarlane Burnet
8
B品系小鼠 A品系小鼠 C品系小鼠
注射细胞 皮肤移植
新生小鼠 6周后
皮肤移植
Billingham RE, Brent L, Medawar PB. Nature 1953;172:603-606.
9
10
“For discovery of acquired immunological tolerance”
on binding to self antigens to produce tolerance to self.
－Immunobiology
19
克隆选择学说（clonal selection theory ）
Clones of lymphocytes with receptors on their surface specific for molecules present during the development of the immune system would be selectively eliminated by a deletion process.
20
不成熟的T细胞在胸腺中遭遇髓质上皮细胞和树 突状细胞表达的自身抗原会发生凋亡。
21
不成熟的B细胞在骨髓中遭遇骨 髓基质细胞表达的自身抗原会发生 凋亡。
75% 未经过阴性选择的IgM阳性 B细胞具有自身反应性。
经选择后约40%具有自身反应性。
Science 301:1374-7. 2003
22
能够在中枢免疫器官引起克隆清除的条件： 1. 自身抗原能够在中枢免疫器官表达 2. 抗原受体对自身抗原有足够高的亲和力 3. 自身抗原多价高水平表达，使TCR和BCR产
生高程度交连
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问题1：
T细胞活化与抗原和TCR的结合量有关。如果胸 腺中的结合量低于外周，那么这种T细胞是否无法 清除而会继续成熟并发生针对自身的反应呢？
Peter Brian Medawar University College London United Kingdom b. 1915 d. 1987
11
免疫耐受定义: A state of indifference or non-
reactivity towards a substance that would normally be expected to excite an immunological response.
- Peter Brian Medawar
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免疫耐受的特点： 1. 由抗原（耐受原）诱导产生
耐受原可以是自身抗原也可以是外来抗原。 正常情况下所有的自身抗原都是耐受原， 自身抗原诱导产生的是自身耐受现象（selftolerance）。 自身耐受失败将导致自身免疫疾病。
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2. 具有抗原特异性 由特异性抗原诱导产生的特异性反应 是正常的生理条件下的反应
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外周免疫耐受的特点： • 在外周组织中进行 • 包括T细胞外周耐受和B细胞外周耐受 • 可由自身抗原诱导，也可由外来抗 原诱导 • 是成熟细胞产生的耐受
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二、中枢耐受产生的机制
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1. 克隆清除（clonal deletion） Elimination of immature lymphocytes
3. 不具有遗传性
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耐受产生的部位
中枢耐受
central tolerance
外周耐受
peripheral tolerance
参与耐受的细胞是淋巴细胞 T细胞耐受 (T lymphocyte tolerance) B细胞耐受 (B lymphocyte tolerance)
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中枢耐受的特点： • 在中枢免疫器官（骨髓和胸腺）中发 生 • 包括T细胞中枢耐受和B细胞中枢耐受 • 只由中枢免疫器官中的自身抗原诱导 • 是不成熟细胞产生的耐受
These specific lymphocytes proliferate in response to antigen and differentiate into-antigen specific effector cells that eliminate the eliciting pathogen, and memory cells to sustain immunity.
引起不成熟的T细胞凋亡的阈值较低
阳性选择后，TCR的表达量升高，有利于阴 性选择进行
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问题2：
如果抗原是外周组织成分，那么怎样控制 自身反应性？
• 外周耐受机制
• DC细胞将部分外周自身抗原进入胸腺
• 外周抗原在中枢免疫器官易位表达
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外周抗原在中枢免疫器官易位表达
免疫耐受特点和机制
Immunological tolerance
1Leabharlann 内容： 一、免疫耐受的发现和特点 二、中枢耐受产生的机制 三、外周耐受产生的机制
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一、免疫耐受的发现和特点
3
免疫系统的功能是为了抵御外来病原 体的入侵，因此它必须具备识别自我和非 我的能力，不能针对自我产生反应，也不 应该针对无害的非我物质产生过度反应。